金永保

（上海森松制藥設(shè)備工程有限公司，上海 201323）

液體制劑工藝系統(tǒng)潔凈設(shè)計(jì)的探討

金永保

（上海森松制藥設(shè)備工程有限公司，上海 201323）

液體制劑工藝系統(tǒng)是藥品在灌裝或分裝之前的最后一道工藝步驟，其潔凈設(shè)計(jì)質(zhì)量的優(yōu)劣直接對最終藥品的質(zhì)量起到關(guān)鍵作用。如何避免藥品生產(chǎn)中的污染和交叉污染，如何考慮其潔凈設(shè)計(jì)一直是GMP關(guān)注的重點(diǎn)。文章從配制罐及附件的設(shè)計(jì)選型和藥液輸送系統(tǒng)的設(shè)計(jì)來探討潔凈設(shè)計(jì)。

潔凈設(shè)計(jì)；清洗；排盡；CIP/SIP；ASME BPE

隨著新版GMP的實(shí)行，國內(nèi)的各大藥廠和工程公司對法規(guī)的理解越來越熟悉，GMP檢察官在進(jìn)行GMP檢查時(shí)的要求也越來越高。如何使得工藝系統(tǒng)在符合法規(guī)的前提下設(shè)計(jì)更加簡潔，更加貼合生產(chǎn)，同時(shí)降低和減少風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)合自己在制藥工程行業(yè)的經(jīng)驗(yàn)和對法規(guī)的理解提出一些潔凈設(shè)計(jì)的思路，供同行業(yè)參考和借鑒。

液體制劑的工藝系統(tǒng)，不論是化學(xué)合成藥還是生物發(fā)酵藥，主要都是由以下的設(shè)備或單元組成，配制或存儲藥品的容器（罐），根據(jù)藥品的特性要求而配置的罐的溫度控制單元（TCU），根據(jù)藥品的生產(chǎn)工藝要求而配備的活性碳吸附單元、超濾單元、過濾單元、輸送單元等，根據(jù)藥品生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制要求而配備的攪拌混合單元、pH調(diào)節(jié)、取樣分析單元、CIP/SIP單元等。以下就液體制劑工藝系統(tǒng)方面的潔凈設(shè)計(jì)進(jìn)行探討。

1 配制罐或配液罐的潔凈設(shè)計(jì)

配制或存儲藥品的容器（罐）在藥品生產(chǎn)過程中起到關(guān)鍵設(shè)備的作用，藥品生產(chǎn)的絕大部分過程都是在罐內(nèi)進(jìn)行的，因此罐的質(zhì)量和設(shè)計(jì)的好壞對藥品的質(zhì)量起到至關(guān)重要的作用。對于罐來說要能夠滿足藥品的生產(chǎn)，滿足潔凈設(shè)計(jì)，至少必須具備以下條件：

（1）設(shè)計(jì)、制造要遵循使用地的相關(guān)法規(guī)要求，例如在中國使用符合GB標(biāo)準(zhǔn)，在歐洲使用要符合PED標(biāo)準(zhǔn)，在美洲使用要符合ASME標(biāo)準(zhǔn)等；

