韓 源

（奧星制藥設(shè)備（石家莊）有限公司，河北石家莊050011）

0 引言

2010年版GMP明確提出“企業(yè)應(yīng)當(dāng)確定需要進(jìn)行的確認(rèn)或驗(yàn)證工作，以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制，確認(rèn)或驗(yàn)證的范圍和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)確定[1]”。因此，從法規(guī)角度必須在驗(yàn)證過(guò)程中使用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方法，以確保藥品的質(zhì)量和用藥安全、有效。ICH（人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議，the International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use）Q9《質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理》[2]是質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的基準(zhǔn)指南，被世界各國(guó)的法規(guī)、指南所采用。它提出的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估理念、方法和工具也為驗(yàn)證過(guò)程中的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供了指導(dǎo)。但是，指南僅是通用性的指導(dǎo)，并沒(méi)有對(duì)新建制藥項(xiàng)目的驗(yàn)證中如何應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的工具進(jìn)行介紹。

對(duì)于一個(gè)新建制藥項(xiàng)目，從需求階段、評(píng)價(jià)階段和維護(hù)階段整個(gè)驗(yàn)證生命周期中何時(shí)需要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，采用何種評(píng)估方法，是制藥生產(chǎn)企業(yè)的驗(yàn)證管理者迫切需要知道的，也正是他們需要研究的。同時(shí)，制藥企業(yè)不僅要應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，而且要充分認(rèn)識(shí)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在驗(yàn)證中的重要作用，它能夠幫助制藥企業(yè)找到關(guān)鍵，集中精力對(duì)關(guān)鍵因素進(jìn)行驗(yàn)證。

1 驗(yàn)證的生命周期

驗(yàn)證是實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量的保證，質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理方式的應(yīng)用應(yīng)貫穿藥品的生命周期。

對(duì)于新建項(xiàng)目，驗(yàn)證始于系統(tǒng)和產(chǎn)品工藝的需求和設(shè)計(jì)階段，涵蓋系統(tǒng)和產(chǎn)品工藝的設(shè)計(jì)、采購(gòu)、建造、確認(rèn)、使用維護(hù)，直至系統(tǒng)和工藝的終止或退役，共包含3個(gè)階段：設(shè)計(jì)階段、評(píng)價(jià)階段和運(yùn)行維護(hù)階段。

設(shè)計(jì)階段的驗(yàn)證相關(guān)活動(dòng)包括但不限于：用戶需求說(shuō)明、系統(tǒng)影響性評(píng)估、GAMP（良好的自動(dòng)化生產(chǎn)實(shí)踐指南）軟件評(píng)估、電子記錄和電子簽名評(píng)估、部件關(guān)鍵性評(píng)估、設(shè)計(jì)確認(rèn)、工藝設(shè)計(jì)等。

評(píng)價(jià)階段的驗(yàn)證相關(guān)活動(dòng)包括但不限于：調(diào)試、安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)、性能確認(rèn)，工藝驗(yàn)證、清潔驗(yàn)證、運(yùn)輸確認(rèn)等。

運(yùn)行維護(hù)階段的驗(yàn)證相關(guān)活動(dòng)主要是再驗(yàn)證。

在項(xiàng)目的整個(gè)驗(yàn)證周期中將始終采用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方法，使關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。通常采用順序的驗(yàn)證方法為：在完成各設(shè)備、系統(tǒng)的調(diào)試和確認(rèn)工作以及相關(guān)的分析方法驗(yàn)證、輔助程序驗(yàn)證后，再進(jìn)行清潔驗(yàn)證、工藝驗(yàn)證、運(yùn)輸確認(rèn)。

2 設(shè)計(jì)階段的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估活動(dòng)

