鄒彩虹，陶 源，吳海建，孫小強，王治明

(常州大學石油化工學院，江蘇常州 213164)

有機膦小分子催化的合成方法學是現代有機合成化學中形成碳－碳鍵和碳－雜鍵的有效途徑之一。其代表性的反應類型主要包括:炔烴的異構化反應、Rauhut－Currier反應、Morita－Baylis－Hillman(MBH)反應、缺電子聯烯的環(huán)化反應以及炔烴的親核加成反應等等［1－3］。此類反應具有反應條件溫和、產率高、選擇性好以及反應的原子經濟性高等優(yōu)點，符合綠色化學的基本要求。由于眾多化學家的出色工作，特別是上海有機所陸熙炎教授和斯坦福大學 Trost教授的開創(chuàng)性工作［4－5］，這個領域的研究目前已經得到了世界范圍內的廣泛關注。其中，有機膦小分子催化的環(huán)化反應已經被發(fā)展成為高效合成復雜碳環(huán)和雜環(huán)化合物的重要方法［2］，并在天然產物合成［6－9］、藥物合成以及化學生物學［10－12］等方面展現出較為誘人的應用前景。

Scheme 1

本文針對有機膦催化劑結構相對比較單一的現狀，參照有機小分子催化領域中的“明星”分子脯氨酸及其衍生物的結構特征［13］，設計并合成了兩個新型的含膦五元雜環(huán)類化合物。即以1-苯基磷雜環(huán)戊烷硼烷絡合物(1)為初始原料，對Kobayashi等［14］合成方法進行優(yōu)化制得以順式構型為主的1-苯基磷雜環(huán)戊烷-2-甲酸甲酯硼烷絡合物(4);cis-4通過格氏反應制得順式-二［3，5-二-(三氟甲基苯基)］(1-苯基磷雜環(huán)戊烷-2)-甲醇硼烷絡合物(cis-5);cis-5經三甲基硅基化反應［15］合成了順式-二［3，5-二-(三氟甲基苯基)］(1-苯基磷雜環(huán)戊烷-2)-三甲基硅氧甲烷硼烷絡合物(cis-6，Scheme 1)。其中cis-5和cis-6為新化合物，其結構經1H NMR，13C NMR，31P NMR和HR-EI-MS表征。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

ZF-7型紫外分析儀;Bruker ARX-300 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標)。

1［14］和 1，2-二哌啶基乙烷(2)［16］按文獻方法合成;其余所用試劑和溶劑均為分析純，其中THF、甲醇、甲苯和三乙胺用前用金屬鈉或CaH2回流除水。

1.2 合成

(1)1-苯基磷雜環(huán)戊烷-2-甲酸硼烷絡合物(3)的合成

氮氣保護，在反應器中依次加入2 0.59 g(3 mmol)，THF 2 mL，1.3 mol·L－1s-BuLi正己烷溶液4 mL和1 1.78 g(1 mmol)，攪拌下于 －40℃反應8 h。通入CO2至反應終點(TLC檢測)。用10%鹽酸調至pH 1.0，用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取，合并萃取液，用無水硫酸鈉干燥，旋蒸除溶后經硅膠柱層析［梯度洗脫劑:A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=6∶1，V(5%冰醋酸)∶V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=0.05 ∶2.00 ∶1.00］純化得白色固體3(cis/trans=5/1)，收率79%。

(2)1-苯基磷雜環(huán)戊烷-2-甲酸甲酯硼烷絡合物(4)的合成

氮氣保護，在反應器中依次加入cis/trans-3 0.22 g(1 mmol)，苯10 mL，甲醇2 mL 及2.0 mol·L－1三甲基硅重氮甲烷 0.75 mL(1.5 mmol)，攪拌下于0℃反應10 h。加入甲醇10 mL，反應至終點(TLC檢測)。蒸除溶劑后經硅膠柱層析(洗脫劑:A=5∶1)純化得白色固體cis-4(收率77%)和trans-4(收率15%)(cis/trans=5/1)。

cis-4:1H NMR δ:0.95(br，3H)，2.07 ～2.44(m，6H)，3.11(s，3H)，3.32 ～ 3.40(m，1H)，7.43 ～7.56(m，3H)，7.68 ～7.71(m，2H);13C NMR δ:25.6，26.1，30.2，46.1，51.6，126.7，128.5，132.0，132.6，170.2;31P NMR δ:36.7(d，J=60.1 Hz);HR-EI-MS m/z:Calcd for C12H18O2PB［M+］236.113 7，found 236.113 9。

trans-4:1H NMR δ:0.77(q，3H)，1.90 ～2.02(m，1H)，2.14 ～ 2.39(m，5H)，3.26 ～3.33(m，1H)，3.74(s，3H)，7.46 ～ 7.55(m，3H)，7.74 ～7.79(m，2H);13C NMR δ:26.24，26.38，29.96，46.45，129.13，129.82，131.38，131.73，175.39;31P NMR δ:39.3(d，J=59.5 Hz);HR-EI-MS:Calcd for C12H18O2PB［M+］236.113 7，found 236.113 9。

