韓珍珍，菅喜岐

（天津醫(yī)科大學(xué) 生物醫(yī)學(xué)工程與技術(shù)學(xué)院，天津300070）

1 前言

高強(qiáng)度聚焦超聲（high intensity focused ultrasound,HIFU）腫瘤治療具有無(wú)創(chuàng)、可重復(fù)治療等優(yōu)勢(shì)[1]，目前已應(yīng)用于乳腺癌、子宮肌瘤、前列腺癌等實(shí)體軟組織腫瘤的臨床治療[2]。對(duì)于如圖1所示的經(jīng)顱腦腫瘤HIFU治療而言，顱骨與周邊軟組織聲速及聲阻抗差異大、顱骨的不均質(zhì)和強(qiáng)衰減性等導(dǎo)致經(jīng)顱聚焦超聲（transcranial focused ultrasound,tcFUS）相位和幅值失真[3]。這些失真使得顱內(nèi)散焦、焦點(diǎn)嚴(yán)重偏移目標(biāo)靶區(qū)、顱骨處能量沉積而出現(xiàn)高溫區(qū)域，導(dǎo)致顱骨周邊正常組織損傷和目標(biāo)靶區(qū)內(nèi)腫瘤不能完全致死等臨床問(wèn)題的發(fā)生。1955年，F(xiàn)ry等[4～7]首次證實(shí)了在切除部分顱骨條件下HIFU應(yīng)用于腦腫瘤治療的可行性。為實(shí)現(xiàn)經(jīng)顱腦腫瘤的HIFU無(wú)創(chuàng)治療，必須通過(guò)相控?fù)Q能器及其相關(guān)技術(shù)才能實(shí)現(xiàn)。1990年以來(lái)，隨著相控?fù)Q能器及其控制技術(shù)的發(fā)展，tcFUS無(wú)創(chuàng)治療腦腫瘤成為可能，并受到眾多研究者的廣泛關(guān)注[8]。2009年，以色列InSightec公司研發(fā)的ExAblate 4000無(wú)創(chuàng)經(jīng)顱治療系統(tǒng)已應(yīng)用于神經(jīng)性疼痛[9]和特發(fā)性震顫[10]等腦功能障礙的臨床試驗(yàn)（如圖2所示）。

圖1經(jīng)顱腦腫瘤HIFU治療示意圖

圖2ExAblate 4000經(jīng)顱腦腫瘤HIFU治療系統(tǒng)臨床試驗(yàn)（圖片出處：http://www.insightec.com/）

2 相控?fù)Q能器

相控?fù)Q能器是經(jīng)顱腦腫瘤HIFU治療系統(tǒng)中最關(guān)鍵的部件之一，其激勵(lì)頻率、陣列基體參數(shù)、陣元參數(shù)等因素均對(duì)tcFUS腦腫瘤治療效果有影響。

2.1 激勵(lì)頻率

采用與陣元諧振頻率相同的激勵(lì)信號(hào)觸發(fā)陣元時(shí)，超聲換能器的能量轉(zhuǎn)化效率最高，陣元的工作狀態(tài)最佳。超聲頻率越高，組織的吸收系數(shù)越大，對(duì)聲能的吸收越強(qiáng)，焦域體積減小，且焦域最大溫升位置會(huì)向換能器方向移動(dòng)；頻率越低，穿透組織的能力越強(qiáng)，焦域體積增大，空化閾值越小越易產(chǎn)生空化效應(yīng)[11,12]。2005年，Hynynen等[13]采用0.25MHz的低頻進(jìn)行經(jīng)顱仿真研究，結(jié)果表明低頻雖在一定程度上降低了tcFUS相位和幅值的失真度，但空化效應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)增大。為此經(jīng)顱治療選擇頻率時(shí)，既要保證超聲能夠順利地穿過(guò)顱骨到達(dá)目標(biāo)靶區(qū)，又要在焦點(diǎn)處形成足夠高的超聲能量。1978年，F(xiàn)ry等[14]對(duì)0.25～6.0MHz范圍內(nèi)的頻率進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)tcFUS的頻率在0.5～1.0MHz范圍內(nèi)時(shí)聚焦效果較好。

