岑少宇

地球上的生命雖然千差萬別，但歸根結(jié)底都是由基因（DNA）書寫出來的。別看基因這門“語言”用處這么大，其實(shí)只有4個(gè)“字母”，即A、T、C、G四種堿基。幾十億年來，似乎還沒有什么生物對(duì)這套語言提出“異議”，但人類顯然有自己的想法——2014年5月，科學(xué)家真的造出了新“字母”，更奇妙的是，它們還與原來的“語言”部分兼容，能在活細(xì)胞中復(fù)制。只靠四種堿基就能創(chuàng)造出如此斑斕的生物世界，新堿基將帶給我們無窮的想象空間。

怎樣的“字母”才算新

早在20世紀(jì)60年代，已經(jīng)有科學(xué)家在思考：生命能否用其他“字母”書寫？如果能夠創(chuàng)造出新的基因“字母”，能否創(chuàng)造新的生命形式？但直到1989年，人類才獲得實(shí)質(zhì)性突破。瑞士聯(lián)邦技術(shù)中心的斯蒂芬·本納將特殊形式的C和G堿基（iso-C、iso-G）加入DNA。這些堿基被研究者稱為“滑稽字母”，但結(jié)果毫不滑稽，相當(dāng)振奮人心——它們?cè)谠嚬苤心茏晕覐?fù)制，并能轉(zhuǎn)錄成RNA，合成蛋白質(zhì)。

不過，這些“滑稽字母”畢竟還只是像“普通字母”一樣發(fā)揮作用，長得也差不多，就像寫T時(shí)出個(gè)頭，寫G時(shí)在豎筆上加道短橫，離科學(xué)家夢(mèng)寐以求的全新“字母”還差得很遠(yuǎn)。

近些年，還有不少關(guān)于基因新“字母”的報(bào)道。有的確實(shí)是人工合成的新堿基，但和原有的語言系統(tǒng)不兼容，壓根兒不能復(fù)制，毫無作用。有的則是生物體內(nèi)天然存在的，從“普通”堿基修飾而來，類似“滑稽字母”，從嚴(yán)格意義上講，都不是真正的“新堿基”。

這怎么能讓科學(xué)家們滿足呢？美國斯克利普斯研究所的化學(xué)家弗洛伊德·羅姆斯伯格暗自立下目標(biāo)：一定要制造能在原有系統(tǒng)中發(fā)揮作用的、全新的堿基?！叭绻⒄Z只有四個(gè)字母，也許你有三個(gè)輔音和一個(gè)元音，也許可以寫幾個(gè)詞，用它講幾個(gè)粗糙的故事。但如果多幾個(gè)字母，你就能寫更多東西，儲(chǔ)存更多的信息，就能寫更有意思的詞，更大的詞，更復(fù)雜的詞，更微妙的詞，更好的故事。”他說，“如果我們給生命以使用更多字母的能力，我們對(duì)它的理解會(huì)深入很多?！?/p>

15年的“笨功夫”

羅姆斯伯格一干就是15年。他和同事所用的方法也很簡單，就是先根據(jù)現(xiàn)有堿基的樣子，合成候選的新“字母”，然后再根據(jù)各種條件篩選?？茖W(xué)家們合成的300個(gè)候選者中，有些是堿基，有些甚至連堿基都不是，只是在結(jié)構(gòu)上相似。

篩選的第一步，是測(cè)試這些新“字母”能否在舊系統(tǒng)里發(fā)揮作用。具體來說，基因“語言”系統(tǒng)的一個(gè)基本功能就是“抄寫”——生命的遺傳離不開DNA的復(fù)制，有專門的蛋白質(zhì)（DNA聚合酶）負(fù)責(zé)“抄寫”工作。科學(xué)家們?cè)诖蠹s300個(gè)候選者中，篩選出了60種能被DNA聚合酶識(shí)別的新“字母”。

