許宇彪 李碧錦 何二松 林昌榮 莫凱迪

結(jié)腸癌是胃腸道常見的惡性腫瘤，常見的轉(zhuǎn)移靶器官是肝臟，結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移的預(yù)后極差，大部分患者在發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移后1年內(nèi)死亡[1]。因此，如何有效預(yù)防結(jié)腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移是結(jié)腸癌治療成功的關(guān)鍵，本文擬探討結(jié)腸癌根治術(shù)后經(jīng)肝動脈置管泵化療預(yù)防結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2008年1月-2010年12月廣西壯族自治區(qū)江濱醫(yī)院的結(jié)腸癌患者33例，術(shù)前均經(jīng)CT、B超等影像學(xué)檢查未見肝、肺、腦等遠(yuǎn)隔器官轉(zhuǎn)移，術(shù)后經(jīng)病理確診為結(jié)腸癌；高分化腺癌12例，中分化腺癌11例，低分化腺癌10例，腫瘤位于回盲部9例，升結(jié)腸9例，橫結(jié)腸6例，降結(jié)腸3例，乙狀結(jié)腸6例；男19例，女14例，年齡45~69歲，平均（54.8±5.0）歲。按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分別編入肝動脈置管泵化療組（以下簡稱治療組）和對照組，對照組15例，治療組18例，治療組和對照組患者的性別、年齡、病理類型、分化程度、腫瘤部位等比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 根據(jù)患者的一般狀況、患者和家屬的意愿，給予患者施行結(jié)腸癌根治術(shù)，根據(jù)腫瘤位置分別行根治性右半結(jié)腸切除術(shù)、橫結(jié)腸切除術(shù)、左半結(jié)腸切除術(shù)、乙狀結(jié)腸的根治切除術(shù)，術(shù)后給予輔助化療?；煼桨杆幬锛皠┝浚簥W沙利鉑注射液135 mg/m2d1、亞葉酸鈣200 mg/m2d1、5-氟尿嘧啶400 mg/m2d1，氟尿嘧啶2.4 g/m2微泵24 h，21 d重復(fù)。其中治療組術(shù)后經(jīng)肝動脈置管泵化療，對照組給予PICC置管輔助化療6周期。肝動脈置管泵安置方法為：結(jié)腸癌根治術(shù)中在胃竇大彎側(cè)找到胃網(wǎng)膜右動脈，分離出一段1 cm動脈，插入導(dǎo)管。將導(dǎo)管插入肝固有動脈，注入肝素、生理鹽水，必要時注入美藍(lán)，觀察肝臟染色情況以確定給藥范圍，藥泵埋置于皮下并固定[2-3]。PICC置管化療方法參考鄧秀云等[4]報(bào)道的方法：穿刺靜脈選擇貴要靜脈、正中靜脈或頭靜脈，穿刺置管后常規(guī)拍攝X線片，確保導(dǎo)管頭端位于上腔靜脈中下1/3處。所有入組患者均完成了化療，化療結(jié)束后每個月隨訪1次，隨訪內(nèi)容包括肝臟B超、X線片、心電圖、肝腎功能、血常規(guī)等，如肝臟B超發(fā)現(xiàn)新增的占位性病變，則進(jìn)一步行肝臟CT平掃+增強(qiáng)檢查。研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審查通過，治療方案包括手術(shù)及化療等在治療前均經(jīng)患者簽署知情同意書。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料行 字2檢驗(yàn)和Fisher確切概率法檢驗(yàn)，計(jì)量資料行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，兩組無肝轉(zhuǎn)移生存期采用Kaplan-Meier法分析，并行Log-Rank檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組患者化療結(jié)束后均無明顯的肝臟功能損害，治療組平均無肝轉(zhuǎn)移生存期為（24.2±4.3）個月，對照組平均無肝轉(zhuǎn)移生存期為（16.6±2.0）個月，治療組平均無肝轉(zhuǎn)移生存期明顯高于對照組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=4.562，P=0.041）；以肝轉(zhuǎn)移為研究的終點(diǎn)事件，繪制兩組的生存曲線，兩組生存曲線比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Log-Rank 字2=25.085，P=0.000）。生存曲線見圖1。