（2）設(shè)計(jì)理念要滿足符合藥品生產(chǎn)需要滿足的法規(guī)要求，比如中國的SFDA，歐盟的EU-GMP，美國的CGMP等；

（3）設(shè)計(jì)要滿足工藝生產(chǎn)的需要；

（4）設(shè)計(jì)、制造細(xì)節(jié)要做到無死角、無殘留、易清洗、易消毒（滅菌）等。

1.1 配制罐/配液罐材料選擇

從材料的選擇上，與藥品生產(chǎn)直接接觸的材料一般都是選用316 L奧氏體不銹鋼，但是并不是只要是316 L材質(zhì)就可以使用在藥品生產(chǎn)中，主要是因?yàn)椴讳P鋼在整個(gè)軋制過程中會(huì)由于各種情況可能會(huì)在內(nèi)部出現(xiàn)氣孔、裂紋、夾渣等隱形缺陷，如果這些有缺陷的材料用來制造藥品生產(chǎn)的設(shè)備，就會(huì)出現(xiàn)藥品在缺陷處的停留，導(dǎo)致微生物的滋生，無法保證完全性的清洗等問題。因此制造藥品生產(chǎn)設(shè)備的材料必須保證無氣孔、裂紋、夾渣等隱形缺陷，首先在材料使用時(shí)要選擇一批爐批號的中間段的材料，該部分材料由于在軋制過程中各種參數(shù)處于穩(wěn)定狀態(tài)，出現(xiàn)氣孔、裂紋、夾渣等隱形缺陷的概率大大減少；其次在材料使用前對該爐批號的材料進(jìn)行取樣試拋光，檢查是否存在內(nèi)部氣孔、裂紋、夾渣等隱形缺陷，只有無缺陷的材料才可以使用在藥品生產(chǎn)的設(shè)備制造中。

對于在生產(chǎn)過程中，原、輔料中可能存在氯離子的藥液，配制或存儲罐的材料選型就需要更加小心。由于氯離子對不銹鋼有一定的腐蝕性，因此在進(jìn)行材料選擇時(shí)要考慮到氯離子的濃度、pH值和溫度，以便判斷316 L是否可以使用，還是需要選擇更高的材料。

從容器的設(shè)計(jì)上，要滿足藥品工藝生產(chǎn)的需要，根據(jù)工藝情況，確定罐的接口數(shù)量、規(guī)格和位置。接口的設(shè)計(jì)要遵循ASME BPE的設(shè)計(jì)要求，滿足CIP/SIP的要求。

1.2 配制罐/配液罐頂部的接口設(shè)計(jì)

對于罐頂部的接口設(shè)計(jì)，需要保證能夠被頂部的噴淋球裝置完全清洗到，對于無法直接清洗的位置，也要考慮通過其他方式進(jìn)行清洗，因此首先設(shè)計(jì)要保證L/D盡可能小，見圖1、圖2，其次最好不要使用小于1"的接管；對于有內(nèi)伸管的接管，內(nèi)外管尺寸的設(shè)計(jì)也是有要求的，具體設(shè)計(jì)形式和尺寸可參考圖3、表1；當(dāng)頂部的接管數(shù)量和位置確定后，進(jìn)行噴淋球的設(shè)計(jì)，不管是采用固定式噴淋球還是旋轉(zhuǎn)式噴淋球，都需要設(shè)計(jì)時(shí)進(jìn)行接管管口噴射覆蓋的模擬，來確定噴淋球的數(shù)量和位置，以及伸入罐內(nèi)的長度，見圖4、圖5。

圖1 罐頂部的接口設(shè)計(jì)Fig.1 Nozzle design in the top-dish of vessel

圖2 接管設(shè)計(jì)Fig.2 Nozzle design

圖3 內(nèi)伸管衛(wèi)生設(shè)計(jì)Fig.3 Sanitary design for dig-tube

表1 推薦的內(nèi)伸管衛(wèi)生設(shè)計(jì)尺寸Tab.1 Recommended nozzle size for dig-tube

圖4 噴淋球設(shè)計(jì)Fig.4 Spray ball design

圖5 噴淋球數(shù)量設(shè)計(jì)Fig.5 Spray ball quantity design

1.3 配制罐/配液罐側(cè)部的接口設(shè)計(jì)

對于罐側(cè)部的接口設(shè)計(jì)，除了需要滿足工藝的要求外，也應(yīng)考慮自排盡和可以完全被清洗要求，安裝好儀表或取樣閥后要保證與罐側(cè)壁距離盡量小或齊平，一般設(shè)計(jì)采用NA接口的形式，見圖6；取樣閥的選型和設(shè)計(jì)要考慮能夠CIP/SIP，如果只是設(shè)計(jì)一個(gè)取樣閥，則取樣閥在清洗時(shí)要考慮離線進(jìn)行清洗，否則取樣閥的密封圈無法完全清洗；側(cè)部的儀表（PH、DO）安裝一般都是有一定的角度的要求，一般要求與罐體成15°角，如果罐側(cè)部的接管是NA的，在采購PH或DO時(shí)要注意連接卡盤的角度，不能夠采購標(biāo)準(zhǔn)的直角卡盤，必須采購斜卡盤，如果是Ingold接口，則在與罐焊接時(shí)就需要考慮角度的情況，如圖7。

