劉 璇，張自艷，陳 瑩，付斌芳

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·論著·

血管性認(rèn)知功能障礙患者血清腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平與認(rèn)知功能的相關(guān)性分析

劉 璇，張自艷，陳 瑩，付斌芳

目的 探索血管性認(rèn)知功能障礙患者(vascular cognitive impairment, VCI)血清腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF )水平與認(rèn)知功能的相關(guān)性。方法 收集100例VCI 受試者。檢測(cè)受試者血清BDNF水平并對(duì)認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)估。所用量表包括簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查(mini-mental state examination， MMSE)、詞語(yǔ)流暢性測(cè)驗(yàn)(verbal fluency test， VFT)、數(shù)字廣度測(cè)驗(yàn)(digit span test， DST)和畫(huà)鐘試驗(yàn)(ten point clock drawing， TPC)。 用相關(guān)或偏相關(guān)性分析的方法檢驗(yàn)VCI患者血清BDNF的水平與其認(rèn)知功能的相關(guān)性。結(jié)果 VCI患者血清BDNF水平與MMSE評(píng)分(r=0.480,P<0.0001)、VFT評(píng)分(r=0.464,P<0.0001)、TPC評(píng)分(r=0.443,P<0.0001)和DST評(píng)分(r=0.339,P=0.001)呈正相關(guān)。結(jié)論 血清BDNF水平更高的VCI患者，認(rèn)知功能表現(xiàn)得更好。

血管性認(rèn)知功能障礙；腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子；認(rèn)知功能

血管性認(rèn)知功能障礙(vascular cognitive impairment， VCI)是指由腦血管病的危險(xiǎn)因素，顯性的腦梗死、腦出血或非顯性的腦血管病，如腦白質(zhì)疏松等引起的從輕度的非癡呆性血管性認(rèn)知功能障礙到血管性癡呆的一大類(lèi)綜合征[1]。加拿大健康和老齡化研究所及VCI研究聯(lián)盟在流行病學(xué)調(diào)查的基礎(chǔ)上將VCI分為3期：非癡呆性血管性認(rèn)知功能障礙(vascular cognitive impairment no dementia， VCIND)、血管性癡呆(vascular dementia， VaD)和混合型癡呆[2]。國(guó)內(nèi)流行病學(xué)研究表明有30%腦卒中患者發(fā)展為VCI[3]，對(duì)社會(huì)造成了極大的負(fù)擔(dān)。

腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)是生長(zhǎng)因子家族一個(gè)重要的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，在保護(hù)腦組織免受缺血損害和調(diào)節(jié)神經(jīng)元存活、生長(zhǎng)、分化方面發(fā)揮著重要的作用[4]。研究表明，BDNF不僅在腦缺血損傷后修復(fù)方面發(fā)揮重要的作用而且在學(xué)習(xí)和記憶方面也發(fā)揮著重要的作用[5]。鑒于BDNF的神經(jīng)保護(hù)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用和認(rèn)知的密切關(guān)系，本研究主要探討VCI患者中血BDNF水平與認(rèn)知功能的相關(guān)性，并對(duì)其進(jìn)行分析。

1 對(duì)象與方法

1.1 試驗(yàn)注冊(cè) 本研究符合《赫爾辛基宣言》及其后續(xù)修訂，并經(jīng)武漢大學(xué)中南醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)，在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)網(wǎng)站進(jìn)行注冊(cè)(實(shí)驗(yàn)注冊(cè)網(wǎng)址：chictr.org，注冊(cè)號(hào)碼: ChiCTR-TRC-12002247)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 VaD的納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡45～80歲；既往有卒中病史或神經(jīng)影像學(xué)提示腦血管病證據(jù)；VaD的診斷符合精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)Ⅳ關(guān)于VaD的診斷標(biāo)準(zhǔn)(DSM-IV)[6]； Hachinski 缺血指數(shù)大于7[7]。