2.2 陣列基體參數(shù)

相控?fù)Q能器由若干離散的陣元鑲嵌在一定形狀的基體上構(gòu)成[15]，基體一般有平面形和球面形，其中球面相控陣自身具有幾何焦點(diǎn)，聲強(qiáng)增益高[16]。目前tcFUS腦腫瘤治療中主要采用球冠狀相控?fù)Q能器[17,18]和半球形相控?fù)Q能器（如圖3所示）。對(duì)于球冠狀相控?fù)Q能器而言，其焦域的可調(diào)控范

圖3經(jīng)顱治療腦腫瘤相控?fù)Q能器基體形狀

圍較大，但當(dāng)目標(biāo)焦點(diǎn)位置離顱骨表面由遠(yuǎn)及近時(shí)，顱骨內(nèi)的聲壓呈增加趨勢(shì)。就目前球面相控陣的控制技術(shù)而言，當(dāng)焦點(diǎn)距離顱骨表面小于3cm時(shí)，顱骨中可能出現(xiàn)的高溫升區(qū)域?qū)е嘛B骨周?chē)＝M織損傷[19]。對(duì)于半球形相控?fù)Q能器而言，其幾何結(jié)構(gòu)可使顱骨表面的超聲輻照面積最大化，顱骨中的熱沉積最小[20]，通過(guò)仿真與實(shí)驗(yàn)對(duì)比驗(yàn)證了半球形相控?fù)Q能器可降低顱骨溫升，但該換能器形成焦域的可調(diào)控范圍較小，僅限于治療深部腦腫瘤。2005年，Clement等[21]設(shè)計(jì)了開(kāi)口直徑30cm、激勵(lì)頻率0.7～0.8MHz的500陣元半球形換能器，研究結(jié)果表明該陣列可實(shí)現(xiàn)靶區(qū)腦組織的消融，不會(huì)對(duì)顱骨等正常組織造成損傷。2009年，以色列InSightec公司開(kāi)發(fā)出ExAblate 4000系列無(wú)創(chuàng)經(jīng)顱治療系統(tǒng)，采用開(kāi)口直徑30cm、頻率0.22或0.65MHz的1024陣元半球形相控?fù)Q能器[22]。2013年，Chauvet等[23]設(shè)計(jì)了激勵(lì)頻率為1MHz的512陣元高功率半球形相控?fù)Q能器用于經(jīng)顱腦腫瘤治療的仿真和離體實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明該陣列可實(shí)現(xiàn)目標(biāo)靶區(qū)的有效消融。

2009年，吉翔等[24]的研究結(jié)果表明相控?fù)Q能器基體的曲率半徑趨近于最大掃描深度，開(kāi)口直徑大小決定了可能的最大偏離聲軸距離，同時(shí)F值（曲率半徑與開(kāi)口直徑的比值）越大聚焦深度越大，但越容易引起近距離正常組織的損傷，為避免近場(chǎng)正常組織的損傷F值需小于等于1.0[25]。

2.3 陣元參數(shù)

2.3.1陣元分布

陣元分布方式是tcFUS相控?fù)Q能器優(yōu)化設(shè)計(jì)的關(guān)鍵之一，常見(jiàn)的tcFUS相控?fù)Q能器有規(guī)則分布和隨機(jī)分布，其中規(guī)則分布中主要有扇蝸分布和活塞分布。

圖4扇蝸分布

如圖4所示的扇蝸分布換能器是將除中心陣元外的同心環(huán)狀陣元均分成若干面積相等的四邊形小陣元，每環(huán)的分割數(shù)目不等。通過(guò)對(duì)各陣元施加不同的相位延遲，可實(shí)現(xiàn)軸上變焦和離軸聚焦[26]。2000年，Clement等[27]設(shè)計(jì)了64陣元半球形扇渦陣，中心陣元為七邊形，其周?chē)囋獮樗倪呅?、四層同心環(huán)結(jié)構(gòu)分布，陣元數(shù)目由內(nèi)到外依次為7、13、20、23，仿真和離體實(shí)驗(yàn)結(jié)果均表明該陣列可經(jīng)過(guò)顱骨在目標(biāo)靶區(qū)產(chǎn)生損傷。2002年，Connor等[28]對(duì)500陣元的半球形扇蝸陣進(jìn)行仿真實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明該陣列可實(shí)現(xiàn)靶區(qū)腦組織的無(wú)創(chuàng)消融，且不會(huì)造成周?chē)＝M織的損傷。2013年，Narumi等[29]設(shè)計(jì)了56和256陣元中心開(kāi)孔的球冠狀扇蝸陣，仿真結(jié)果表明兩種陣列均可實(shí)現(xiàn)tcFUS有效聚焦。