(3)cis-5的合成

氮氣保護，在反應瓶中依次加入3，5-二(三氟甲基)溴苯0.52 mL(3 mmol)，THF 2 mL，2.0 mol·L－1異丙基氯化鎂 1.5 mL(3 mmol)和 cis-4 0.22 g(1 mmol)，攪拌下于0℃反應至終點(TLC檢測)。用氯化銨淬滅反應，乙酸乙酯(3×10 mL)萃取，合并萃取液，用無水硫酸鈉干燥，旋蒸除溶后經硅膠柱層析(洗脫劑:A=6∶1)純化得淡黃色固體 cis-5，收率 70%;1H NMR δ:0.71(br，3H)，1.77 ～ 1.91(m，1H)，1.99 ～ 2.13(m，3H)，2.29 ～2.54(m，3H)，3.58 ～3.65(m，1H)，7.27 ～7.38(m，4H)，7.49 ～7.54(m，1H)，7.72(s，1H)，7.77 ～7.79(m，3H)，7.84(s，2H);13C NMR δ:24.1，25.2，25.7，30.1，50.7，115.8，117.5，121.1，122.3，124.8，125.2，125.7，129.5，132.0，132.4，132.9，146.5，147.0;31P NMR δ:29.1;HR-EI-MS m/z:Calcd for C27H22OPBF12［M+］632.131 0，found 632.130 9。

(4)cis-6的合成

氮氣保護，在反應瓶中依次加入cis-5 0.62 g(1 mmol)，三乙胺3 mL，二氯甲烷10 mL及三氟甲磺酸三甲基硅脂(TMSOTf)0.55 mL(3 mmol)，攪拌下于0℃反應1 h;于室溫反應至終點(TLC檢測)。加水10 mL，攪拌均勻后用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取，合并萃取液，用無水硫酸鈉干燥，旋蒸除溶后經硅膠柱層析(洗脫劑:A=5∶1)純化得淡黃色固體 cis-6，收率 62%;1H NMR δ:0.05(s，9H)，0.71(br，3H)，2.23 ～2.55(m，6H)，3.65 ～ 3.70(m，1H)，7.29 ～ 7.39(m，4H)，7.49 ～7.57(m，5H)，7.84(d，J=9.6 Hz，2H);13C NMR δ:1.8，24.4，27.0，27.6，32.0，52.0，81.6，121.0，122.2，122.3，124.6，126.6，127.1，127.8，128.1，131.3，131.7，133.5，145.9，146.3;31P NMR δ:29.7;HR-EI-MS m/z:Calcd for C30H30OPBF12Si［M+］704.170 5，found 704.170 0。

2 結果與討論

2.1 合成3的反應條件優(yōu)化

考察了反應條件對合成3的影響，結果見表1。由表1可見，在其它反應條件相同的情況下，－40℃和－78℃反應都能夠順利完成;就溶劑而言，乙醚比THF沸點低，揮發(fā)性較高，操作較THF復雜，雖然收率稍低，但順反比不一致(No.1和No.2);加大堿的量可以適當提高反應收率(No.3和No.4);而延長反應時間對反應影響很小(No.4 和 No.5)。與文獻［14］方法不同的是，本實驗得到的 cis-3/trans-3=5.0/1.0，這個高比例可以將cis-3/trans-3直接轉化成cis-4。與文獻［14］方法的結果(No.1)相比，發(fā)現:雖然以THF為溶劑時3的收率有所降低，但是羧基化反應的選擇性卻有明顯的提高，并且主產物由原來的trans-構型變成了cis-構型。

