莊萬(wàn)傳 江亞軍 李秀梅 朱貴華 何 耀 柴星星 夏瑞祥

重組人白介素-11聯(lián)合環(huán)孢素治療糖皮質(zhì)激素?zé)o效ITP的臨床研究

莊萬(wàn)傳 江亞軍 李秀梅 朱貴華 何 耀 柴星星 夏瑞祥

目的 探討重組人白介素-11(rhIL-11)聯(lián)合環(huán)孢素治療糖皮質(zhì)激素?zé)o效的原發(fā)免疫性血小板減少癥(ITP)的遠(yuǎn)期臨床療效及其安全性。方法 選取糖皮質(zhì)激素治療無(wú)效的ITP患者60例，患者隨機(jī)分為治療組(40例)和對(duì)照組(20例)。治療組應(yīng)用rhIL-11和環(huán)孢素治療，對(duì)照組長(zhǎng)春新堿和靜脈注射用免疫球蛋白治療，分別在治療前、后檢測(cè)兩組血小板計(jì)數(shù)，觀察兩組臨床療效和不良反應(yīng)。結(jié)果 治療組第1個(gè)月、3個(gè)月、5個(gè)月、12個(gè)月末的有效率分別為82.5%、80.0%、72.5%和52.5%，對(duì)照組的有效率分別為55.0%、50.0%、40.0%和25.0%，治療組均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療組、對(duì)照組不良反應(yīng)輕微，大多數(shù)患者耐受良好。結(jié)論 rhIL-11聯(lián)合環(huán)孢素治療糖皮質(zhì)激素?zé)o效的ITP的中遠(yuǎn)期療效滿(mǎn)意，安全性良好，可作為理想的二線方案。

原發(fā)免疫性血小板減少癥；重組人白細(xì)胞介素-11；環(huán)孢菌素；臨床療效；不良反應(yīng)

原發(fā)免疫性血小板減少癥(primary immune thrombocytopenia,ITP)是一種以皮膚黏膜或內(nèi)臟出血為主要特征的自身免疫性疾病，多數(shù)患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素后血小板能夠恢復(fù)正常，部分患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素?zé)o效，需采用免疫抑制劑治療或脾臟切除術(shù)。對(duì)血小板嚴(yán)重減少或有明顯出血傾向的糖皮質(zhì)激素?zé)o效患者常需要輸注血小板懸液和靜注人免疫球蛋白，價(jià)格昂貴且遠(yuǎn)期療效差。本研究采用白介素-11(recombinant human interleukin-11,rhIL-11)聯(lián)合環(huán)孢素A(cyclosporin A,CsA)治療糖皮質(zhì)激素?zé)o效ITP，觀察其臨床療效及不良反應(yīng)，旨在為糖皮質(zhì)激素?zé)o效的ITP患者尋求一種安全有效的二線治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2007年1月1日至2012年12月31日在連云港市第二人民醫(yī)院住院的激素治療無(wú)效的ITP患者60例，入組患者均符合下述條件：《血液病診斷及治療標(biāo)準(zhǔn)》(第3版)中 ITP的診斷標(biāo)準(zhǔn)；糖皮質(zhì)激素治療無(wú)效，即潑尼松1.0 mg/(kg·d)治療4周無(wú)反應(yīng)[1]；有出血癥狀，包括皮膚黏膜出血、鼻衄、牙齦出血、月經(jīng)量增多、尿血、便血等。患者中，男性17例，女性43例；年齡14～84歲，中位年齡36.0歲，平均(38.7±16.3)歲；血小板計(jì)數(shù)<10×109/L者 19例，(10～20)×109/L者 39例，>20×109/L者2例(分別為21×109/L和23×109/L)；骨髓巨核細(xì)胞數(shù)量正常者21例，數(shù)量增多者39例。所有患者均有不同程度出血癥狀，包括皮膚出血、鼻腔出血、牙齦出血、月經(jīng)量增多等?；颊唠S機(jī)分成治療組和對(duì)照組，其中治療組40例，對(duì)照組20例，兩組患者性別、年齡等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)過(guò)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者在治療前均簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 對(duì)照組采用長(zhǎng)春新堿(VCR)協(xié)同人免疫球蛋白治療，VCR用法為1.4 mg/m2(最大劑量為2 mg)，每周1次，靜脈緩慢滴注，共4～6次，人免疫球蛋白用法為400.0 mg/(kg·d)，使用5 d，原使用的糖皮質(zhì)激素者于14 d內(nèi)減量至停用。治療組口服CsA(商品名新賽斯平，杭州中美華東制藥有限公司生產(chǎn))3.0～4.0 mg/(kg·d)，分2～3次口服，使CsA濃度維持在100.0～200.0 μg/L，根據(jù)CsA濃度調(diào)整CsA用量，血小板計(jì)數(shù)升至正常或接近正常后，維持原劑量2周后逐漸減量，總療程為5個(gè)月；皮下注射rhIL-11(商品名巨和粒，山東齊魯制藥公司產(chǎn)品)25.0 μg/(kg·d)，療程為14 d，如未滿(mǎn)14 d而血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常即停用rhIL-11。明顯出血表現(xiàn)者或血小板計(jì)數(shù)<10×109/L者輸注單采血小板，部分治療組患者輸注血小板前輸注靜注人免疫球蛋白5.0 g/次(共使用免疫球蛋白3次)。分別在治療前(d 0)、治療第2天(d 2)、第4天(d 4)、第7天(d 7)、第10天(d 10)、第14天(d 14)、第21天(d 21)、第1個(gè)月、第3個(gè)月、第5個(gè)月和第12個(gè)月時(shí)檢測(cè)血小板計(jì)數(shù)，并定期檢測(cè)CsA濃度、肝功能、腎功能、血糖、血脂等，分別在治療第1個(gè)月、第3個(gè)月、第5個(gè)月和第12個(gè)月時(shí)觀察臨床療效和患者不良反應(yīng)。