如圖5所示的活塞分布換能器是將一定形狀陣元（如矩形、菱形、圓形等）按一定方式（如六邊形、同心環(huán)等）排布在球面基體內(nèi)表面，通過(guò)調(diào)整相位可實(shí)現(xiàn)整個(gè)三維空間的調(diào)控聚焦[30]。2000年，Clement等[31]設(shè)計(jì)了相鄰陣元中心間距相等的40矩形陣元相控陣，仿真結(jié)果表明該陣列可在目標(biāo)靶區(qū)產(chǎn)生足夠的聲能量，且不會(huì)對(duì)顱骨等周?chē)＝M織造成損傷。2001年，Sharifi等[32]對(duì)相同條件下矩形和圓形陣元相控陣的聲場(chǎng)進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果表明圓形陣元可降低聲場(chǎng)旁瓣、增大焦域能量。2010年，Matsumoto等[33]設(shè)計(jì)了以同心環(huán)方式分布的61圓形陣元活塞陣，基于人體頭部CT圖像建立的顱骨模型非線性仿真了tcFUS的聲壓場(chǎng)，結(jié)果表明該陣列可明顯改善聲場(chǎng)分布。2008年，Song等[34]采用長(zhǎng)度為6mm、內(nèi)徑7.2mm、外徑10mm的圓柱形陣元，設(shè)計(jì)了開(kāi)口直徑為310mm以同心環(huán)方式分布的1372陣元半球形相控?fù)Q能器，激勵(lì)頻率為0.306或0.84MHz。

圖5活塞分布（以圓形陣元為例）

如圖6所示的陣元隨機(jī)分布與圓形陣元的活塞分布類(lèi)似，只是采取隨機(jī)分布的陣元分布方式，使得相鄰陣元的中心間距在一定范圍內(nèi)不等。2003年，Pernot等[35]對(duì)六邊形、同心環(huán)、隨機(jī)分布的200圓形陣元相控陣tcFUS的聲壓場(chǎng)進(jìn)行仿真對(duì)比，結(jié)果表明隨機(jī)分布相控陣可明顯降低聲場(chǎng)旁瓣。2007年，Tanter等[36,37]設(shè)計(jì)300圓形陣元隨機(jī)分布的相控?fù)Q能器，仿真結(jié)果表明該陣列可明顯改善聲場(chǎng)分布、不會(huì)損傷顱骨周?chē)日＝M織。

圖6隨機(jī)分布

2.3.2陣元面積和數(shù)目

陣元面積的選擇與陣元數(shù)目緊密相關(guān)，從理論上講小的陣元面積，可以有效降低旁瓣、改善聲場(chǎng)分布，但是面積越小越容易引起不同的振動(dòng)方式，難以保證全部陣元以單一頻率發(fā)射，且陣元面積越小陣元數(shù)目越多。1998年，Jie等[38]指出當(dāng)陣元尺寸小于波長(zhǎng)的5～6倍時(shí)，tcFUS聚焦效果最優(yōu)。

2000年，Clement等[27]對(duì)相同條件下1、11、64、228、512陣元組成的半球形相控?fù)Q能器進(jìn)行仿真對(duì)比，結(jié)果表明隨著陣元數(shù)目的增加，旁瓣數(shù)目逐漸減小、旁瓣聲壓幅值逐漸降低、焦域能量逐漸升高，然后趨于飽和。通過(guò)對(duì)tcFUS焦平面聲場(chǎng)分布和主瓣聲壓幅值變化曲線比較得出在陣元數(shù)目為64時(shí)，就可以達(dá)到良好的聚焦效果。2013年，Narumi等[29]對(duì)56和256陣元球冠狀相控?fù)Q能器的tcFUS聲壓場(chǎng)進(jìn)行仿真和實(shí)驗(yàn)對(duì)比分析，結(jié)果表明256陣元可明顯增強(qiáng)相位校正和幅值補(bǔ)償?shù)挠行?、降低聲?chǎng)旁瓣。

