張曉旭，宋亞麗，劉海霞，梁國超，楊 濤，劉玉欣，楊春柳

(河北大學(xué)藥學(xué)院河北省藥物質(zhì)量分析控制重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河北保定 071002)

脂氧合酶(LOX)首次報(bào)道于 1932 年［1］，是一種含非血紅素鐵的蛋白質(zhì)。LOX催化產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物與腫瘤［2］、炎癥、哮喘、動(dòng)脈硬化等疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。根據(jù)LOX氧化花生四烯酸作用部位不同，將其命名為5-，8-，12-和15-LOX。其中，15-LOX在細(xì)胞分化、炎癥反應(yīng)、支氣管哮喘、動(dòng)脈粥樣硬化及腫瘤生長中發(fā)揮重要作用［3］，尤其在誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡方面［4］。硫色滿酮類化合物是一類含硫原子的具有廣泛生理活性的雜環(huán)化合物［5］，有較強(qiáng)的抑菌活性［6］，同時(shí)它的衍生物還有很強(qiáng)的抗癌活性［7］。吲哚同樣是很多活性分子和藥物中間體的組成部分，一些吲哚衍生物表現(xiàn)出很好的抗癌活性［8－13］。將硫色滿酮和吲哚拼接而成的6，11-二氫苯并噻喃并［4，3-b］吲哚類化合物是一種 15-LOX 抑制劑［14］。

Scheme 1

本文以取代硫色滿酮(1a～1f)和鹽酸苯肼(2)為原料，經(jīng)Borsche－Drechsel環(huán)化反應(yīng)合成了6個(gè)6，11-二氫苯并噻喃并［4，3-b］吲哚類化合物(3a～3f);3a～3f用間氯過氧苯甲酸(m-CPBA)氧化成 5，5-二氧-6，11-二氫苯并噻喃并［4，3-b］吲哚類化合物(4a ～4f，Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，IR和HR-ESI-MS確證。對合成3的工藝進(jìn)行了優(yōu)化;采用MTT法初步測定了1，3和4對肺癌A549細(xì)胞的抑制作用。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

SGW X-4型精密顯微熔點(diǎn)儀(溫度未校正);Bruker AVIII 600 MHz型核磁共振儀(DMSO-d6或CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));島津 FT-IR-8400S IR-21型紅外光譜儀(KBr壓片);Bruker Apexultra 7.0T型高分辨質(zhì)譜儀。

1a～1f按文獻(xiàn)［15］方法合成;柱層析硅膠(200目～300目)，青島海洋化工廠;其余所用試劑均為分析純或化學(xué)純。

1.2 合成

(1)3a～3f的合成通法

在反應(yīng)瓶中加入1 1 mmol和乙醇10 mL，攪拌使其溶解;滴加2 1.2 mmol的乙醇(10 mL)溶液，滴畢，回流反應(yīng)至終點(diǎn)(TLC監(jiān)測)。反應(yīng)液經(jīng)硅膠柱層析［洗脫劑:A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=6∶1］純化得淡黃色粉末3a～3f。

2-氟-6，11-二氫苯并噻喃并［4，3-b］吲哚(3a):產(chǎn)率53%，m.p.118 ℃ ～121 ℃;1H NMR(CDCl3，下同)δ:9.27(s，1H，NH)，7.63(s，1H，ArH)，7.51(d，J=8.3 Hz，1H，ArH)，7.45(d，J=8.0 Hz，1H，ArH)，7.39(d，J=8.3 Hz，1H，ArH)，7.31(d，J=8.2 Hz，1H，ArH)，7.26 ～7.24(m，1H，ArH)，7.04(t，J=7.5 Hz，1H，ArH)，4.24(s，2H，CH2);13C NMR δ:136.57，133.78，133.38，132.54，132.42，130.19，129.74，129.54，129.29，128.21，127.93，123.32，121.41，120.67，114.28，114.03，111.83，110.43，110.12，102.83，23.44;IR ν:3 298 cm－1;HR-ESI-MS m/z:Calcd for C15H11NSF{［M+H］+}254.043 42，found 254.043 35。