3 討論

我國消化系統(tǒng)疾病發(fā)病率正呈現(xiàn)逐年上升趨勢，其中以惡性腫瘤給患者和社會帶來的影響最大[5-6]。結(jié)腸癌作為消化道常見的惡性腫瘤之一，具有病情變化快、預(yù)后差的特點(diǎn)[7]。手術(shù)切除是結(jié)腸癌治療的首選方式，也是其唯一可能治愈的手段[8-9]。但是復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的生物學(xué)特性，也是影響惡性腫瘤患者預(yù)后的重要因素。肝臟是結(jié)腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移最常見的靶器官，結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生率高達(dá)50%[10]。結(jié)腸癌發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的概率高與肝臟接受肝動脈及門靜脈雙重供血，肝臟通過門靜脈收納結(jié)腸血液密切相關(guān)。肝轉(zhuǎn)移是結(jié)腸癌死亡的主要原因，直接影響結(jié)腸癌的總體預(yù)后，結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移如果未經(jīng)治療，五年生存率接近于0[10]。因此，預(yù)防結(jié)腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移是結(jié)腸癌治療成功的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

圖1 治療組與對照組無肝轉(zhuǎn)移生存期的生存曲線

腫瘤微轉(zhuǎn)移的觀念業(yè)已為臨床醫(yī)師所廣泛接受，基于目前檢查手段和診斷技術(shù)的限制，即使影像學(xué)檢查無肝臟等遠(yuǎn)隔器官的明確依據(jù)，部分結(jié)腸癌癌患者也可能有隱匿性轉(zhuǎn)移病灶（如隱匿性肝轉(zhuǎn)移）。Dexiang等[11]報(bào)道30%的結(jié)、直腸癌患者有隱匿性肝轉(zhuǎn)移。這些隱匿性病灶將是結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的“火種”，因此結(jié)腸癌的治療強(qiáng)調(diào)以手術(shù)為基礎(chǔ)的綜合治療，包括但不限于術(shù)后輔助化療、放療、生物免疫治療等。

肝動脈置管泵化療目前常用于手術(shù)難以切除的肝癌原發(fā)灶、轉(zhuǎn)移性肝癌病灶的治療以及肝癌切除術(shù)后的輔助化療。肝動脈置管泵化療可以有效提高化療藥物在肝臟的局部濃度，減少全身的藥物濃度，從而減輕不良反應(yīng)[12-13]。同時，相比于經(jīng)皮肝動脈灌注化療而言，置管于手術(shù)在結(jié)腸癌根治術(shù)中同時完成，操作簡單，無X射線的放射性損害，并發(fā)癥及手術(shù)風(fēng)險小，置管后可以反復(fù)使用，術(shù)后給藥方便，節(jié)約醫(yī)療資源，降低醫(yī)療費(fèi)用，患者依從性較好[14-15]。

目前腸癌完全切除術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)的治療方式為在5-氟尿嘧啶的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用四氫葉酸、奧沙利鉑[16]。5-氟尿嘧啶屬經(jīng)典的抗代謝藥，四氫葉酸是5-氟尿嘧啶增效劑，奧沙利鉑是濃度依賴型化療藥物，其殺傷癌細(xì)胞的數(shù)量隨局部藥物濃度的增加呈對數(shù)級增加。筆者對結(jié)腸癌術(shù)后患者采用5-氟尿嘧啶聯(lián)合亞葉酸鈣、奧沙利鉑注射液輔助化療，同時采用術(shù)后肝動脈置管泵化療的方法著重提高肝臟的化療藥物濃度，將肝轉(zhuǎn)移作為觀察的終點(diǎn)事件，探索結(jié)腸癌根治術(shù)后肝動脈置管泵化療預(yù)防結(jié)腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的效果，結(jié)果顯示治療組平均無肝轉(zhuǎn)移生存期為（24.2±4.3）個月，對照組平均無肝轉(zhuǎn)移生存期為（16.6±2.0）個月，治療組平均無肝轉(zhuǎn)移生存期明顯高于對照組（t=4.562，P=0.041）；以肝轉(zhuǎn)移為研究的終點(diǎn)事件，繪制兩組的無肝轉(zhuǎn)移生存期的生存曲線，兩組生存曲線差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Log-Rank 字2=25.085，P=0.000）。因此，肝動脈置管泵化療能有效的延緩結(jié)腸癌根治術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生。本研究將生存分析運(yùn)用于結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移的時間判定中，顯示了肝動脈置管泵化療相比常規(guī)經(jīng)靜脈化療更能有效的預(yù)防結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移，為探求結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移的預(yù)防手段提供了新的思路，但本研究結(jié)果是初步的，樣本量較小，隨訪時間較短，患者是否有長期的生存獲益，還有待有遠(yuǎn)期效果隨訪資料的大樣本多中心臨床研究進(jìn)行效果確認(rèn)。

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