表1 反應條件對合成3的影響Table 1 Effect of reaction conditions on synthesizing 3

2.2 4 的合成

在4的合成中，由于3結構上的特殊性，用常見的甲醇做反應物與羧基反應不能得到4，只有用三甲基硅重氮甲烷作為甲酯化試劑才能得到4，且cis-4和trans-4在層析板上能清析的判斷出來。在cis-4合成cis-5的過程中，格氏試劑是對水很敏感的試劑。實驗結果表明，當反應所用溶劑未干燥時反應產率明顯降低，所以反應所用的溶劑必須進行無水處理。同樣，在cis-6的合成中，由于硅試劑很容易與水發(fā)生反應生成硅酸鹽，實驗結果表明，硅試劑的量應該比反應物的量多3～5倍，這樣才可以避免由于副反應的發(fā)生而影響產率，同時溶劑三乙胺與二氯甲烷也需進行嚴格的無水處理。

3 結論

報道了一類新型含磷五元雜環(huán)類化合物的合成方法。在現有文獻的基礎上，通過反應條件優(yōu)化，獲得了以順式構型為主的3和4。合成3的最佳反應條件為:以THF為溶劑，1 1 mmol，n(s-Bu-Li)∶n(2)∶n(1)=3.0 ∶3.0 ∶1.0，于 －40 ℃反應5.5 h，收率 79%，cis/trans=5.0/1.0。

與有機膦催化劑相比，5和6在結構上有一定的特殊性，因此將會在有機膦小分子催化方面有一定的應用前景。

［1］Marinetti A，Voituriez A.Enantioselective phosphine organocatalysis［J］.Synlett，2010:174 － 194.

［2］Ye L W，Zhou J，Tang Y.Phosphine-triggered synthesis of functionalized cyclic compounds［J］.Chem Soc Rev，2008，37:1140 －11452.

［3］Methot J L，Roush W R.Nucleophilic phosphine organocatalysis［J］.Adv Synth Catal，2004，346:1035 －1050.

［4］Lu X Y，Zhang C M，Xu Z R.Reactions of electrondeficient alkynes and allenes under phosphine catalysis［J］.Acc Chem Res，2001，34:535 －544.

［5］Trost B M，Li C J.Phosphine-catalyzed isomerizationaddition of oxygen nucleophiles to 2-alkynoates［J］.J Am Chem Soc，1994，116:10819 －10820.

［6］Jones R A，Krische M J.Asymmetric total synthesis of the iridoid β-glucoside(+)-geniposide via phosphine organocatalysis［J］.Org Lett，2009，11:1849 － 1851.

［7］Mergott D J，Frank S A，Roush W R.Natural product synthesis special feature-research articles-physical sciences-chemistry［J］.Proc Nat Acad Sci，USA，2004，101:11955－11959.

［8］Wang J C，Krische M J.Intramolecular organocatalytic［3+2］dipolar cycloaddition:Stereospecific cycloaddition and the total synthesis of(± )-hirsutene［J］.Angew Chem Int Ed，2003，42:5855 －5857.

［9］Du Y，Lu X.A phosphine-catalyzed［3+2］cycloaddition strategy leading to the first total synthesis of(－)-hinesol［J］.J Org Chem，2003，68:6463 －6465.

［10］Wang Z，Castellano S，Kinderman S S，et al.Diversity through a Branched reaction pathway:Generation of multicyclic scaffolds and identification of antimigratory agents［J］.Chem Eur J，2011，17:649 － 654.

［11］Lu J，Chan L，Fiji H D G，et al.In vivo antitumor effect of a novel inhibitor of protein geranylgeranyltransferase-I［J］.Mol Cancer Ther，2009，8:1218 －1226.

［12］Castellano S，Fiji H D G，Kinderman S S，et al.Small-molecule inhibitors of protein geranylgeranyltransferase type I［J］.J Am Chem Soc，2007，129:5843－5845.

［13］List B，Yang J W.The organic approach to asymmetric catalysis［J］.Science，2006，(313):1584 － 1586.

［14］Sun X M，Manabe K，Kobayashi S，et al.Synthesis of a new chiral source，(1R，2S)-1-phenylphospholane-2-carboxylic acid，via a key intermediate α-phenylphospholanyllithium borane complex:Configurational stability and X-ray crystal structure of an α-monophosphinoalkyllithium borane complex［J］.Chem Eur J，2005，11:361 －368.

［15］Lin Q，Meloni D，Pan Y，et al.Enantioselective synthesis of janus kinase inhibitor INCB018424 via an organocatalytic aza-Michael reaction［J］.Org Lett，2009，11:1999 －2002.

［16］Zheng J，Liu F，Lin Y C，Tang T，et al.Synthesis of diverse well-defined functional polymers based on hydrozirconation and subsequentanti-markovnikov halogenation of 1，2-polybutadiene［J］.Macromolecules，2012，45:1190－1197.