張杰 張穎 孟惠彥 李航 楊帥 姚天 張風(fēng)華

乳腺癌是嚴(yán)重威脅女性健康的常見的惡性腫瘤之一。目前，乳腺癌的治療主要是以手術(shù)為主，聯(lián)合化學(xué)治療、放射治療、分子靶向治療及中醫(yī)中藥治療等的綜合治療，然而化學(xué)藥物治療所帶來的毒副反應(yīng)較大，使患者體力狀況明顯下降，導(dǎo)致患者的依從性降低，對(duì)于臨床療效造成負(fù)面影響，而且嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量［1］。近年來，文獻(xiàn)報(bào)道中藥抗腫瘤的基礎(chǔ)研究及臨床研究逐漸增多，機(jī)制及優(yōu)勢(shì)逐漸被人們認(rèn)識(shí)［2］。針對(duì)乳腺癌患者輔助治療的西黃丸是源于清代王洪緒的《外科證治全生集》，曾記載是古代治療“乳巖”的重要方劑［3］;而西黃膠囊是在西黃丸祖方的基礎(chǔ)上經(jīng)現(xiàn)代工藝將西黃丸中乳香和沒藥通過β-環(huán)糊精包埋技術(shù)處理后制成，因此對(duì)胃腸道刺激減輕，增加了抗腫瘤療效。目前，國內(nèi)關(guān)于西黃膠囊輔助乳腺癌患者全程化療療效的報(bào)道較少。本研究是一項(xiàng)臨床前瞻性研究，旨在評(píng)價(jià)西黃膠囊輔助乳腺癌患者全程化療的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

所有病例來源于2012年9月至2014年8月河北省人民醫(yī)院普外一科收治的90 例經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)的乳腺癌患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組，治療組45 例(浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌35 例;浸潤(rùn)性小葉癌10 例)，年齡31 ～69 歲，平均年齡50.6 歲;Ⅰ期11 例，Ⅱ期25 例，ⅢA 期9 例。對(duì)照組45 例(浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌34 例;浸潤(rùn)性小葉癌11 例)中，年齡29 ～68 歲，平均年齡50.2 歲;Ⅰ期14 例，Ⅱ期22 例，ⅢA 期9 例。(所有分期均依據(jù)2014 版乳腺癌NCCN 指南)。

1.2 治療方法

對(duì)照組及治療組均應(yīng)用AC ×4→T ×4(吡柔比星+環(huán)磷酰胺→多西他賽)方案化療，具體用藥方案如下:前4 周期:注射用環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide for Injection 江蘇恒瑞醫(yī)藥，批號(hào)H32020875)600 mg/m2靜脈滴注;注射用吡柔比星注射液(Pirarubicin Hydrochloride for Injection 深圳萬樂藥業(yè)，批號(hào)H10930105)25 ～40 mg/m2靜脈滴注。于化療第1 天使用，21 天為1 周期，共進(jìn)行4 次。患者于化療藥物靜點(diǎn)前均給予托烷司瓊注射液5 mg 靜脈注射預(yù)防嘔吐，給予地塞米松注射液5 mg 靜脈注射防止過敏。序貫后4 周期:多西他賽(Docetaxel for Injection 江蘇恒瑞醫(yī)藥，批號(hào)H20020543)75 mg/m2靜脈滴注，在給予多西他賽滴注前1 天服用地塞米松片16 mg，連用3 天，同樣靜點(diǎn)化療藥前給予托烷司瓊注射液5 mg 靜脈注射預(yù)防嘔吐，給予地塞米松注射液5 mg 靜脈注射防止過敏。靜點(diǎn)多西他賽時(shí)，給予心電監(jiān)護(hù)，尤其是首次靜脈注射，防止過敏性反應(yīng)發(fā)生。21 天為1個(gè)周期，共4 個(gè)周期。而治療組在化療當(dāng)天開始應(yīng)用西黃膠囊(江蘇萬邦醫(yī)藥，批號(hào)Z61020121)，8 粒/次，2 次/天。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)患者均經(jīng)術(shù)后病理診斷證實(shí);(2)乳腺癌分期為ⅠA 期～I(xiàn)IIA 期者(僅T3N1M0，無需術(shù)前新輔助化療者);(3)能夠耐受化療;(4)預(yù)計(jì)生存期大于6個(gè)月;(5)年齡18 ～70 歲。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)未能完成8 周期化療者;(2)化療期間曾服用其它中藥或中成藥時(shí)間大于1 周者;(3)年齡小于18 歲或大于70 歲者;(4)合并有重要臟器功能障礙者，如肝、腎、心臟等器官衰竭者;(5)無明確病理學(xué)診斷者;(6)合并嚴(yán)重的糖尿病、自身免疫性疾病等;(7)合并嚴(yán)重精神疾病及精神失常者。(8)Ⅲ期及Ⅳ期中需要術(shù)前新輔助化療的患者。

