吳曉霞

(南京曉莊學(xué)院生物化工與環(huán)境工程學(xué)院，江蘇南京 211171)

2-喹啉酮類化合物是一類重要的天然產(chǎn)物，具有良好的生物活性［1－2］，如抗癌、抗菌、抗病毒、抗骨質(zhì)疏松和治療心血管等［3－7］。其合成方法受到研究人員的廣泛關(guān)注［8－10］。現(xiàn)有方法雖然產(chǎn)率較高，但存在原料昂貴、反應(yīng)復(fù)雜、反應(yīng)時(shí)間長和毒性大等缺陷。

為簡化反應(yīng)流程，減少環(huán)境污染，本文采用微波輔助，經(jīng)三組分［3，4-亞甲二氧基苯胺(1)，2，2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4，6-二酮(3)和取代芳醛(2a～2j)］無溶劑一鍋法［11］合成了10個(gè)新型的8-芳基-7，8-二氫-［1，3］二氧戊環(huán)并［4，5-g］喹啉-6(5H)-酮類化合物(4a ～4j，Scheme 1)，產(chǎn)率75.7% ～ 83.5%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，F(xiàn)T-IR，ESI-MS和元素分析表征。以4a為例，對(duì)合成4a～4j的反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化。合成4a的最佳反應(yīng)條件為:1 2 mmol，r［n(1)∶n(2a)∶n(3)=1 ∶1 ∶1］，于50 ℃ /450 W 反應(yīng)15 min。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

XT-4型熔點(diǎn)儀(溫度未校正);AM 5600-300 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));Nicolet 5700型傅立葉紅外光譜儀(KBr壓片);Finnigan LCQ型液質(zhì)聯(lián)用儀;PE 2400型元素分析儀;CEM-Discover型微波合成儀。

Scheme 1

1，2a～2j和3，分析純，百靈威試劑;其余所用試劑均為分析純。

1.2 4a～4j的合成通法

在反應(yīng)瓶中加入1 0.264 g(2 mmol)，2a～2j 2 mmol和3 0.3 g(2 mmol)，攪拌使其混合均勻;轉(zhuǎn)移至微波反應(yīng)儀內(nèi)，于50℃/450 W反應(yīng)15 min。冷卻至室溫，放置0.5 h后經(jīng)硅膠柱層析［洗脫劑:V(正己烷)∶V(乙酸乙酯)=2∶1］純化得淡棕色固體4a，4b和棕色固體4c～4j。

8-(2-羥基苯基)-7，8-二氫-［1，3］二氧雜環(huán)戊烯并［4，5-g］喹啉-6(5H)-酮(4a):產(chǎn)率77.6%，m.p.217 ℃ ～ 219 ℃;1H NMR δ:2.92 ～ 2.97(m，2H，7-H)，4.55(t，1H，8-H)，5.39(s，1H，OH)，6.11(s，2H，OCH2)，6.35(s，1H，ArH)，6.61(s，1H，ArH)，7.14 ～7.28(m，4H，ArH)，8.28(s，1H，NH);FT-IR ν:3 317，3 167，2 891，1 689，1 589，1 315，1 254，1 180，932 cm－1;ESI-MS m/z:283［M+］;Anal.calcd for C13H13NO4:C 67.84，H 4.63，N 4.94;found C 67.95，H 4.55，N 4.88。

8-(2-氟苯基)-7，8-二氫-［1，3］二氧雜環(huán)戊烯并［4，5-g］喹啉-6(5H)-酮(4b):產(chǎn)率 80.7%，m.p.195 ℃ ～ 197 ℃;1H NMR δ:2.91 ～ 2.98(m，2H，7-H)，4.51(t，1H，8-H)，6.09(s，2H，OCH2)，6.30(s，1H，ArH)，6.55(s，1H，ArH)，7.11 ～7.25(m，4H，ArH)，8.31(s，1H，NH);FT-IR ν:3 202，3 061，2 853，1 682，1 517，1 335，1 154，980 cm－1;ESI-MS m/z:285［M+］;Anal.calcd for C16H12NO3F:C 67.36，H 4.24，N 4.91;found C 67.42，H 4.21，N 4.97。