2.1 系統(tǒng)影響性評(píng)估

如何確定驗(yàn)證的范圍呢？ISPE（國(guó)際制藥工程協(xié)會(huì)）在《調(diào)試和確認(rèn)》基準(zhǔn)指南中提出了系統(tǒng)影響評(píng)估的方法，用于判定哪些系統(tǒng)需要確認(rèn)即驗(yàn)證的范圍。它根據(jù)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度將廠房、設(shè)備、系統(tǒng)分為3類，即直接影響系統(tǒng)、間接影響系統(tǒng)和無(wú)影響系統(tǒng)[3]。

對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量具有直接影響的系統(tǒng)，除了需要遵循良好的工程質(zhì)量規(guī)范（GEP）進(jìn)行管理之外，還需要進(jìn)行確認(rèn)。間接影響系統(tǒng)和無(wú)影響系統(tǒng)只需要遵循GEP的要求進(jìn)行設(shè)計(jì)、安裝和調(diào)試。

在項(xiàng)目建設(shè)初期，對(duì)系統(tǒng)的理解有限，推薦使用簡(jiǎn)單的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行評(píng)估。以下為系統(tǒng)影響性判斷提供了一般方法，如下面7個(gè)問(wèn)題中任何一個(gè)的答案為“是”，系統(tǒng)即為具有直接影響的系統(tǒng)。

（1）系統(tǒng)是否與產(chǎn)品或工藝流直接接觸？

（2）系統(tǒng)是否提供一種輔料，或系統(tǒng)是否生產(chǎn)（或直接接觸）某種與工藝接觸的成分、原料或溶劑？

（3）系統(tǒng)是否用于建立或控制生產(chǎn)環(huán)境中的重要或關(guān)鍵工藝參數(shù)？

（4）系統(tǒng)是否是一種能夠影響產(chǎn)品質(zhì)量的過(guò)程控制系統(tǒng)，且沒(méi)有其他系統(tǒng)對(duì)其性能進(jìn)行獨(dú)立的確認(rèn)？

（5）系統(tǒng)是否用于清潔或滅菌操作？

（6）系統(tǒng)是否提供用于判定產(chǎn)品放行的數(shù)據(jù)？

（7）系統(tǒng)是否用于保持產(chǎn)品狀態(tài)，例如產(chǎn)品質(zhì)量？

2.2 GAMP軟件分類

根據(jù)GAMP軟件分類以及部件關(guān)鍵性評(píng)估的結(jié)果，確定設(shè)備或系統(tǒng)確認(rèn)的程度。

GAMP軟件分類僅對(duì)直接影響系統(tǒng)進(jìn)行，因?yàn)殚g接影響和無(wú)影響系統(tǒng)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響很低甚至沒(méi)有影響，所以不需要進(jìn)行。ISPEGAMP5建立了一種分類方法，根據(jù)設(shè)備或系統(tǒng)的復(fù)雜性以及所需定制或配置的程度將設(shè)備或系統(tǒng)的控制系統(tǒng)分成第3、4、5類[4]。下面提供了軟件分類的原則：

（1）第3類——不可配置產(chǎn)品：帶有現(xiàn)成或標(biāo)準(zhǔn)軟件包的不可配置型設(shè)備或系統(tǒng)。這種軟件可允許輸入?yún)?shù)，但是必須使用默認(rèn)的軟件配置。

（2）第4類——可配置產(chǎn)品：帶有現(xiàn)成或標(biāo)準(zhǔn)軟件包的配置型設(shè)備或系統(tǒng)。這種軟件可進(jìn)行配置以滿足用戶具體的應(yīng)用需求。這包括基于標(biāo)準(zhǔn)模塊并進(jìn)行了更改，以符合具體要求的PLC梯形邏輯。

（3）第5類——定制應(yīng)用程序：帶有定制軟件的定制設(shè)備或系統(tǒng)。針對(duì)所要求的應(yīng)用，而不是根據(jù)之前已經(jīng)經(jīng)過(guò)測(cè)試和挑戰(zhàn)的代碼或模塊而定制開(kāi)發(fā)的軟件（PLC梯形邏輯）。

對(duì)于第3類軟件產(chǎn)品，通常不必進(jìn)行設(shè)計(jì)確認(rèn)。對(duì)于第5類軟件產(chǎn)品，必須進(jìn)行源代碼審核和軟件模塊測(cè)試。