1.5 療效及不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)

1.5.1 體力狀況 以卡勞夫斯基(Kanorfsky)評(píng)分為標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定。治療后較治療前增加10 分以上者為提高，減少10 分以上者為下降，介于兩者之間為穩(wěn)定［4］。

1.5.2 生活質(zhì)量 生活質(zhì)量以FACT-B(Functiond Assessment of Cancer Therapy-Breast)評(píng)估。該量表從以下幾個(gè)方面進(jìn)行測(cè)定:身體狀況、社會(huì)/家庭狀況，情感狀況，功能狀況等，每個(gè)指標(biāo)均采用5 級(jí)評(píng)分法:根本不、有一點(diǎn)、有些、相當(dāng)、非常;正向條目直接記0 ～4 分，各條目相加得分越高，說明生活質(zhì)量越好［5］。

1.5.3 化療毒副反應(yīng) 采用WHO 抗癌化療毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)。治療期間患者主要發(fā)生的毒副反應(yīng)主要為白細(xì)胞減少、貧血、血小板減少、以及惡心嘔吐等胃腸道反應(yīng)，以及肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高以及心肌酶異常變化。

1.6 統(tǒng)計(jì)方法

所得數(shù)據(jù)均采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 13.0 進(jìn)行分析處理，表示體力狀況的計(jì)數(shù)資料采用百分比表示;組間比較采用χ2檢驗(yàn)。表示生活質(zhì)量評(píng)分的計(jì)量資料采用±s表示，組間比較采用配對(duì)t 檢驗(yàn);表示化療副反應(yīng)情況的計(jì)數(shù)資料用秩轉(zhuǎn)換的非參數(shù)檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 體力狀況

治療組提高、穩(wěn)定和下降分別為17.8%(8/45)、60%(27/45)和22.2% (10/45);對(duì)照組分別為4.5%(2/45)、53.3%(24/45)和42.2%(19/45)。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理有顯著差異(P =0.037)，與對(duì)照組相比，治療組體力狀況明顯改善。

2.2 生活質(zhì)量

治療組化療期間加用西黃膠囊各方面情況明顯好轉(zhuǎn)，治療前后身體狀況(P =0.009)、情感狀況(P =0.007)、社會(huì)/家庭狀況(P =0.013)、功能狀況(P=0.046)經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理均有顯著性差異(P ＜0.05);而對(duì)照組單純化療后各方面情況下降，其中身體狀況(P = 0.028)、社會(huì)/家庭狀況(P =0.044)、情感狀況(P = 0.042)、功能狀況(P =0.006)經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理有顯著性差異(P ＜0.05)，說明乳腺癌患者全程化療期間同時(shí)服用西黃膠囊可明顯改善患者的生活質(zhì)量。

表1 兩組治療前后生活質(zhì)量對(duì)比情況(±s，n=45)

表1 兩組治療前后生活質(zhì)量對(duì)比情況(±s，n=45)

評(píng)估指標(biāo) 時(shí)間 治療組 P 值 對(duì)照組 P值身體狀況 治療前治療后16.47 ±4.58 15.16 ±4.49 0.009 16.02 ±4.93 16.89 ±4.23 0.028社會(huì)/家庭狀況治療前治療后14.02 ±5.01 15.11 ±4.82 0.007 16.695.472 15.56 ±4.98 0.044情感狀況 治療前治療后17.07 ±4.52 15.80 ±4.11 0.013 15.00 ±4.77 15.91 ±4.69 0.042功能狀況 治療前治療后14.67 ±4.74 15.33 ±5.19 0.046 17.11 ±4.30 15.89 ±4.45 0.006

2.3 西黃膠囊對(duì)于化療毒副反應(yīng)作用的結(jié)果

化療后治療組與對(duì)照組的血紅蛋白含量變化有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P =0.002，P ＜0.05)?；熀髢山M的血小板含量變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P =0.081，P＞0.05)。白細(xì)胞含量變化有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P =0.049，P ＜0.05)。化療后胃腸道反應(yīng)持續(xù)時(shí)間組間比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P =0.038，P ＜0.05)。根據(jù)以上結(jié)果，加用西黃膠囊可以明顯減輕乳癌患者化療造成的貧血，白細(xì)胞減少，但對(duì)于血小板的減少則無明顯作用;同時(shí)服用西黃膠囊還可以顯著縮短化療藥物造成的惡心、嘔吐等消化道反應(yīng)持續(xù)時(shí)間。對(duì)于肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高以及心肌酶異常變化則無明顯影響。