8-(2-氯苯基)-7，8-二氫-［1，3］二氧雜環(huán)戊烯并［4，5-g］喹啉-6(5H)-酮(4c):產(chǎn)率 84.7%，m.p.200 ℃ ～ 202 ℃;1H NMR δ:2.90 ～ 2.98(m，2H，7-H)，4.58(t，1H，8-H)，6.07(s，2H，OCH2)，6.32(s，1H，ArH)，6.51(s，1H，ArH)，7.17 ～7.32(m，4H，ArH)，8.25(s，1H，NH);FT-IR ν:3 198，3 043，2 793，1 671，1 495，1 317，1 182，991 cm－1;ESI-MS m/z:301［M+］;Anal.calcd for C16H12NO3Cl:C 63.69，H 4.01，N 4.64;found C 63.82，H 4.07，N 4.79。

8-(2-溴苯基)-7，8-二氫-［1，3］二氧雜環(huán)戊烯并［4，5-g］喹啉-6(5H)-酮(4d):產(chǎn)率 76.8%，m.p.208 ℃ ～ 210 ℃;1H NMR δ:2.93 ～ 2.99(m，2H，7-H)，4.58(t，1H，8-H)，6.07(s，2H，OCH2)，6.35(s，1H，ArH)，6.57(s，1H，ArH)，7.23 ～7.41(m，4H，ArH)，8.22(s，1H，NH);FT-IR ν:3 241，3 075，2 819，1 659，1 503，1 379，1 209，1 096，934 cm－1;ESI-MS m/z:345［M+］;Anal.calcd for C16H12NO3Br:C 55.51，H 3.49，N 4.05;found C 55.60，H 3.44，N 4.01。

8-(4-叔丁基苯基)-7，8-二氫-［1，3］二氧雜環(huán)戊烯并［4，5-g］喹啉-6(5H)-酮(4e):產(chǎn)率75.9%，m.p.221 ℃ ～ 223 ℃;1H NMR δ:2.28(s，9H，CH3in But)，2.93 ～3.01(m，2H，7-H)，4.56(t，1H，8-H)，6.17(s，2H，OCH2)，6.33(s，1H，ArH)，6.58(s，1H，ArH)，7.28 ～7.37(m，4H，ArH)，8.38(s，1H，NH);FT-IR ν:3 207，3 007，2 847，1 679，1 564，1 327，1 174，932，878 cm－1;ESI-MS m/z:323［M+］;Anal.calcd for C20H21NO3:C 74.28，H 6.55，N 4.33;found C 74.41，H 6.49，N 4.28。

8-(2，4-二氟苯基)-7，8-二氫-［1，3］二氧雜環(huán)戊烯并［4，5-g］喹啉-6(5H)-酮(4f):產(chǎn)率77.6%，m.p.232 ℃ ～ 234 ℃;1H NMR δ:2.88 ～3.03(m，2H，7-H)，4.50(t，1H，8-H)，6.12(s，2H，OCH2)，6.48(s，1H，ArH)，6.61(s，1H，ArH)，6.74 ～7.18(m，3H，ArH)，8.69(s，1H，NH);FT-IR ν:3 306，3 048，2 926，1 661，1 553，1 408，1 352，1 189，1 063，985，834 cm－1;ESI-MS m/z:303［M+］;Anal.calcd for C16H11NO3F2:C 63.37，H 3.66，N 4.62;found C 63.25，H 3.65，N 4.69。

8-(2，4-二氯苯基)-7，8-二氫-［1，3］二氧雜環(huán)戊烯并［4，5-g］喹啉-6(5H)-酮(4g):產(chǎn)率79.1%，m.p.253 ℃ ～ 255 ℃;1H NMR δ:2.88 ～3.01(m，2H，7-H)，4.52(t，1H，8-H)，6.09(s，2H，OCH2)，6.44(s，1H，ArH)，6.62(s，1H，ArH)，6.85 ～7.29(m，3H，ArH)，8.61(s，1H，NH);FT-IR ν:3 327，3 105，2 918，1 667，1 541，1 448，1 312，1 217，1 186，1 074，934，871 cm－1;ESI-MS m/z:335［M+］;Anal.calcd for C16H112NO3Cl2:C 57.16，H 3.31，N 4.17;found C 57.27，H 3.35，N 4.24。