圖6 NA接口形式Fig.6 NA nozzle configration

圖7 儀表安裝示意Fig.7 Instrument installation example

1.4 配制罐/配液罐底部的接口設(shè)計(jì)

對于罐底部的接口設(shè)計(jì)，除了需要滿足工藝的要求外，同樣要考慮完全自排盡和完全被清洗的要求，罐底部的排放閥需要保證完全的排放能力和L/D要求最小，因此當(dāng)罐有攪拌時(shí)就需要用到罐底閥，不同的罐底閥的L/D也不一樣，制藥中常用的罐底閥有隔膜式罐底閥和柱塞式罐底閥，大致的規(guī)格形狀見圖8。

圖8 罐底閥的形式Fig.8 Tank bottom valve

1.5 攪拌裝置的設(shè)計(jì)

攪拌裝置也是配制罐中不可或缺的裝備之一，除了選擇一個(gè)合適的攪拌形式來滿足工藝需求外，針對攪拌裝置的清洗、驗(yàn)證等也是需要重點(diǎn)考慮的。在制藥設(shè)備系統(tǒng)中，除非物料的特性比較特殊或者有特殊的功能要求，一般情況下盡量使用磁力攪拌，相對于機(jī)械攪拌，磁力攪拌的優(yōu)點(diǎn)比較明顯，表2是對機(jī)械攪拌和磁力攪拌優(yōu)缺點(diǎn)的比較分析，供大家在設(shè)計(jì)、選型時(shí)參考。

表2 機(jī)械攪拌和磁力攪拌的優(yōu)缺點(diǎn)Tab.2 The advantage and dis-advantage between the mechanical and magnetic agitator

2 液體輸送工藝系統(tǒng)的潔凈設(shè)計(jì)

在制藥系統(tǒng)中，常規(guī)的工藝比較簡單，一般為：混合、溶解、轉(zhuǎn)移、過濾等工藝功能，系統(tǒng)設(shè)計(jì)也比較簡單，但一旦考慮了為這些工藝服務(wù)的CIP/SIP，則系統(tǒng)的復(fù)雜性將大大提升。圖9為沒有考慮CIP/SIP的工藝設(shè)計(jì)圖，圖10則是考慮了CIP/SIP后的工藝設(shè)計(jì)圖，可以看出一旦考慮了CIP/SIP，則設(shè)計(jì)必須考慮潔凈設(shè)計(jì)，系統(tǒng)的設(shè)計(jì)將會(huì)復(fù)雜很多，“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”這句話就顯得非常重要。

2.1 液體輸送工藝系統(tǒng)死角的設(shè)計(jì)考慮

死角的設(shè)計(jì)考慮，ASME BPE中建議對于有潔凈要求的管道系統(tǒng)的死角，要做到L/D≤2，但是在實(shí)際的設(shè)計(jì)中，如果一定要滿足L/D≤2，則系統(tǒng)中的大部分閥門都需要更換為Block 閥，來實(shí)現(xiàn)L/D≤2，直接導(dǎo)致工程造價(jià)大幅度上升，不利于藥企的建設(shè)投資。一般情況下，工藝管道上直接安裝儀表，可以采用ASME BPE推薦的短切三通來實(shí)現(xiàn)，見圖11。但是如果支管直接與閥門進(jìn)行連接，要滿足L/D≤2，就非常困難，常常需要采用T型閥門來取代三通加閥門，見圖12。因此除非客戶有強(qiáng)制要求，一般在常規(guī)的設(shè)計(jì)中遵循L/D≤3的設(shè)計(jì)原則就可以了。

圖9 藥液配制系統(tǒng)圖Fig.9 Formulation system P&ID

圖10 帶CIP/SIP功能的藥液配制系統(tǒng)圖Fig.10 Formulation system P&ID with CIP/SIP function

2.2 液體輸送工藝系統(tǒng)CIP/SIP設(shè)計(jì)考慮

工藝系統(tǒng)的CIP/SIP對于藥品的最終質(zhì)量起決定性的作用，CIP/SIP不徹底，就會(huì)出現(xiàn)交叉污染、染菌、濃度不一等問題，因此CIP/SIP的設(shè)計(jì)優(yōu)劣，在一定程度上反應(yīng)了工藝系統(tǒng)設(shè)備設(shè)計(jì)質(zhì)量的高低。對于系統(tǒng)的CIP設(shè)計(jì)，通常采用罐和管道分開清洗的設(shè)計(jì)方式，其主要原因是各自的清洗方式不一樣；通常罐的清洗，是通過罐頂部的噴淋球來實(shí)現(xiàn)罐內(nèi)部全覆蓋，運(yùn)用的是噴射、淋洗的設(shè)計(jì)理念；而管道的清洗，是通過清洗液在管道內(nèi)實(shí)現(xiàn)湍流狀態(tài)而帶走管道內(nèi)的殘留，而實(shí)現(xiàn)的清洗。