2-氯-6，11-二氫苯并噻喃并［4，3-b］吲哚(3b):產(chǎn)率67%，m.p.147 ℃ ～151 ℃;1H NMR δ:8.70(s，1H，NH)，7.57(d，J=7.9 Hz，1H，ArH)，7.48(dd，J=8.3 Hz，5.8 Hz，1H，ArH)，7.44(d，J=8.3 Hz，1H，ArH)，7.35 ～ 7.27(m，2H，ArH)，7.19(t，J=7.5 Hz，1H，ArH)，6.91(td，J=8.2 Hz，1.9 Hz，1H，ArH)，4.04(s，2H，CH2);13C NMR δ:137.86，136.34，134.11，132.33，128.27，128.01，126.77，126.45，124.93，123.71，119.72，119.63，112.43，105.23，23.78;IR ν:3 420 cm－1;HR-ESI-MS m/z:Calcd for C15H11NSCl{［M+H］+}270.013 87，found 270.013 87。

1，4-二氯-6，11-二氫苯并噻喃并［4，3-b］吲哚(3c):產(chǎn)率64%，m.p.146℃ ～150℃;1H NMR δ:9.47(s，1H，NH)，7.60(d，J=8.0 Hz，1H，ArH)，7.46(d，J=8.2 Hz，1H，ArH)，7.32 ～7.30(m，1H，ArH)，7.21(t，J=7.4 Hz，1H，ArH)，7.21 ～7.17(m，2H，ArH)，4.25(s，2H，CH2);13C NMR δ:136.53，136.35，131.27，130.20，128.24，128.03，127.59，127.13，124.22，123.89，120.44，118.69，111.39，110.06，23.07;IR ν:3 463 cm－1;HR-ESI-MS m/z:Calcd for C15H10NSCl2{［M+H］+}305.990 55，found 305.991 03。

2，3-二氯-6，11-二氫苯并噻喃并［4，3-b］吲哚(3d):產(chǎn)率85%，m.p.211℃ ～214℃;1H NMR δ:8.32(s，1H，NH)，7.53(d，J=7.9 Hz，1H，ArH)，7.46(s，1H，ArH)，7.45(s，1H，ArH)，7.42(d，J=8.2 Hz，1H，ArH)，7.28 ～7.24(m，1H，ArH)，7.19(t，J=7.5 Hz，1H，ArH)，4.25(s，2H，CH2);13C NMR δ:136.91，132.58，130.85，130.68，129.40，128.79，127.07，126.22，123.86，122.84，120.72，118.74，111.35，108.41，23.58;IR ν:3 426 cm－1;HR-ESI-MS m/z:Calcd for C15H10NSCl2{［M+H］+}305.990 55，found 305.990 17。

2，4-二氯-6，11-二氫苯并噻喃并［4，3-b］吲哚(3e):產(chǎn)率72%，m.p.177℃ ～180℃;1H NMR δ:8.25(s，1H，NH)，7.54(d，J=7.9 Hz，1H，ArH)，7.42(d，J=2.2 Hz，1H，ArH)，7.40(d，J=8.2 Hz，1H，ArH)，7.28 ～ 7.26(m，1H，ArH)，7.23(d，J=2.0 Hz，1H，ArH)，7.20(t，J=7.3 Hz，1H，ArH)，4.29(s，2H，CH2);13C NMR δ:137.32，132.60，131.23，130.90，129.71，129.58，127.61，127.46，124.05，120.77，119.75，118.87，111.32，108.57，23.60;IR ν:3 359 cm－1;HR-ESI-MS m/z:Calcd for C15H10NSCl2{［M+H］+}305.990 55，found 305.990 67。

2-甲基-3-氟-6，11-二氫苯并噻喃并［4，3-b］吲哚(3f):產(chǎn)率55%，m.p.150℃ ～153℃;1H NMR δ:8.18(s，1H，NH)，7.53(d，J=7.8 Hz，1H，ArH)，7.39(d，J=8.2 Hz，1H，ArH)，7.25(t，J=7.6 Hz，1H，ArH)，7.21(d，J=7.4 Hz，1H，ArH)，7.18(t，J=7.2 Hz，1H，ArH)，7.04(d，J=7.6 Hz，1H，ArH)，4.22(s，2H，CH2)，2.28(s，3H，CH3);13C NMR δ:136.63，134.12，132.21，130.29，130.25，127.99，126.90，126.88，126.40，126.38，126.35，124.29，124.17，123.25，120.46，118.60，111.18，108.59，108.42，107.77，23.56，14.40;IR ν:3 414 cm－1;HR-ESI-MS m/z:Calcd for C16H13NSF{［M+H］+}270.074 72，found 270.074 78。