2.3 電子記錄和電子簽名適用性和范圍評(píng)估

如果系統(tǒng)用于生成或儲(chǔ)存，需符合美國(guó)FDA 21CFR要求的電子記錄和/或電子簽名，系統(tǒng)適用于21CFR第11部分要求，應(yīng)按照21CFR第11部分要求進(jìn)行測(cè)試。

2.4 部件關(guān)鍵性評(píng)估

在以上評(píng)估完成后，需要進(jìn)一步進(jìn)行部件關(guān)鍵性評(píng)估。部件關(guān)鍵性評(píng)估是用來(lái)確定系統(tǒng)“驗(yàn)證的程度”。直接影響系統(tǒng)包含關(guān)鍵部件和非關(guān)鍵部件，而間接影響或無(wú)影響系統(tǒng)僅包含非關(guān)鍵部件。關(guān)鍵部件和功能必須在設(shè)備或系統(tǒng)確認(rèn)中進(jìn)行評(píng)估。

部件關(guān)鍵性評(píng)估一般在詳細(xì)設(shè)計(jì)階段進(jìn)行?；趯?duì)產(chǎn)品、工藝和設(shè)備或系統(tǒng)的完整理解，ISPE在《調(diào)試和確認(rèn)》基準(zhǔn)指南中提供了部件關(guān)鍵性判斷的一般判斷標(biāo)準(zhǔn)：

（1）部件是否用于證明符合所注冊(cè)工藝的規(guī)定？

（2）部件/功能的正常操作或控制是否對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量或功效具有直接的影響？

（3）部件/功能的故障或報(bào)警是否對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量或功效具有直接影響？

（4）從部件/功能獲取的信息是否被記錄為批記錄、批放行數(shù)據(jù)或其他GMP相關(guān)文件的一部分？

（5）部件是否與產(chǎn)品、產(chǎn)品成分或產(chǎn)品內(nèi)包材直接接觸？

（6）部件/功能是否用于獲得、維護(hù)或測(cè)量/控制可以影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵工藝參數(shù)，對(duì)控制系統(tǒng)性能有無(wú)獨(dú)立的驗(yàn)證？

（7）部件/功能是否用于創(chuàng)建或保持某種系統(tǒng)的關(guān)鍵狀態(tài)？[3]

3 評(píng)價(jià)階段的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估活動(dòng)

3.1 清潔驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

在清潔驗(yàn)證前應(yīng)進(jìn)行清潔驗(yàn)證的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，可使用因果圖與失效模式效應(yīng)分析（FMEA）的方法進(jìn)行評(píng)估。這也是在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中非常常用的工具。

3.1.1 風(fēng)險(xiǎn)辨識(shí)

采用因果圖這一評(píng)估工具，從人、機(jī)、料、法、環(huán)、測(cè)6個(gè)方面找出可能發(fā)生危害的因素，審核設(shè)備清潔過(guò)程中的人員、設(shè)備、物料、方法、環(huán)境、測(cè)試中可能引入、增加或控制的潛在危害。

3.1.2 風(fēng)險(xiǎn)分析

采用簡(jiǎn)化的FMEA對(duì)上述辨識(shí)的6個(gè)方面中各個(gè)危害可能對(duì)產(chǎn)品性能產(chǎn)生影響的嚴(yán)重性、發(fā)生的可能性和偏差、可檢測(cè)性的評(píng)估，確定其風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先性。

比如從設(shè)備因素來(lái)分析，對(duì)某一臺(tái)與產(chǎn)品直接接觸的設(shè)備的取樣點(diǎn)進(jìn)行識(shí)別，取樣口內(nèi)表面為不規(guī)則表面，不易清潔，綜合進(jìn)行評(píng)估后認(rèn)為其風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先性為高。