1.2.2 VCIND納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡45～80歲；既往有腦卒中病史或神經(jīng)影像學(xué)提示腦血管??；受試者存在認(rèn)知功能障礙，但認(rèn)知功能障礙未達(dá)到VaD的診斷標(biāo)準(zhǔn)(依據(jù)精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)Ⅳ的診斷標(biāo)準(zhǔn)：DSM-IV)[7]。通過(guò)以下方面來(lái)判斷受試者的認(rèn)知功能障礙是否由血管性原因所導(dǎo)致的：是否卒中樣起病、階梯樣惡化、斑片狀認(rèn)知功能損害、存在周?chē)鷦?dòng)脈粥樣硬化的證據(jù)、存在神經(jīng)影像學(xué)的證據(jù)[8]；Hachinski缺血指數(shù)大于7[7]；通過(guò)以下任意兩項(xiàng)存在異常，來(lái)判斷受試者認(rèn)知功能損害是否導(dǎo)致日常功能缺損：是否能做家務(wù)、能否處理自己的財(cái)務(wù)、能否自主進(jìn)食、能否自主穿衣、是否存在大便或小便失禁[8]。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并抑郁；合并心功能、呼吸功能或其他臟器功能衰竭；合并妊娠或良性、惡性腫瘤；有退行性疾病病史，如帕金森病、阿爾茨海默病(AD)等；存在失語(yǔ)等導(dǎo)致嚴(yán)重理解功能障礙，導(dǎo)致受試者認(rèn)知功能不能檢測(cè)；納入研究1年內(nèi)有乙醇或其他藥物依賴(lài)、濫用史及服用膽堿酯酶抑制劑等有可能改善認(rèn)知功能的藥物史。

1.4 VCI受試者納入情況 我們對(duì)2012年6月—2013年6月330例VCI患者(其中173例VaD患者和157例VCIND患者)進(jìn)行了篩選。其中VaD和VCIND各50例納入本研究。所有患者均知情同意并簽署知情同意書(shū)。50例VCIND受試者中45例有腦卒中病史，其中25例是大動(dòng)脈粥樣硬化，有7例是小血管病變，有7例有心源性卒中的病史，有6例卒中的病因不能確定，其余5例受試者沒(méi)有卒中病史。所有的VaD受試者均有腦卒中病史，卒中病史大于3個(gè)月。其中29例是大血管粥樣硬化，11例是小血管病變，5例有心源性卒中的病史，5例卒中病因不能確定，見(jiàn)表1。

表1 血管性認(rèn)知功能障礙患者臨床資料

注：VaD為血管性癡呆;VCIND為非癡呆性血管性認(rèn)知功能障礙;BDNF為腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子；MMSE為簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查；TPC為畫(huà)鐘試驗(yàn)；DST為數(shù)字廣度測(cè)驗(yàn);VFT為詞語(yǔ)流暢性測(cè)驗(yàn)

1.5 方法 取自清晨9～11時(shí)，受試者空腹靜脈血4 ml，分離上清物，儲(chǔ)存于-80℃冰箱中保存?zhèn)溆谩?/p>

1.5.1 血清BDNF水平的檢測(cè)：美國(guó)RayBio 公司產(chǎn)人BDNF酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定(enzyme-linked immunosorbent assay， ELISA)試劑盒。按照ELISA試劑盒的說(shuō)明書(shū)進(jìn)行人血清BDNF水平檢測(cè)。所有的血清樣本均檢測(cè)2次。本實(shí)驗(yàn)所有檢測(cè)ELISA試劑盒BDNF的最低檢測(cè)濃度是80 pg/ml。

1.5.2 認(rèn)知功能的評(píng)估：本研究檢測(cè)受試者所用認(rèn)知功能的量表如下：簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查(mini-mental state examination， MMSE)[9]；詞語(yǔ)流暢性測(cè)驗(yàn)(verbal fluency test， VFT)[10]；數(shù)字廣度測(cè)驗(yàn)(digit span test， DST)[11]；畫(huà)鐘試驗(yàn)(ten point clock test， TPC)[12]。

2 結(jié)果

VCI患者血清BDNF水平與年齡(r=-0.178，P=0.076)、性別(r=-0.024，P=0.810)、教育年限(r=0.241，P=0.216)、體重指數(shù)(r=0.107，P=0.289)、吸煙(r=-0.011，P=0.916)、高脂血癥(r=-0.073，P=0.469)、糖尿病(r=0.002，P=0.983)和冠心病(r=0.102，P=0.311)沒(méi)有明顯的相關(guān)性。而VCI患者的血清BDNF水平與高血壓病(r=0.280，P=0.005)、MMSE評(píng)分(r=0.480，P<0.0001)、VFT評(píng)分(r=0.464，P<0.0001)、TPC評(píng)分(r=0.443，P<0.0001)和DST評(píng)分(r=0.339，P=0.001)呈明顯的正相關(guān)。

3 討論

在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)VCI患者血清BDNF的水平與認(rèn)知功能呈正相關(guān)。2008年Gunstad等[13]發(fā)現(xiàn)在健康的老年群體中，認(rèn)知功能更好的人群往往其血清BDNF的水平更高，可能與其血清中較高的BDNF能發(fā)揮更好的神經(jīng)保護(hù)作用相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)在AD早期血清BDNF水平是有所增加的，但隨著AD的進(jìn)展，血清BDNF的水平逐漸下降。有研究認(rèn)為在AD的早期血清BDNF水平的增加是為了恢復(fù)和再建已受破壞的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，并且有基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)早期淀粉樣蛋白Aβ的沉積能夠促進(jìn)腦內(nèi)特別是海馬BDNF的表達(dá)[14]。我們的研究結(jié)果與上述的研究結(jié)果是類(lèi)似的，說(shuō)明VCI患者中血清BDNF的水平與認(rèn)知功能的密切關(guān)系。