1.3 療效判斷 參照董毅等[2]研究進(jìn)行療效判斷。完全反應(yīng)(CR)：治療后PLT≥100×109/L、無(wú)出血癥狀；有效(R)：治療后PLT >30×109/L、至少比基礎(chǔ)血小板計(jì)數(shù)增加2倍、無(wú)出血癥狀；無(wú)效(NR)：治療后PLT<30×109/L或者血小板增加不到基礎(chǔ)值的2倍或者有出血癥狀。在定義CR或R時(shí)，應(yīng)至少檢測(cè)2次，其間至少間隔7 d。

2 結(jié)果

2.1 兩組血小板計(jì)數(shù)變化 對(duì)照組在治療d 14時(shí)血小板計(jì)數(shù)明顯升高，在治療第1個(gè)月時(shí)達(dá)到高峰，在治療第1個(gè)月、第3個(gè)月、第5個(gè)月時(shí)血小板計(jì)數(shù)呈緩慢降低趨勢(shì)；治療組在治療d 10時(shí)血小板計(jì)數(shù)明顯升高，在治療d 14時(shí)達(dá)到高峰后有短暫下降趨勢(shì)，但在治療第1個(gè)月、第3個(gè)月、第5個(gè)月時(shí)維持較高水平，隨后血小板計(jì)數(shù)緩慢降低。在治療前和治療d 2時(shí)，治療組血小板計(jì)數(shù)與對(duì)照組比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；在治療d 4、d 7、d 10、d 14、d 21、第1個(gè)月、第3個(gè)月、第5個(gè)月和第12個(gè)月時(shí)，治療組血小板計(jì)數(shù)與對(duì)照組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 兩組臨床療效比較 在治療1個(gè)月時(shí)，對(duì)照組完全反應(yīng)3例，有效8例，無(wú)效9例，總有效率為55.0%；治療組完全反應(yīng)10例，有效23例，無(wú)效7例，總有效率為82.5%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.156，P=0.023)。在治療3個(gè)月時(shí)，對(duì)照組完全反應(yīng)2例，有效8例，無(wú)效10例，總有效率為50.0%；治療組完全反應(yīng)11例，有效21例，無(wú)效8例，總有效率為80.0%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.714，P=0.017)。在治療5個(gè)月時(shí)，對(duì)照組完全反應(yīng)1例，有效7例，無(wú)效12例，總有效率為40.0%；治療組完全反應(yīng)6例，有效23例，無(wú)效11例，總有效率為72.5%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.958，P=0.015)。在治療12個(gè)月時(shí)，對(duì)照組完全反應(yīng)1例，有效4例，無(wú)效15例，總有效率為25.0%；治療組完全反應(yīng)5例，有效16例，無(wú)效19例，總有效率為52.5%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.106，P=0.043)。

2.3 治療組不良反應(yīng) 發(fā)生腹痛、腹脹等胃腸道癥狀15例次；輕度肝功能損害4例次；輕度腎功能損害3例次；血壓升高3例次；輕度牙齦增生3例次；發(fā)熱、肌痛等類(lèi)流感樣癥狀2例次；肢體肌肉纖顫2例次；帶狀皰疹病毒感染1例次?；颊呶匆蛏鲜霾涣挤磻?yīng)退出臨床試驗(yàn)，耐受性良好。