(2)4a～4f的合成通法

在反應(yīng)瓶中加入3 1 mmol和二氯甲烷10 mL，攪拌使其溶解;冰浴冷卻，滴加m-CPBA 2.5 mmol的二氯甲烷(10 mL)溶液，滴畢，于室溫反應(yīng)1 h。減壓蒸除溶劑，殘余物用乙酸乙酯溶解，依次用飽和食鹽水、飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=6∶1)純化得淡黃色粉末4a～4f。

2-氟-5，5-二氧-6，11-二氫苯并噻喃并［4，3-b］吲哚(4a):產(chǎn)率55%，m.p.160℃ ～162℃;1H NMR(DMSO-d6，下同)δ:11.97(s，1H，NH)，7.95(dd，J=8.4 Hz，5.6 Hz，1H，ArH)，7.78(dd，J=9.9 Hz，2.5 Hz，1H，ArH)，7.55(t，J=8.1 Hz，1H，ArH)，7.49(d，J=8.2 Hz，1H，ArH)，7.34(td，J=8.5 Hz，2.5 Hz，1H，ArH)，7.24(t，J=7.6 Hz，1H，ArH)，7.12(t，J=7.5 Hz，1H，ArH)，4.74(d，J=15.8 Hz，1H，CH2)，4.35(d，J=15.8 Hz，1H，CH2);13C NMR δ:137.67，133.81，133.18，132.68，132.62，131.11，129.67，129.61，129.30，128.38，127.74，124.02，120.42，119.59，115.08，114.93，112.43，110.85，110.69，102.90，44.24;IR ν:3 328 cm－1;HR-ESI-MS m/z:Calcd for C15H11NO2SF{［M+H］+}286.043 53，found 286.043 61。

2-氯-5，5-二氧-6，11-二氫苯并噻喃并［4，3-b］吲哚(4b):產(chǎn)率52%，m.p.234℃ ～236℃;1H NMR δ:12.13(s，1H，NH)，8.13(s，1H，ArH)，7.95(d，J=8.3 Hz，1H，ArH)，7.71(d，J=8.0 Hz，1H，ArH)，7.62(d，J=8.3 Hz，1H，ArH)，7.51(d，J=8.2 Hz，1H，ArH)，7.27(t，J=7.6 Hz，1H，ArH)，7.14(t，J=7.5 Hz，1H，ArH)，5.04(s，2H，CH2);13C NMR δ:138.96，137.31，134.01，131.13，128.17，127.72，126.97，126.35，124.53，123.91，120.70，119.66，112.53，106.16，48.64;IR ν:3 195 cm－1;HR-ESI-MS m/z:Calcd for C15H11NO2SCl{［M+H］+}302.014 11，found 302.013 99。

1，4-二氯-5，5-二氧-6，11-二氫苯并噻喃并［4，3-b］吲哚(4c):產(chǎn)率45%，m.p.231 ℃ ～233℃;1H NMR δ:11.60(s，1H，NH)，8.10(s，1H，ArH)，8.04(s，1H，ArH)，7.76(d，J=8.2 Hz，1H，ArH)，7.62(d，J=8.4 Hz，1H，ArH)，7.27(t，J=7.5 Hz，1H，ArH)，7.15(t，J=7.5 Hz，1H，ArH)，5.18(s，2H，CH2);13C NMR δ:137.11，137.07，136.13，133.81，133.39，133.15，131.09，129.29，128.36，124.62，120.84，119.51，113.26，105.90，50.07;IR ν:3 316 cm－1;HRESI-MS m/z:Calcd for C15H10NO2SCl2{［M+H］+}337.991 32，found 337.991 15。

2，3-二氯-5，5-二氧-6，11-二氫苯并噻喃并［4，3-b］吲哚(4d):產(chǎn)率58%，m.p.248℃ ～250℃;1H NMR δ:12.02(s，1H，NH)，8.16(s，1H，ArH)，8.08(s，1H，ArH)，7.68(d，J=8.0 Hz，1H，ArH)，7.48(d，J=8.2 Hz，1H，ArH)，7.24(t，J=7.6 Hz，1H，ArH)，7.12(t，J=7.4 Hz，1H，ArH)，4.74(d，J=15.3 Hz，1H，CH2)，4.49(d，J=15.3 Hz，1H，CH2);13C NMR δ:138.17，137.73，135.37，130.91，130.44，129.56，127.49，127.35，125.23，124.25，120.58，119.65，112.50，102.96，44.23;IR ν:3 209 cm－1;HR-ESI-MS m/z:Calcd for C15H10NO2SCl2{［M+H］+}337.991 32，found 337.992 01。

