周 潔 汪曉翠

53例兒童結(jié)節(jié)性硬化皮膚及神經(jīng)系統(tǒng)病變的臨床特征分析

周 潔 汪曉翠

目的 總結(jié)兒童結(jié)節(jié)性硬化皮膚和神經(jīng)系統(tǒng)病變的臨床特征，提高早期診斷率。 方法 回顧性分析2010年1月至2014年12月收治的53例診斷明確的結(jié)節(jié)性硬化患兒的臨床資料，總結(jié)其皮膚和神經(jīng)系統(tǒng)病變的臨床特征。 結(jié)果 大多數(shù)結(jié)節(jié)性硬化患兒在嬰幼兒期起病(40/53，75.5%)，皮膚損害以面部血管纖維瘤(42/53，79.2%)、色素脫失斑(38/53，71.7%)及咖啡斑(16/53,30.2%)為主。神經(jīng)系統(tǒng)病變主要有癲癇發(fā)作、智力低下、神經(jīng)影像及腦電圖檢查異常。51例有癲癇發(fā)作,發(fā)作形式主要有嬰兒痙攣(16/53,30.2%)、全面強(qiáng)直陣攣(18/53,34.0%)、肌陣攣(13/53,24.5%)等,同一患兒可有多種形式的發(fā)作。神經(jīng)影像檢查(CT或MRI)以大腦皮質(zhì)結(jié)節(jié)(18/53,34.0%)、皮質(zhì)下結(jié)節(jié)(13/53，24.5%)、室管膜下結(jié)節(jié)(50/53，94.3%)為主；多數(shù)患者伴有不同程度的EEG異常。 結(jié)論 結(jié)節(jié)性硬化皮膚和神經(jīng)系統(tǒng)病變的發(fā)生率高，多在嬰幼兒期發(fā)病。

結(jié)節(jié)性硬化; 皮膚; 神經(jīng)系統(tǒng); 兒童

結(jié)節(jié)性硬化(tuberous sclerosis complex, TSC)是一種常染色體顯性遺傳疾病，病變可累及多器官系統(tǒng)，包括皮膚、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、肺、視網(wǎng)膜及腎臟等，其中以皮膚和神經(jīng)系統(tǒng)病變最為常見(jiàn),嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1,2]。本文對(duì)2010年1月至2014年12月來(lái)我院就診的53例結(jié)節(jié)性硬化患兒臨床資料進(jìn)行回顧性分析，總結(jié)其皮膚和神經(jīng)系統(tǒng)病變的典型臨床特征，為該病的早期診斷和治療提供科學(xué)的臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2010年1月至2014年12月在安徽省兒童醫(yī)院皮膚科和神經(jīng)內(nèi)科門診及住院患者中確診為結(jié)節(jié)性硬化的患兒53例，其中男患兒28例，女患兒25例。診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)1998年全美TSC協(xié)會(huì)診斷標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)修訂的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，凡具備2項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)或1項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)和2項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)即可確診為TSC。入組患兒均已行智力測(cè)試、長(zhǎng)程視頻腦電圖檢查、頭顱CT和(或)MRI檢查，檢查缺失者予以剔除。

1.2 研究方法 對(duì)所有入組患兒的皮膚病變特點(diǎn)(血管纖維瘤、色素脫失斑、鯊魚皮樣斑等)和神經(jīng)系統(tǒng)病變特點(diǎn)(癲癇發(fā)作形式、影像學(xué)、腦電圖)進(jìn)行臨床分析總結(jié)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 本次入組病例共53例，其中7例有TSC家族史，而5例患兒母親患TSC，2例患兒父親患TSC。患兒明確診斷TSC的年齡：<1歲(27例)，1～3歲(13例)，>3～6歲(9例)，>6～10歲(3例)，>10歲(1例)，大多數(shù)患兒(75.5%)在嬰幼兒期因癲癇發(fā)作及異常皮膚癥狀就診，診斷年齡最小31天，最大11歲8個(gè)月。27例伴有智能低下(50.9%)。

2.2 皮膚病變特點(diǎn) 53例患兒中，17例以皮膚異常表現(xiàn)而前來(lái)就診。各種皮膚損害中，以面部血管纖維瘤(42/53，79.2%)、色素脫失斑(38/53，71.7%)及咖啡斑(16/53，30.2%)為主；其他如鯊魚皮斑和指(趾)甲或甲周纖維瘤。詳見(jiàn)表1。

2.3 神經(jīng)系統(tǒng)病變特點(diǎn) 53例患兒中，51例有癲癇發(fā)作。發(fā)作形式主要有嬰兒痙攣、肌陣攣、全面強(qiáng)直陣攣、失張力、癡笑等，同一患兒可有多種形式的發(fā)作。詳見(jiàn)表1。

2.4 神經(jīng)影像學(xué)特點(diǎn) 腦內(nèi)損害以大腦皮質(zhì)、皮質(zhì)下結(jié)節(jié)(48/53，90.6%)和室管膜下結(jié)節(jié)(50,53，94.3%)為主；有3例可見(jiàn)腦室管下巨細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤。2例可見(jiàn)下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤。詳見(jiàn)表1。