3 畸變超聲校正技術(shù)

圖7時(shí)間反轉(zhuǎn)示意圖

圖8顱骨臨床CT數(shù)據(jù)處理過(guò)程

相控?fù)Q能器各陣元的激發(fā)電路相對(duì)獨(dú)立，通過(guò)分別調(diào)控每個(gè)陣元的相位和幅值可實(shí)現(xiàn)tcFUS聚焦。對(duì)于經(jīng)顱畸變超聲相位和幅值失真以及熱點(diǎn)（二次高聲壓旁瓣）等問(wèn)題均可基于時(shí)間反轉(zhuǎn)法進(jìn)行校正或消除。1996年，F(xiàn)ink等[39]首次將時(shí)間反轉(zhuǎn)法用于tcFUS，該方法首先在如圖7(a)所示的目標(biāo)位置設(shè)置點(diǎn)聲源，超聲信號(hào)穿過(guò)顱骨等介質(zhì)后由換能器接收信號(hào)并將其轉(zhuǎn)換成電信號(hào)，對(duì)該電信號(hào)進(jìn)行存儲(chǔ)和時(shí)間反轉(zhuǎn)處理，提取相位信息后加到換能器各自對(duì)應(yīng)的陣元上進(jìn)行激勵(lì)[40]，可在目標(biāo)位置處實(shí)現(xiàn)自適應(yīng)聚焦（如圖7(b)所示）。同時(shí)近年來(lái)隨著MRI和CT成像技術(shù)的進(jìn)步，為顱骨等組織聲學(xué)參數(shù)的獲取提供了可能。1998年，Sun等[38]基于人體顱骨的MRI圖像，提取顱骨的輪廓信息，雖然能夠確定顱骨的具體位置和厚度，但是不能獲得顱骨內(nèi)部的不均質(zhì)信息。2001年，Pernot等[41]通過(guò)高分辨率顱骨CT圖像的亨氏值H求得孔隙率Φ，包括水、顱骨三層典型結(jié)構(gòu)（外層骨密質(zhì)、內(nèi)層板障結(jié)構(gòu)），再由孔隙率得出顱骨的聲學(xué)參數(shù)，包括密度ρ、聲速c、吸收系數(shù)α，其公式如下：

其中，ρwater為水的密度1000kg/m3，ρbone為骨密質(zhì)的密度2000kg/m3，cwater為水的聲速1486m/s，cbone為骨密質(zhì)的聲速3200m/s，αwater為水的吸收系數(shù)0.2dB/(m·MHz)，αbone為骨密質(zhì)的吸收系數(shù)8dB/(m·MHz)，β為常數(shù)0.5。

如圖8所示為人體頭顱CT圖像截取和三維重建示意圖。通過(guò)CT圖像三維重建以(2)～(4)式計(jì)算顱骨參數(shù)，使基于經(jīng)顱腦腫瘤HIFU治療數(shù)值仿真模型的建立成為可能，為經(jīng)顱畸變超聲校正技術(shù)的進(jìn)一步研究成為可能。

3.1 相位校正法

2001年，Aubry等[42]利用時(shí)間反轉(zhuǎn)法對(duì)tcFUS相位差進(jìn)行校正，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明該方法可實(shí)現(xiàn)經(jīng)顱精確聚焦。2003年，Aubry等[43]基于CT圖像獲得顱骨聲學(xué)參數(shù)模型，結(jié)合時(shí)間反轉(zhuǎn)法進(jìn)行三維時(shí)域有限差分仿真，使該相位校正法與CT圖像計(jì)算顱骨結(jié)構(gòu)及其聲學(xué)參數(shù)相結(jié)合，用來(lái)預(yù)測(cè)tcFUS形成的聲壓場(chǎng)和溫度場(chǎng)，仿真結(jié)果表明相位校正后焦點(diǎn)位于目標(biāo)靶區(qū)，焦域外無(wú)明顯旁瓣。