2，4-二氯-5，5-二氧-6，11-二氫苯并噻喃并［4，3-b］吲哚(4e):產(chǎn)率32%，m.p.245℃ ～247℃;1H NMR δ:11.70(s，1H，NH)，7.80(s，1H，ArH)，7.57(d，J=7.9 Hz，1H，ArH)，7.47(s，1H，ArH)，7.42(d，J=8.2 Hz，1H，ArH)，7.21(t，J=7.5 Hz，1H，ArH)，7.08(t，J=7.4 Hz，1H，ArH)，4.40(s，2H，CH2);13C NMR δ:137.78，131.72，131.29，130.91，130.68，130.55，127.32，125.73，123.87，121.47，120.22，119.41，112.07，107.57，23.24;IR ν:3 402 cm－1;HRESI-MS m/z:Calcd for C15H10NO2SCl2{［M+H］+}337.991 32，found 337.991 58。

2-甲基-3-氟-5，5-二氧-6，11-二氫苯并噻喃并［4，3-b］吲哚(4f):產(chǎn)率42%，m.p.244 ℃ ～246℃;1H NMR δ:12.02(s，1H，NH)，7.79(d，J=10.5 Hz，1H，ArH)，7.49(d，J=8.2 Hz，1H，ArH)，7.41(d，J=8.6 Hz，1H，ArH)，7.37(s，1H，ArH)，7.25(t，J=7.5 Hz，1H，ArH)，7.12(t，J=7.5 Hz，1H，ArH)，4.97(s，2H，CH2)，2.36(s，3H，CH3);13C NMR δ:137.43，133.14，132.12，130.39，130.27，127.89，127.50，126.78，126.34，126.29，125.20，124.39，124.27，123.65，119.46，118.50，110.28，108.54，108.34，107.56，44.56，19.13;IR ν:3 476 cm－1;HR-ESI-MS m/z:Calcd for C16H13NO2SF{［M+H］+}302.075 03，found 302.074 89。

1.3 體外抗腫瘤活性測定

以DMSO為溶劑，分別將1，3和4溶解后用RPMI-1640培養(yǎng)液稀釋至最終處理濃度。收集對數(shù)生長期的A549，用10%FBS培養(yǎng)液調(diào)整細(xì)胞懸液濃度，每孔100 μL接種于96孔板，使細(xì)胞濃度達(dá)到104個(gè)/孔。將96孔板放入CO2孵箱中培養(yǎng)12 h，加化合物，在CO2孵箱中孵育24 h;每孔加MTT 10 μL(5.0 mg·mL－1)，繼續(xù)孵育4 h;棄掉培養(yǎng)液，每孔加入100 μL DMSO振蕩至完全溶解;置酶標(biāo)儀上以570 nm波長檢測光密度值(重復(fù)三次)。采用IC50計(jì)算軟件(LOGIT法)計(jì)算半數(shù)抑制濃度(IC50/μmmol·L－1)。

2 結(jié)果與討論

2.1 表征

3a～3f和4a～4f的IR 分析表明，3 400 cm－1處有明顯的氨基(NH2)伸縮振動(dòng)的剪式雙峰。

3a～3f的1H NMR分析表明，硫色滿酮環(huán)的6-H(即 CH2)單峰出現(xiàn)在 δ 4.23 ～4.29，吲哚氨基上的氫原子單峰出現(xiàn)在 δ 8.18～8.32;4a～4f的1H NMR分析表明，苯環(huán)質(zhì)子的吸收峰出現(xiàn)在δ 7.12 ～8.09;硫色滿酮環(huán)的 6-H 受 5-位砜基吸電子的影響遷移至δ 4.97～5.18，以單峰形式出現(xiàn);氨基氫吸收峰出現(xiàn)在 δ 11.60 ～12.14。

3a～3f和4a～4f在ESI-HR-MS譜中均出現(xiàn)明顯的加合分子離子峰{［M+H］+}，可以確定其分子量。

2.2 合成

3的合成是通過Borsche－Drechsel環(huán)化反應(yīng)使1和2生成吲哚五元環(huán)，同時(shí)脫去一分子氨。此反應(yīng)分兩步進(jìn)行:第一步是1上的羰基和2上的氨基反應(yīng);第二步在鹽酸催化下發(fā)生重排脫去一分子氨后生成五元環(huán)化合物3。當(dāng)反應(yīng)時(shí)間為2 h時(shí)，有硫色滿酮苯腙衍生物大量生成，未監(jiān)測到3;反應(yīng)3 h后，TLC監(jiān)測發(fā)現(xiàn)1開始轉(zhuǎn)化成3，反應(yīng)體系顏色也逐漸加深;反應(yīng)5 h后，3的量不再增加，但仍有少量1未能完全轉(zhuǎn)化。