2.5 腦電圖特點(diǎn) 多數(shù)患者腦電也存在不同程度的異常，如高度節(jié)律紊亂、局灶性棘(尖)慢波、局灶性慢波節(jié)律及基本節(jié)律變慢等。詳見(jiàn)表1。

表1 53例TSC患兒皮膚和神經(jīng)系統(tǒng)的臨床特征

3 討論

TSC由Bournville于1880年首先描述，是一種由于TSC1或TSC2基因突變導(dǎo)致的常染色體顯性遺傳疾病，屬于神經(jīng)皮膚綜合征的一種[4,5]。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為癲癇、智力低下、血管纖維瘤是本病的三大主要診斷要點(diǎn)，但這3點(diǎn)僅同時(shí)出現(xiàn)于21%的患者[6]。隨著神經(jīng)影像學(xué)和基因診斷技術(shù)的不斷發(fā)展，越來(lái)越多的證據(jù)顯示TSC的臨床表現(xiàn)不僅僅局限于以上3點(diǎn)，而是累及多個(gè)器官多個(gè)系統(tǒng)的臨床綜合征。2012年國(guó)際TSC共識(shí)大會(huì)制定了新版的TSC診療指南，指出TSC的主要特征包括：面部血管纖維瘤或前額斑塊、多發(fā)性(﹥3個(gè))皮膚色素脫失斑、鯊魚皮斑(結(jié)締組織痣)及神經(jīng)影像學(xué)檢查可見(jiàn)大腦皮質(zhì)及皮質(zhì)下結(jié)節(jié)、腦室管膜下結(jié)節(jié)、腦室管膜下巨細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤等11項(xiàng)；次要特征包括：腦白質(zhì)放射性移行線、視網(wǎng)膜色素缺失斑、“爛斑”皮損、骨囊腫等9項(xiàng)，凡符合2項(xiàng)主要特征或1項(xiàng)主要特征和2項(xiàng)次要特征即可確診為TSC。本組患兒均發(fā)現(xiàn)≥2個(gè)主要特征，如面部血管纖維瘤、多發(fā)性皮膚色素脫失斑、皮質(zhì)及皮質(zhì)下結(jié)節(jié)、室管膜下結(jié)節(jié)等，均符合TSC確診患者。

TSC可累及大腦,患者常伴發(fā)癲癇發(fā)作及智能障礙，既往文獻(xiàn)[7，8]報(bào)道其癲癇發(fā)生率為80%～100%， 智力發(fā)育障礙發(fā)生率為40%～70%,本組患者癲癇發(fā)生率96.2%,50.9%合并智力低下，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。分析還發(fā)現(xiàn)TSC病例中EEG有不同程度異常43例(81.1%),其中表現(xiàn)為基本節(jié)律變慢28例(52.8%)，高度節(jié)律紊亂19例(35.8%), 局灶性棘(尖)慢波12例(22.6%)，局灶性慢波節(jié)律10例(18.9%)。EEG異常表明TSC中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害主要表現(xiàn)為神經(jīng)元興奮性異常增高致大腦功能損害。癲癇起源與皮質(zhì)結(jié)節(jié)密切相關(guān)，其機(jī)理可能為大腦皮層、白質(zhì)、丘腦等處結(jié)節(jié)性硬化使病灶周圍的神經(jīng)元同步性異常放電,從而表現(xiàn)為大幅度的持續(xù)性去同步化電位,EEG上出現(xiàn)棘波、尖波等癲癇樣波，臨床引起癲癇發(fā)作[9]。

TSC的主要腦組織病變包括大腦皮質(zhì)及皮質(zhì)下結(jié)節(jié)、腦室管膜下結(jié)節(jié)和腦室管膜下巨細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤等,結(jié)節(jié)多數(shù)有鈣化[10]。室管膜下結(jié)節(jié)是診斷結(jié)節(jié)硬化的重要表現(xiàn),在CT上多表現(xiàn)為腦室壁下鈣化結(jié)節(jié),常見(jiàn)于側(cè)腦室體部外側(cè)壁和側(cè)腦室額角前部,多兩側(cè)發(fā)生；皮質(zhì)結(jié)節(jié)以額葉多見(jiàn)，結(jié)節(jié)可自皮質(zhì)累及皮下白質(zhì)，受累部位常有腦回粗大，呈巨腦回樣改變。本組病例中90%以上的病患影像學(xué)表現(xiàn)為皮質(zhì)結(jié)節(jié)和(或)室管膜下結(jié)節(jié)，其中3例為巨細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤,發(fā)生率為5.7%。由于TSC病灶呈多發(fā)鈣化樣表現(xiàn)，常需與其他引起多發(fā)性鈣化的疾病鑒別，如甲狀旁腺機(jī)能減退、腦囊蟲病、Fahr病等。