3.2 幅值補(bǔ)償法

雖然相位校正法可使焦點(diǎn)位于目標(biāo)靶區(qū)，但顱骨的強(qiáng)衰減性、顱骨與周邊軟組織聲阻抗的不匹配等使得聚焦于焦點(diǎn)處的能量損失嚴(yán)重、聲場(chǎng)旁瓣較高[44]。2002年，Aubry等[45]對(duì)tcFUS進(jìn)行幅值補(bǔ)償，結(jié)果表明該方法可改善聲場(chǎng)聚焦性能、增大焦域能量。2005年，Hynynen等[46]對(duì)有無(wú)相位或幅值補(bǔ)償方法的實(shí)驗(yàn)進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果表明幅值補(bǔ)償法可增大焦域能量并使之均勻化、降低旁瓣聲壓幅值、改善聚焦質(zhì)量。2013年，Narumi等[29]基于時(shí)間反轉(zhuǎn)的互相關(guān)法進(jìn)行相位校正和幅值補(bǔ)償，即以某以陣元作為參考陣元，在保持輸入能量一致的條件下利用互相關(guān)法求得每一陣元的延遲相位和調(diào)制幅值（如圖9所示），其研究結(jié)果表明該幅值補(bǔ)償法可使能量有效匯聚于目標(biāo)焦點(diǎn)，但并不能降低熱點(diǎn)聲壓幅值。

3.3 熱點(diǎn)消除法

雖然通過(guò)相位校正和幅值補(bǔ)償可使經(jīng)顱超聲精確聚焦在目標(biāo)靶區(qū)，但由于顱骨等介質(zhì)的非均質(zhì)性，tcFUS在顱骨內(nèi)部或顱骨表面易有熱點(diǎn)出現(xiàn)。2012年，Nicolas等[47]提出采用重復(fù)多次時(shí)間反轉(zhuǎn)的方法進(jìn)行熱點(diǎn)消除，即分別在目標(biāo)靶區(qū)和熱點(diǎn)位置設(shè)置點(diǎn)聲源獲取相位信號(hào)，調(diào)整聚焦在熱點(diǎn)位置超聲信號(hào)的相位和幅值后，與聚焦在目標(biāo)靶區(qū)的信號(hào)進(jìn)行線性疊加，以達(dá)到降低熱點(diǎn)聲壓幅值的目的。如果熱點(diǎn)消除后仍存在熱點(diǎn)，可重復(fù)進(jìn)行熱點(diǎn)消除，熱點(diǎn)消除的終止條件是旁瓣峰值與主瓣峰值的聲壓比值小于等于0.67[48]。

圖9基于互相關(guān)法進(jìn)行相位校正和幅值補(bǔ)償

4 數(shù)值仿真與實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證

數(shù)值仿真是預(yù)測(cè)tcFUS形成聲壓場(chǎng)和溫度場(chǎng)的有效方法，實(shí)驗(yàn)測(cè)量是驗(yàn)證仿真方法的有效手段。數(shù)值仿真中，非線性聲場(chǎng)一般采用Westervelt方程[49,50]或KZK方程[51]，線性聲場(chǎng)也可采用亥姆霍茲-克希霍夫積分定理[52]等進(jìn)行計(jì)算；對(duì)于溫度場(chǎng)而言，一般采用Pennes生物熱傳導(dǎo)方程[53]。驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)中，一般采用離體顱骨或者活體動(dòng)物進(jìn)行HIFU經(jīng)顱實(shí)驗(yàn)。