在底物的擴(kuò)展實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)苯環(huán)上帶有供電子基團(tuán)時(shí)，只能發(fā)生第一步反應(yīng)縮合成腙而不能進(jìn)一步發(fā)生重排脫氨生成目標(biāo)化合物。這可能與苯環(huán)上電子云密度增加有關(guān)。

在4的合成中，利用m-CPBA將3中的硫氧化成砜。該方法與常用的AcOH/H2O2氧化體系相比，具有反應(yīng)時(shí)間短，副產(chǎn)物少等優(yōu)點(diǎn)。

2.3 合成3的反應(yīng)條件優(yōu)化

以1a與2反應(yīng)合成3a為模型反應(yīng)，對合成3a的反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化，尋找最優(yōu)反應(yīng)條件。

(1)原料比r［n(1a)∶n(2)］

1a 1 mmol，回流反應(yīng)，其余反應(yīng)條件同1.2(1)，考察r對3a收率的影響，結(jié)果見表1。從表1可見，當(dāng) r=1.0 ∶1.5 時(shí)，雖然產(chǎn)率比 r=1.0 ∶1.2 的高，但提高得極少。綜合考慮，最佳的r=1.0∶1.2。

(2)反應(yīng)時(shí)間

r=1.0 ∶1.2，其余反應(yīng)條件同 2.3(1)，考察反應(yīng)時(shí)間對3a收率的影響，結(jié)果見表2。TLC跟蹤發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)應(yīng)5 h時(shí)反應(yīng)基本完全;延長反應(yīng)時(shí)間至7 h，產(chǎn)率沒有明顯提高。最佳的反應(yīng)時(shí)間為5 h。

(3)鹽酸用量

r=1.0 ∶1.2，回流反應(yīng)5 h 后滴加濃鹽酸，考察其用量對3a收率的影響，結(jié)果見表3。TLC跟蹤發(fā)現(xiàn)，鹽酸的加入量對3a產(chǎn)率無明顯影響，說明2中的鹽酸量足以催化此反應(yīng)。

表1 r對3a產(chǎn)率的影響*Table 1 Effect of r on the yield of 3a

表2 反應(yīng)時(shí)間對3a產(chǎn)率的影響*Table 2 Effect of reaction time on the yield of 3a

表3 鹽酸用量對3a產(chǎn)率的影響*Table 3 Effect of hydrochloric acid amount on the yield of 3a

綜上所述，合成3a的最佳反應(yīng)條件為:1a 1 mmol，r=1.0 ∶1.2，回流反應(yīng) 5 h(無需額外添加催化劑鹽酸)，產(chǎn)率53%。

2.4 抗腫瘤活性

1，3和4的抗腫瘤活性結(jié)果見表4。從表4可見，12個(gè)目標(biāo)化合物的 IC50值均 ＜100 μmol·L－1，均低于1a～1f。表明硫色滿酮和吲哚拼接而成的15-LOX抑制劑提高了硫色滿酮類化合物的抗腫瘤活性，且隨著取代基的不同、取代位置不同呈現(xiàn)不同程度的抗腫瘤活性;其抗腫瘤活性有待進(jìn)一步探究。

表4 化合物對A549的IC50Table 4 IC50values of compounds on A549

3 結(jié)論

利用Borsche－Drechsel環(huán)化反應(yīng)將環(huán)己酮置換為含取代基的硫色滿酮，合成了六個(gè)6，11-二氫苯并噻喃并［4，3-b］吲哚類化合物;在間氯過氧苯甲酸氧化下得到相應(yīng)的砜類化合物;硫色滿酮苯環(huán)上引入供電子基團(tuán)，都未得到相應(yīng)的產(chǎn)物。

抗腫瘤活性研究表明:12個(gè)目標(biāo)化合物的IC50值(＜100 μmol·L－1)均低于原料 1a ～ 1f，表明硫色滿酮和吲哚拼接而成的15-LOX抑制劑提高了硫色滿酮類化合物的抗腫瘤活性。取代基對抗腫瘤活性的影響需進(jìn)一步深入研究。

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