研究表明，當(dāng)神經(jīng)元在受到損傷如缺血或者損傷等情況下，BDNF與其受體結(jié)合，通過(guò)抗氧化、抗凋亡等各種機(jī)制來(lái)延長(zhǎng)神經(jīng)元生存時(shí)間進(jìn)而發(fā)揮其保護(hù)作用[15]。Ferrer等[16]研究發(fā)現(xiàn)，在短暫性腦缺血損傷前若移植轉(zhuǎn)染BDNF的神經(jīng)干細(xì)胞能有效減少海馬的遲發(fā)性神經(jīng)元死亡，而且缺血損傷4 d后發(fā)現(xiàn)存活的神經(jīng)元也主要是BDNF/TrBK陽(yáng)性神經(jīng)元。這些研究都說(shuō)明了BDNF對(duì)缺血的腦組織有保護(hù)作用。然而近年來(lái)還有研究表明，BDNF不僅在腦缺血損傷后修復(fù)方面發(fā)揮重要的作用而且學(xué)習(xí)和記憶方面也發(fā)揮著重要的作用[4]。

基礎(chǔ)研究表明BDNF在記憶過(guò)程中發(fā)揮了重要的作用，在記憶的形成和強(qiáng)化的過(guò)程中，BDNF的mRNA表達(dá)明顯的增加，同時(shí)BDNF高親和力的受體TrkB的活性明顯增強(qiáng)[16]?；A(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，腦缺血缺氧損傷時(shí)BDNF可促進(jìn)相關(guān)蛋白的表達(dá)從而逆轉(zhuǎn)相關(guān)蛋白合成障礙所引起的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)維持障礙，影響神經(jīng)的可塑性從而改善學(xué)習(xí)、記憶[16]。而基因敲除BDNF或藥物拮抗BDNF高親和力受體TrkB會(huì)損害學(xué)習(xí)和空間記憶功能[16-17]。這些研究充分地說(shuō)明了BDNF/TrkB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)在記憶過(guò)程中發(fā)揮了重要的作用。而我們的研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能障礙與血清BDNF水平呈正相關(guān)。同時(shí)有研究表明血BDNF能通過(guò)血腦屏障[18-19]，在大鼠的成長(zhǎng)過(guò)程中血清BDNF與腦內(nèi)特別是海馬、皮層的BDNF水平經(jīng)歷了類(lèi)似的改變[20]。那么我們可以認(rèn)為血清BDNF的水平在一定的程度上反映了腦內(nèi)BDNF的水平。因此我們可以推測(cè)在認(rèn)知功能表現(xiàn)更好的VCI患者中，其腦內(nèi)特別是海馬和皮層的BDNF水平更高。但這仍然需要進(jìn)一步的研究來(lái)證實(shí)。

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Correlation between Serum BDNF Level and Cognitive Function in Patients with Vascular Cognitive Dysfunction

LIU Xuan, ZHANG Zi-yan, CHEN Ying, FU Bin-fang

(Department of Neurology, Affiliated Hospital of Hubei University of Arts and Science Central Hospital of Xiangyang, Xiangyang, Hubei 441021, China)

Objective To investigate the correlation between serum brain-derived neurotrophic factor (BDNF) level and cognitive function in patients with vascular cognitive impairment (VCI). Methods A total of 100 VCI patients were recruited in this study. Serum BDNF levels were detected and cognitive functions were evaluated for the VCI patients. The rating scales included mini-mental state examination (MMSE), verbal fluency test (VFT), digit span test (DST) and ten point clock drawing test (TPC). The correlation between serum BDNF level and cognitive function was examined using correlation or partial correlation analysis. Results Serum BDNF level was positively correlated with MMSE score (r=0.480,P<0.0001), VFT score (r=0.464,P<0.0001), TPC score (r=0.443,P<0.0001) and DST score (r=0.339,P=0.001). Conclusion VCI patients with higher serum BDNF level have better cognitive function.

Vascular cognitive dysfunction; Brain-derived neurotrophic factor; Cognitive function

441021 湖北 襄陽(yáng)，襄陽(yáng)市中心醫(yī)院 湖北文理學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

付斌芳,E-mail:liuxuansk17@163.com

R745

A

2095-140X(2015)06-0046-03

10.3969/j.issn.2095-140X.2015.06.012

2015-02-14 修回時(shí)間：2015-03-20)