篩選的第二步，是要看新“字母”之間能否配對(duì)。A與T、C與G的配對(duì)是DNA堿基的重要特性，在“抄寫”基因時(shí)，正是利用了這一點(diǎn)。DNA具有雙鏈結(jié)構(gòu)，“抄寫”時(shí)把它一分為二，一條上如果有A，另一條上對(duì)應(yīng)的位置必定是T，這樣我們就有兩條字母不同，但一一對(duì)應(yīng)、表達(dá)的意思完全相同的DNA單鏈。只要再根據(jù)配對(duì)原則“抄”一遍，就能把兩條單鏈補(bǔ)充為兩條完整的DNA。

60個(gè)候選者過了第一關(guān)，它們彼此之間（包括與自己）能形成3600種可能的配對(duì)組合?？茖W(xué)家通過計(jì)算機(jī)模擬和實(shí)際試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)被稱為d5SICS和dNaM的候選者很有希望，將其命名為X和Y。

更大的挑戰(zhàn)在于“體內(nèi)實(shí)驗(yàn)”，如果不能把帶有新“字母”的DNA送進(jìn)現(xiàn)有生物體內(nèi)，并讓其穩(wěn)定存在，那么這項(xiàng)研究的意義就會(huì)大打折扣。科學(xué)家先在移植目標(biāo)大腸桿菌上安插“臥底”——某種微藻蛋白，有了它，新DNA就能暢通無阻地進(jìn)入大腸桿菌體內(nèi)。

含有一對(duì)新“字母”的DNA順利進(jìn)入大腸桿菌后，科學(xué)家開始給它們喂含有新“字母”的堿基大餐，當(dāng)大腸桿菌成長并復(fù)制時(shí)，新堿基也跟著DNA一起復(fù)制。數(shù)據(jù)顯示，新堿基至少復(fù)制了24輪，并維持了近一周時(shí)間。當(dāng)新堿基斷糧后，大腸桿菌便用天然堿基替代了它們。

這顯示新技術(shù)具有極高的安全性。即使有細(xì)菌逃逸到自然環(huán)境中，因?yàn)闆]有新堿基“食物”，所以注定死去或改用天然堿基。

科學(xué)家的一小步，人類的一大步

科學(xué)家研究新堿基并非只是為了興趣和對(duì)生命的理解，也是為了“懸壺濟(jì)世”——新藥不會(huì)從天上掉下來。新堿基的引入可以修飾生物的DNA，再利用這些生物的“肉體”，合成自然界沒有而人工方法又不易合成、提純的藥品。

開發(fā)新“字母”的斯克利普斯研究所已經(jīng)成立了一家公司，嘗試用這一新技術(shù)研發(fā)新的抗生素、疫苗和其他產(chǎn)品。不過，距離實(shí)際應(yīng)用還有相當(dāng)?shù)木嚯x，畢竟DNA復(fù)制只是第一步，還要能被“翻譯”系統(tǒng)識(shí)別，合成蛋白質(zhì)，這仍是巨大的難題。

新堿基還可能提升DNA計(jì)算機(jī)的性能?？茖W(xué)家一直希望利用DNA的特殊性質(zhì)制造DNA儲(chǔ)存器或計(jì)算機(jī)。新增加兩個(gè)字母，DNA計(jì)算機(jī)就有望從4進(jìn)制升格為6進(jìn)制，存儲(chǔ)能力和運(yùn)算能力將得到空前提升。不過，DNA計(jì)算機(jī)本身仍是個(gè)“傳說”，相對(duì)于現(xiàn)有計(jì)算機(jī)而言，可能存在讀寫速度慢、穩(wěn)定性差等問題。

雖然上述應(yīng)用的前景并不明朗，但科學(xué)家的新研究仍具有非凡意義，幾十億年未發(fā)生什么改變的生命系統(tǒng)出現(xiàn)了新變化，人類由此翻開了進(jìn)化史的新一頁。