8-(2-氨基苯基)-7，8-二氫-［1，3］二氧雜環(huán)戊烯并［4，5-g］喹啉-6(5H)-酮(4h):產(chǎn)率83.3%，m.p.207 ℃ ～ 209 ℃;1H NMR δ:2.93 ～ 3.05(m，2H，7-H)，4.65(t，1H，8-H)，5.32(s，2H，NH2)，6.05(s，2H，OCH2)，6.22(s，1H，ArH)，6.49(s，1H，ArH)，7.28 ～7.39(m，4H，ArH)，8.32(s，1H，NH);FT-IR ν:3 217，3 174，2 793，1 672，1 369，1 180，932 cm－1;ESI-MS m/z:282［M+］;Anal.calcd for C16H14N2O3:C 68.07，H 5.01，N 9.92;found C 68.19，H 5.07，N 9.86。

8-(2-甲氧基苯基)-7，8-二氫-［1，3］二氧雜環(huán)戊烯并［4，5-g］喹啉-6(5H)-酮(4i):產(chǎn)率79.1%，m.p.223 ℃ ～ 225 ℃;1H NMR δ:2.85～ 2.96(m，2H，7-H)，3.83(s，3H，OCH3)，4.61(t，1H，8-H)，6.02(s，2H，OCH2)，6.37(s，1H，ArH)，6.49(s，1H，ArH)，7.21 ～7.38(m，4H，ArH)，8.51(s，1H，NH);FT-IR ν:3 323，3 126，2 845，1 666，1 283，1 084，957，881，803;ESI-MS m/z:297［M+］;Anal.calcd for C17H15NO4:C 68.68，H 5.09，N 4.71;found C 68.59，H 5.14，N 4.77。

8-(4-甲基苯基)-7，8-二氫-［1，3］二氧雜環(huán)戊烯并［4，5-g］喹啉-6(5H)-酮(4j):產(chǎn)率 80.1%，m.p.204 ℃ ～206 ℃;1H NMR δ:2.03(s，3H，CH3)，2.89 ～2.98(m，2H，7-H)，4.56(t，1H，8-H)，6.13(s，2H，OCH2)，6.29(s，1H，ArH)，6.51(s，1H，ArH)，7.37 ～7.51(m，4H，ArH)，8.23(s，1H，NH);FT-IR ν:3 257，3 195，2 790，1 673，1 244，1 125，913，848 cm－1;ESI-MS m/z:281［M+］;Anal.calcd for C17H15NO3:C 72.58，H 5.37，N 4.98;found C 72.65，H 5.31，N 4.95。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成

以4a的合成為例，考察了反應(yīng)時(shí)間，反應(yīng)溫度，溶劑和反應(yīng)方式對(duì)4a產(chǎn)率的影響，尋找最佳反應(yīng)條件。

(1)反應(yīng)時(shí)間

1 2 mmol，r［n(1)∶n(2a)∶n(3)=1 ∶1 ∶1］，反應(yīng)溫度50℃，其余反應(yīng)條件同1.2，考察反應(yīng)時(shí)間對(duì)4a產(chǎn)率的影響，結(jié)果見表1。

表1 反應(yīng)時(shí)間對(duì)4a產(chǎn)率的影響*Table 1 Effect of reaction time on yield of 4a

由表1可見，反應(yīng)時(shí)間為5 min時(shí)，4a產(chǎn)率較低(12.1%);反應(yīng)時(shí)間延長至15 min，產(chǎn)率最高(77.3%);繼續(xù)延長反應(yīng)時(shí)間，產(chǎn)率反而降低，其可能原因在于:反應(yīng)時(shí)間太長，副反應(yīng)增加，產(chǎn)率降低。因此，最佳反應(yīng)時(shí)間為15 min。

(2)反應(yīng)溫度

1 2 mmol，r=1 ∶1 ∶1，反應(yīng)時(shí)間15 min，其余反應(yīng)條件同2.1(1)，考察反應(yīng)溫度對(duì)4a產(chǎn)率的影響，結(jié)果見表2。

表2 反應(yīng)溫度對(duì)4a產(chǎn)率的影響*Table 2 Effect of reaction temperature on yield of 4a