表2 兩組患者治療前后毒副反應(yīng)對(duì)比情況(n=45)

3 討論

西黃丸又稱犀黃丸，是由牛黃、麝香、乳香和沒藥為原料制成的中成藥。牛黃有清熱解毒、化痰散結(jié)的功效。麝香有活血散結(jié)、通經(jīng)活絡(luò)作用。二藥合用，相得益彰，故化痰、解毒、散結(jié)效著。加之乳香、沒藥有活血散瘀、消腫生機(jī)、止痛的作用［6］。故西黃膠囊抗腫瘤的機(jī)制是清熱解毒與活血化瘀相結(jié)合，對(duì)于因情志抑郁史，致氣與痰結(jié)、肝氣郁滯、經(jīng)絡(luò)不通而致的“乳巖”有效［7］。既往一些基礎(chǔ)研究表明了西黃丸中的各種成分的抗腫瘤作用，以現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的實(shí)驗(yàn)研究從深層次揭示了其抗腫瘤作用機(jī)制。例如:汪世元等［8］發(fā)現(xiàn)體外培育牛黃能使人肝母細(xì)胞瘤HepG2 細(xì)胞膜皺縮、核碎裂，最終形成凋亡小體，認(rèn)為牛黃具有誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用。孟照華等［9］研究表明麝香實(shí)驗(yàn)組小鼠的癌瘤小、質(zhì)量輕、小鼠生存期延長(zhǎng)，證實(shí)其抑瘤作用。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果初步證明麝香可提高荷瘤小鼠非特異性免疫功能。張勇等［10］用乳香提取物作用于HL-60細(xì)胞株，結(jié)果表明，該提取物不但在一定濃度范圍內(nèi)可抑制體外細(xì)胞株增殖，而且能下調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)及蛋白分泌。沒藥主要成分為樹脂、樹膠和揮發(fā)油中β-欖香烯對(duì)多種腫瘤細(xì)胞的增殖均有抑制作用［11］。

目前，中醫(yī)藥主要作為惡性腫瘤化療的輔助治療，目的在于盡可能有效改善化療期間患者的體力狀況及減輕毒副反應(yīng)，提高患者的生活質(zhì)量［12］。西黃膠囊是在西黃丸的基礎(chǔ)上經(jīng)現(xiàn)代工藝改造后的成藥，國內(nèi)有關(guān)西黃膠囊輔助乳腺癌患者全程化療的前瞻性研究較少。洪日等［1］在將西黃丸用于中晚期乳腺癌治療中，隨訪發(fā)現(xiàn)接受西黃丸輔助治療的治療組KPS 評(píng)分較未接受西黃丸治療的對(duì)照組顯著升高，患者體力狀況顯著改善。治療組病灶穩(wěn)定率顯著升高。證實(shí)了西黃丸在中晚期乳腺癌患者中的治療作用。肖瑯等［13］在肺癌放化療時(shí)加用西黃膠囊，結(jié)果表明治療組在臨床癥狀、生存期、生活質(zhì)量方面改善明顯高于對(duì)照組。同樣彭明娥等［14］證實(shí)西黃膠囊可顯著改善大腸癌患者的生活生存質(zhì)量。筆者的研究表明，化療加用西黃膠囊治療組生活質(zhì)量各方面情況明顯改善;同時(shí)治療組中因化療造成的貧血、白細(xì)胞減少均較對(duì)照組明顯減輕;并且可以顯著縮短化療藥物造成的惡心、嘔吐等消化道反應(yīng)時(shí)間。這與西黃膠囊應(yīng)用于其他類型腫瘤臨床研究結(jié)果相一致，充分證實(shí)了西黃膠囊作為輔助治療的抗腫瘤效應(yīng)。當(dāng)然，筆者的研究尚需要進(jìn)一步延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，以評(píng)估西黃膠囊對(duì)于乳腺癌化療患者的遠(yuǎn)期療效。

綜上所述，本研究表明乳腺癌患者全程化療期間聯(lián)合西黃膠囊可以顯著改善患者的體力狀況、生活質(zhì)量及減輕化療造成的毒副反應(yīng)，值得臨床推廣、應(yīng)用。

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