3.1.3 風(fēng)險(xiǎn)控制

將風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先性為高的項(xiàng)目作為清潔驗(yàn)證中重點(diǎn)的取樣部位，并制定控制措施，確定其檢測(cè)項(xiàng)目。

對(duì)于上面提到的取樣口內(nèi)表面的風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先性為高，則應(yīng)在清潔驗(yàn)證中進(jìn)行取樣測(cè)試。

3.2 工藝驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

在工藝驗(yàn)證之前對(duì)工藝驗(yàn)證進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)基于對(duì)產(chǎn)品和工藝的理解，工藝驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估需要采用研發(fā)階段、技術(shù)轉(zhuǎn)移階段的數(shù)據(jù)來(lái)進(jìn)行分析。推薦采用FMEA或危害分析和關(guān)鍵工藝控制點(diǎn)（HACCP）的方法進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。下面對(duì)HACCP的方法進(jìn)行介紹。

3.2.1 危害分析

危害分析包含2個(gè)階段：

第1階段，評(píng)估團(tuán)隊(duì)將審核產(chǎn)品的物料、活動(dòng)、設(shè)備、儲(chǔ)存、分發(fā)和預(yù)計(jì)用途。每一步驟將寫(xiě)出可能引入、增加或控制的潛在危害（生物、化學(xué)和物理）的清單。

第2階段，危害評(píng)估的執(zhí)行，即潛在危害的嚴(yán)重性和發(fā)生的可能性的評(píng)估。評(píng)估團(tuán)隊(duì)將判斷在關(guān)鍵工藝控制點(diǎn)計(jì)劃中說(shuō)明存在有哪些潛在的危害，采取什么控制措施。

評(píng)估的目的是對(duì)每個(gè)關(guān)鍵工序和設(shè)施確定關(guān)鍵、潛在關(guān)鍵和非關(guān)鍵控制點(diǎn)。關(guān)鍵控制點(diǎn)和潛在關(guān)鍵控制點(diǎn)需要給出合理建議，且關(guān)鍵控制點(diǎn)需確定適宜的控制方法。

3.2.2 關(guān)鍵控制點(diǎn)的確認(rèn)

關(guān)鍵控制點(diǎn)的確認(rèn)將取決于相關(guān)的操作，例如，生產(chǎn)、包裝、再加工、儲(chǔ)存、發(fā)放。

3.2.3 建立目標(biāo)水平和關(guān)鍵限值

如果可能的話，將對(duì)每一個(gè)關(guān)鍵控制點(diǎn)的關(guān)鍵限度進(jìn)行規(guī)定和確認(rèn)。一個(gè)特殊的步驟有時(shí)可能超過(guò)一個(gè)關(guān)鍵限度，通常使用的標(biāo)準(zhǔn)包括溫度、時(shí)間、水分、pH和感官參數(shù)（如外觀和質(zhì)感）。關(guān)鍵限度必須基于科學(xué)的原理。

3.2.4 建立CCP監(jiān)測(cè)系統(tǒng)

采用的檢測(cè)程序必須能檢測(cè)到關(guān)鍵控制點(diǎn)控制的缺失，并且應(yīng)能及時(shí)對(duì)這些信息進(jìn)行調(diào)整，以確保工藝的控制和避免超出關(guān)鍵限度。然而，當(dāng)監(jiān)測(cè)到關(guān)鍵控制點(diǎn)缺失的趨勢(shì)出現(xiàn)時(shí)，應(yīng)該調(diào)整工藝，這些調(diào)整應(yīng)該在偏差發(fā)生前進(jìn)行。

通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)分析過(guò)程，整個(gè)工藝過(guò)程的風(fēng)險(xiǎn)將會(huì)被確定。從而為工藝驗(yàn)證的程度和范圍的確定提供依據(jù)。

3.3 運(yùn)輸確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

在運(yùn)輸確認(rèn)前，使用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方法可以更有效地確定企業(yè)對(duì)物流運(yùn)輸?shù)囊蠛瓦\(yùn)輸方案的制定。推薦采用FMEA的方法。