1998年，Hynynen等[54]進(jìn)行如圖10所示的離體顱骨實(shí)驗(yàn)，經(jīng)水聽(tīng)器測(cè)量經(jīng)顱超聲的延遲相位后，加到相控?fù)Q能器對(duì)應(yīng)陣元上進(jìn)行激勵(lì)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明該方法可實(shí)現(xiàn)相位差的有效校正，使超聲準(zhǔn)確聚焦于靶區(qū)且能量最高。2006年，Marquet等[55]以活體獼猴頭顱為研究對(duì)象，基于頭顱CT掃描數(shù)據(jù)建立數(shù)值仿真模型，通過(guò)仿真計(jì)算出超聲輻照功率及調(diào)制相位和幅值后進(jìn)行活體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明該方法可實(shí)現(xiàn)目標(biāo)靶區(qū)的有效聚焦。2007年，Pernot等[56]選用與人體顱骨參數(shù)相近的綿羊進(jìn)行活體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，在目標(biāo)靶區(qū)插入水聽(tīng)器，基于時(shí)間反轉(zhuǎn)法進(jìn)行經(jīng)顱超聲的相位校正，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明在目標(biāo)靶區(qū)可產(chǎn)生熱損傷。2009年，Marquet等[57]選用活體猴子和離體人顱骨樣本進(jìn)行仿真和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，仿真和實(shí)驗(yàn)結(jié)果均表明該方法可實(shí)現(xiàn)tcFUS有效聚焦，治療誤差在0.7mm范圍以內(nèi)。

圖10離體顱骨實(shí)驗(yàn)示意圖

5 臨床試驗(yàn)及存在的問(wèn)題

腦腫瘤HIFU治療具有無(wú)創(chuàng)、可重復(fù)治療等優(yōu)點(diǎn)，受到眾多研究者的關(guān)注，該技術(shù)仍處于研究階段，到目前為止僅有以色列InSightec公司的ExAblate 3000和4000治療系統(tǒng)進(jìn)行過(guò)少數(shù)病例的臨床試驗(yàn)。2010年，McDannold等[58]第一次將HIFU應(yīng)用于3個(gè)惡性膠質(zhì)瘤患者，其中一位患者選取的最大功率為650W，另兩位患者選取最大功率為800W，但此試驗(yàn)最終沒(méi)有對(duì)治療區(qū)域造成熱凝固性壞死損傷。2011年，Martind等[59]對(duì)丘腦膠質(zhì)瘤病人進(jìn)行tcFUS治療，試驗(yàn)結(jié)果表明腫瘤組織完全消融，但是病人五天后死于對(duì)側(cè)腦室出血。食品藥品監(jiān)督管理局對(duì)此事進(jìn)行深入調(diào)查，但未發(fā)現(xiàn)治療與死因間的因果關(guān)系。2012年，Jeanmonod等[60]對(duì)神經(jīng)性疼痛進(jìn)行tcFUS治療，治療結(jié)束后發(fā)現(xiàn)有一例病人有一處8～10mm出血點(diǎn)。在經(jīng)顱腦腫瘤HIFU臨床治療過(guò)程中，精確聚焦是其關(guān)鍵技術(shù)之一，在實(shí)現(xiàn)精確聚焦之后，如在高能量下顱骨及其周邊組織的熱損傷問(wèn)題[61,62]，治療過(guò)程中溫度監(jiān)控及其治療劑量問(wèn)題[63]，通過(guò)焦點(diǎn)后的連續(xù)超聲波再被顱骨反射及其形成駐波效應(yīng)[64,65]的影響等尚不清楚。由于這些問(wèn)題的存在，制約著經(jīng)顱腦腫瘤HIFU治療的臨床應(yīng)用。

6 總結(jié)

tcFUS腦腫瘤治療的關(guān)鍵在于使超聲能量高度集中在靶區(qū)位置以增強(qiáng)病變區(qū)域的輻照效果和能量沉積，這既要求超聲換能器具有精確的聚焦特性和較高的聲強(qiáng)增益，又要盡可能減少對(duì)顱骨及頭皮等正常組織的損傷。目前，篩選并研制適合不同部位腦腫瘤治療的相控陣換能器、改進(jìn)經(jīng)顱相控陣聚焦超聲系統(tǒng)的控制技術(shù)，對(duì)無(wú)創(chuàng)治療腦腫瘤的治療效果和臨床推廣有著重要意義。隨著這些關(guān)鍵技術(shù)問(wèn)題的解決，tcFUS腦腫瘤治療的應(yīng)用具有廣闊前景。

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