TSC除神經(jīng)系統(tǒng)病變外亦可累及其他臟器的病變。文獻(xiàn)[11]報(bào)道80% 患者有腎病變(腎血管平滑肌脂肪瘤AML、多囊腎)；近40%女患者有肺淋巴管肌瘤病、眼視網(wǎng)膜病變，此外還有心臟橫紋肌瘤、牙病變等?；赥SC臨床表現(xiàn)的年齡遺傳效應(yīng)[12]，即癲癇發(fā)作一般出現(xiàn)最早，2～3歲即開始；血管纖維瘤5 歲后出現(xiàn)，于青春期最明顯；甲周纖維瘤多見(jiàn)于成年后；肝、腎等內(nèi)臟損害隨年齡增加而增多。結(jié)節(jié)性硬化的這種特點(diǎn)使得患者從嬰兒到成人的各個(gè)年齡段，因不同的器官癥狀而就診，常伴有其他器官病變，這樣就需要多學(xué)科的合作，共同研究其診治。Chan等[13]指出60%～80%的TSC患者體細(xì)胞中可檢測(cè)到TSC1或TSC2基因突變，有明確的遺傳方式，所以當(dāng)患兒臨床癥狀不典型時(shí)可行基因檢測(cè)以明確診斷。本組患者有7例有明確家族史，其余均無(wú)明確家族史，與文獻(xiàn)[14]報(bào)道散發(fā)型者所占比例大致類似。

皮膚病變?yōu)門SC的特征性表現(xiàn)。包括血管纖維瘤、色素脫失斑、咖啡斑等。血管纖維瘤好發(fā)于鼻唇溝及鼻旁頰部、呈蝶形對(duì)稱分布的米粒大小的紅色光亮丘疹，隨年齡增長(zhǎng)而增大、增多、融合。色素脫失斑又稱葉狀脫色斑，多為卵圓形、條狀葉形或不規(guī)則形，直徑1～5 cm，多分布在下肢前外側(cè)、腹部、后背、臀部。一個(gè)TSC患者可同時(shí)發(fā)生2 種或多種皮膚病損[15]。本病的其他病損還有鯊魚皮斑，甲周纖維瘤、咖啡斑等[16]。小兒早期最常見(jiàn)的皮膚損害為色素脫失斑, 在出生或生后短期即可見(jiàn)到, 本組TSC病例發(fā)病年齡大多在3歲以前。患者常以色素脫失斑、咖啡斑等為主訴首診于皮膚科，因此需要在臨床診治過(guò)程中熟練掌握其疾病診斷要點(diǎn)，詳細(xì)詢問(wèn)病史，合理檢查，與其他色素減退類疾病如：貧血痣、無(wú)色素痣等疾病相鑒別，以減少漏診、誤診。

綜上，TSC以面部血管纖維瘤、腦內(nèi)多發(fā)性結(jié)節(jié)、癲癇發(fā)作、智力低下為主要臨床特征，而疾病的治療和預(yù)后隨病情嚴(yán)重程度而異, 尤其是神經(jīng)系統(tǒng)缺陷，因此對(duì)TSC的早期診斷非常重要。臨床工作中應(yīng)充分認(rèn)識(shí)TSC的常見(jiàn)臨床表現(xiàn)，爭(zhēng)取做到早發(fā)現(xiàn)，早干預(yù)。

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(2015-04-05收稿 2015-07-20修回)

Analysis of cutaneous and neurologic features in 53 cases of children with tuberous sclerosis complex

ZhouJie,WangXiaocui

DepartmentofDermatology,AnhuiProvincialChildren′sHospital,Hefei230051,China

Objective To investigate the clinical features of cutaneous lesions and nervous system in children with tuberous sclerosis complex (TSC) so as to improve its early diagnosis. Methods We collected and retrospectively analyzed the clinical data of 53 cases of TSC patients, which ever treated in our hospital from Jan 2010 to Dec 2014, and summerized the clinical features of cutaneous lesions and nervous system of these TSC patients. Results Most TSC patients were developed and diagnosed in their infancy (40/53, 75.5%), and the main cutaneous lesions were facial angiofibromas (42/53, 79.2%), hypomelanotic macules (38/53, 71.7%) and coffee spots (16/53, 30.2%). The nervous system manifestions were epilepsy, mental retardation, abnormal findings in CT and/or MRI and EEG. 51 cases experienced epileptic seizures, which included infant spasm (16/53, 30.2%), GTCS (18/53, 34.0%) and myoclonus (13/53, 24.5%), and the epileptic seizures in the same child could be various. The common nervous system findings of TSC patients were cortical tubers (18/53, 34.0%), subcortical tubers (13/53, 24.5%) and subependymal nodules (50/53, 94.3%). A majority of patients had abnormity of EEG. Conclusion Cutaneous lesions and nervous system manifestations are common and complex in TSC children and mostly occur in their infancy.

Tuberous sclerosis; Cutaneous; Nervous system; Children

230051 合肥 安徽省兒童醫(yī)院皮膚科(周潔)，神經(jīng)內(nèi)科(汪曉翠)

10.3969/j.issn.1000-0399.2015.08.013