運(yùn)輸涉及的潛在的影響因素包括：運(yùn)輸途徑，如運(yùn)輸方式和路徑；季節(jié)變化因素；溫度、濕度、震動(dòng)、操作、運(yùn)輸延誤、數(shù)據(jù)記錄器故障、使用液氮儲(chǔ)存、產(chǎn)品對(duì)環(huán)境因素的敏感性等。嚴(yán)重性主要從對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響來(lái)判定，可能性從失敗率和文件支持上進(jìn)行分析，可檢測(cè)性從到達(dá)客戶前是否可檢測(cè)到進(jìn)行分析。最后，通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)分析的結(jié)果制定進(jìn)一步的控制措施。

4 運(yùn)行維護(hù)階段的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估活動(dòng)

運(yùn)行維護(hù)階段驗(yàn)證的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估主要是對(duì)再驗(yàn)證進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。再驗(yàn)證分為周期性再驗(yàn)證和由事件引發(fā)的再驗(yàn)證，而由事件引發(fā)的再驗(yàn)證按照制藥企業(yè)質(zhì)量管理體系的有關(guān)流程執(zhí)行（如變更管理程序）。

周期性再驗(yàn)證是通過(guò)對(duì)設(shè)施、系統(tǒng)、設(shè)備和工藝以及清潔進(jìn)行的定期評(píng)估，以確認(rèn)它們處在經(jīng)驗(yàn)證時(shí)的受控狀態(tài)，從而達(dá)到維護(hù)設(shè)施、系統(tǒng)、設(shè)備和工藝的驗(yàn)證狀態(tài)的目的。由于法規(guī)對(duì)某些系統(tǒng)、工藝有強(qiáng)制性的再驗(yàn)證要求，本文僅對(duì)非法規(guī)要求的周期性再驗(yàn)證的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法進(jìn)行介紹。評(píng)估內(nèi)容包括：

（1）設(shè)備相關(guān)的變更控制的歷史記錄。

（2）設(shè)備歷史記錄，如校準(zhǔn)、維修和一些相關(guān)操作等。

（3）偏差調(diào)查報(bào)告/趨勢(shì)分析。

（4）最近的驗(yàn)證/確認(rèn)文件，如系統(tǒng)影響性評(píng)估、部件關(guān)鍵性評(píng)估等。

（5）操作者對(duì)該設(shè)備的觀察反饋。

通過(guò)對(duì)以上數(shù)據(jù)和信息進(jìn)行評(píng)估，以判定系統(tǒng)是否處于驗(yàn)證狀態(tài)，并針對(duì)偏離和不良趨勢(shì)做出再驗(yàn)證測(cè)試項(xiàng)目的結(jié)論。

5 結(jié)語(yǔ)

作為質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理系統(tǒng)的一部分，驗(yàn)證與確認(rèn)范圍與程度的決定應(yīng)基于經(jīng)過(guò)證明的、文件記錄的設(shè)施、設(shè)備、公用工程與工藝的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。在新建的制藥項(xiàng)目中，應(yīng)通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估找到影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵要素并進(jìn)行驗(yàn)證。驗(yàn)證的范圍和文件的詳細(xì)程度，必須以包括與產(chǎn)品質(zhì)量和用藥安全有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)以及設(shè)備、系統(tǒng)的復(fù)雜性、重要性為基礎(chǔ)。任何評(píng)估都依賴于對(duì)產(chǎn)品、工藝和系統(tǒng)的理解。

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估只是工具，在實(shí)際驗(yàn)證過(guò)程中，可采用其他風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方法，但一定要滿足質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的要求和產(chǎn)品質(zhì)量要求。

［1］國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）［S］，2011

［2］ International Conference on Harmonisation.Qual ity Guidel ine Q9:Qual ity Risk Management［S］，2005

［3］ISPE.Basel ine Guide:Volume 5-Commissioning and Qual i f ication［S］，2001

［4］ISPE.GAMP5:A Risked-Based Approach to Compl iant GxP Computerized Systems［S］，2008