由表2可見，隨著反應(yīng)溫度升高，4a產(chǎn)率逐漸提高;當(dāng)反應(yīng)溫度為 50℃時(shí)，產(chǎn)率最高(77.1%);繼續(xù)升高溫度，產(chǎn)率反而下降。其可能原因也在于溫度過高，副反應(yīng)增加。因此，最佳反應(yīng)溫度為50℃。

(3)溶劑和反應(yīng)方式

1 2 mmol，r=1 ∶1 ∶1，于50 ℃反應(yīng)15 min，其余反應(yīng)條件同2.1(1)，考察溶劑和反應(yīng)方式對(duì)4a產(chǎn)率的影響，結(jié)果見表3。

表3 溶劑和反應(yīng)方式對(duì)4a產(chǎn)率的影響*Table 3 Effect of solvents and reaction methods on yield of 4a

由表3可見，有溶劑存在時(shí)，無論是回流反應(yīng)還是微波反應(yīng)，4a產(chǎn)率均低于無溶劑微波反應(yīng)。其可能原因在于:無溶劑條件下可產(chǎn)生底物局部高濃度，使產(chǎn)率提高。

綜上所述，合成4a的最佳反應(yīng)條件為:1 2 mmol，r［n(1)∶n(2a)∶n(3)=1 ∶1 ∶1］，于 50℃/450 W反應(yīng)15 min。

2.2 反應(yīng)機(jī)理

根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，提出了4a～4j可能的合成機(jī)理(Scheme 2)。

Scheme 2

由Scheme 2可見，2和3經(jīng)Knoevenagel縮合反應(yīng)生成5;5經(jīng)分子內(nèi)縮合得6;6和1經(jīng)Michael加成反應(yīng)得7;7依次經(jīng)環(huán)化、脫水和氧化反應(yīng)，合成4a ～4j。

［1］Shilabin A G，Dzhekieva L，Misra P，et al.4-Quinolones as noncovalent inhibitors of high molecular mass penicillin-binding proteins［J］.ACS Med Chem Lett，2012，3(7):592 －595.

［2］Cross R M，Namelikonda N K，Mutka T S，et al.Synthesis，antimalarial activity and structure-activity relationship of 7-(2-phenoxyethoxy)-4(1H)-quinolones［J］.J Med Chem，2011，54(24):8321 － 8327.

［3］顏鑫，劉蘇友，歐曉明，等.5-氨基-5，6，7，8-四氫-2(1H)-喹啉酮的簡便合成［J］.合成化學(xué)，2010，18(1):94－96.

［4］周凱，李強(qiáng)，鄭美林，等.2-取代-3，4-二氫-1-異喹啉酮的合成及其血管舒張活性［J］.合成化學(xué)，2010，18(3):352－355.

［5］ 孫良鵬，姜哲，高立信，等.含3，4-二氫2(1H)-喹啉酮結(jié)構(gòu)查爾酮衍生物的合成及蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B抑制活性研究［J］.有機(jī)化學(xué)，2012，32(11):2108－2114.

［6］Sun X Y，Wu R，Wen X，et al.Synthesis and evaluation of antibacterial activity of 7-alkyloxy-4，5-dihydroimidazo［1，2-a］quinoline derivatives［J］.Eur J Med Chem，2013，60:451 －455.

［7］劉長春.微波輻射下合成 2，6-二甲基-3-芳基-4(1H)-喹啉酮［J］.精細(xì)化工，2014，31(1):75 －78.

［8］Ramalingan C，Kwak Y W.Tetrachlorosilane catalyzed multicomponent one-step fusion of biopertinent pyrimidine heterocycles［J］.Tetrahedron，2008，64:5023－5031.

［9］Sharghi H，Jokar M.Al2O3/MeSO3H:A novel and recyclable catalyst for one-pot synthesis of 3，4-dihydropyrimidinones or their sulfur derivatives in Biginelli condensation［J］.Synth Commun，2009，39:958 －979.

［10］Su W，Li J，Zheng Z，et al.One-pot synthesis of dihydropyrimidiones catalyzed by strontium(II)triflate under solvent-free conditions［J］.Tetrahedron Lett，2005，46:6037 －6040.

［11］徐鑒.一鍋法合成新型7-苯基-10-芳基-5H-茚并［1，2-b］喹啉-9，11-二酮類化合物［J］.合成化學(xué)，2015，23(6):547 －549.