系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)在線CIP/SIP方案設(shè)計(jì)，無清洗死點(diǎn)，罐和物料輸送管道分開清洗，保證了完全的CIP清洗效果，最終的清洗效果通過回水的電導(dǎo)率進(jìn)行在線判斷。但是由于罐和管道的CIP/SIP是分開進(jìn)行的，交接點(diǎn)的CIP/SIP往往會(huì)被系統(tǒng)設(shè)計(jì)者忽略，因此完全的CIP/SIP設(shè)計(jì)必須考慮到此盲點(diǎn)。好的CIP/SIP是采用交叉的CIP/SIP形式，在交接點(diǎn)采用四閥組的設(shè)計(jì)形式，見圖13。交叉CIP/SIP的設(shè)計(jì)方式保證了傳統(tǒng)設(shè)計(jì)方案中可能存在隔膜閥膜片等較難CIP/SIP的位置都可進(jìn)行CIP/SIP，避免物料交叉污染的風(fēng)險(xiǎn) 。

在對罐體進(jìn)行SIP時(shí)，一般需要罐體本身的溫度傳感器、罐底部冷凝水排汽口溫度傳感器、呼吸器出口溫度傳感器，只有當(dāng)三個(gè)點(diǎn)的溫度都達(dá)到121 ℃時(shí)，SIP才開始計(jì)時(shí)；SIP完成后，采用無菌壓縮空氣對系統(tǒng)進(jìn)行吹干和加速降溫，降溫完成后整個(gè)系統(tǒng)維持一定的正壓，避免系統(tǒng)在停放過程中可能存在的倒灌污染的風(fēng)險(xiǎn)；SIP結(jié)束后的無菌壓縮空氣吹掃，既避免了負(fù)壓等情況的發(fā)生，又使管道內(nèi)的殘留凝結(jié)水量最少，避免了相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)存在，在每段SIP系統(tǒng)中均在最冷點(diǎn)設(shè)置溫度變送器進(jìn)行監(jiān)測。

圖11 短三通Fig.11 Short -T

圖12 T型閥組Fig.12 T - block valve

圖13 交聯(lián)點(diǎn)四閥組的設(shè)計(jì)Fig.13 4 - pass block valve design

3 結(jié)束語

液體制劑工藝系統(tǒng)設(shè)計(jì)還牽涉到很多其他方面的考慮，比如，過濾器前后的壓差監(jiān)控、系統(tǒng)的物料殘留、系統(tǒng)的壓力安全、溫度控制等方面，在此不展開闡述。希望以上的潔凈設(shè)計(jì)理念可以起到拋磚引玉的作用，為液體制劑工藝系統(tǒng)的設(shè)計(jì)和設(shè)備的質(zhì)量提高起到推動(dòng)的作用。

[1]藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范及其附錄（2010版）[S].

[2]ASME BPE（2014版）[S].

Discussion of Cleaning Design for Liquid Formulation Process System

Jin Yongbao
（Shanghai Morimatsu Pharmaceutical Equipment Engineering Co., Ltd.Shanghai, 201323）

Liquid formulation is the last process in filling or break-filling of medicine, in which the cleaning design quality directly affect the quality of final medicines.How to avoid the contamination and cross contamination in drug production and how to perform cleaning design are the focuses in GMP for all times.In this article, with respect to formulation tank, design and select of accessories and design of drug liquid conveyance system, cleaning design was discussed.

cleaning design； cleaning； draining； CIP/SIP； ASME BPE

TQ 460.6

：A

：2095-817X（2015）03-0018-005

2015-10-14

金永保（1977—），男，工程師，主要從事制藥工藝系統(tǒng)的設(shè)計(jì)及施工。