3 討論

ITP是一種以外周血小板免疫性減少為主要特點(diǎn)的獲得性自身免疫性疾病，皮膚黏膜出血是其最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，老年ITP 患者更易引起致命出血[3]，骨髓巨核細(xì)胞數(shù)正?；蛟龆?，脾臟無(wú)明顯增大，本病首選糖皮質(zhì)激素治療，其中20%～30%患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療無(wú)效，有學(xué)者認(rèn)為地塞米松、甲潑尼龍較強(qiáng)的松效果更好、起效更快[4]，但尚需進(jìn)一步證實(shí)。應(yīng)用利妥昔單抗、促血小板生成素等藥物治療復(fù)發(fā)/難治性ITP，雖然療效較好，但價(jià)格昂貴，在國(guó)內(nèi)短期難以普及，因此基于發(fā)病機(jī)制探索糖皮質(zhì)激素?zé)o效ITP的二線治療方案成為國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)[5-7]。ITP患者體內(nèi)不但存在B細(xì)胞介導(dǎo)自身抗體的產(chǎn)生導(dǎo)致單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)破壞血小板過(guò)多即體液免疫異常，而且還發(fā)現(xiàn)存在諸多細(xì)胞免疫異常，包括CD8+T細(xì)胞反應(yīng)增強(qiáng)、Thl/Th2向Thl細(xì)胞極化、T17細(xì)胞比例增高、輔助性T細(xì)胞功能異常、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量或功能缺陷以及樹(shù)突狀細(xì)胞功能異常等[8,9]。

本研究顯示，治療組在治療d 10時(shí)血小板計(jì)數(shù)明顯升高，在治療d 14時(shí)達(dá)到高峰后有短暫下降趨勢(shì)，在治療第1～5個(gè)月時(shí)仍維持在較高水平。在治療前和治療d 2時(shí)，對(duì)照組血小板計(jì)數(shù)與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在治療4 d后，治療組血小板計(jì)數(shù)即明顯高于對(duì)照組，與筆者前期研究結(jié)果相似[10]。CsA是一種強(qiáng)效免疫抑制劑，通過(guò)選擇性地抑制CD4+T細(xì)胞活性，抑制CD8+T細(xì)胞的細(xì)胞毒效應(yīng)等機(jī)制直接抑制細(xì)胞免疫反應(yīng)，還能通過(guò)抑制CD4+T細(xì)胞的輔助功能抑制B細(xì)胞自身抗體的產(chǎn)生，間接抑制體液免疫反應(yīng)。rhIL-11是一種由骨髓基質(zhì)細(xì)胞分泌的血小板生成刺激因子，能直接刺激造血干細(xì)胞和巨核祖細(xì)胞的增殖，調(diào)節(jié)骨髓祖細(xì)胞的分化和成熟，促進(jìn)巨核細(xì)胞集落的形成，誘導(dǎo)巨核細(xì)胞生成血小板，從而提高外周血血小板的數(shù)量[11]。由于CsA起效較慢，故治療組血小板峰值較對(duì)照組提前可能主要得益于rhIL-11直接刺激血小板生成，停用rhIL-11后血小板計(jì)數(shù)短暫呈現(xiàn)降低趨勢(shì)，在治療第1～5個(gè)月時(shí)仍然維持在較高水平，得益于CsA發(fā)揮免疫抑制作用。血小板計(jì)數(shù)短期迅速升高能夠降低患者對(duì)輸注單采血小板的依賴(lài)性，降低致命性出血的風(fēng)險(xiǎn)和縮短出血的危險(xiǎn)期，上述結(jié)果表明單用或聯(lián)合應(yīng)用CsA治療糖皮質(zhì)激素?zé)o效ITP的臨床療效良好。rhIL-11聯(lián)合CsA的不良反應(yīng)主要為胃腸道癥狀、肝腎損害、類(lèi)流感樣癥狀、血壓升高、牙齦增生等，但患者未因上述不良反應(yīng)退出臨床試驗(yàn)。

本研究顯示rhIL-11聯(lián)合CsA治療糖皮質(zhì)激素?zé)o效ITP的不但近期療效良好，中遠(yuǎn)期療效也較好，不良反應(yīng)輕微，是一種有效的二線治療方案。

[1] 侯明.成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療的中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)(2012年) [J].中華血液學(xué)雜志，2012,33(11)：975-977.

[2] 董毅,劉蕾,張飛虎,等.CsA聯(lián)合達(dá)那唑?qū)μ瞧べ|(zhì)激素?zé)o效或依賴(lài)的特發(fā)性血小板減少性紫癜患者療效分析[J].中國(guó)醫(yī)藥,2011,6(1): 83-84.

[3] 鮑靜,夏瑞祥.成人原發(fā)性免疫性血小板減少癥170 例臨床分析[J].安徽醫(yī)學(xué),2012,33(4)：426-428.

[4] 王慶義,黃明.腎上腺糖皮質(zhì)激素治療成人免疫性血小板減少癥的臨床觀察[J].安徽醫(yī)學(xué)，2012,32(3)：368-369.

[5] 崔靜,朱鐵楠,鄒農(nóng),等.利妥昔單抗治療難治及復(fù)發(fā)性血栓性血小板減少性紫癜的療效和安全性[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào),2013,35(1):116-120.

[6] Chouhan JD,Herrington JD.Treatment options for chronic refractory idiopathic thrombocytopenic purpura in adults: focus on romiplostim and eltrombopag[J].Pharmacotherapy,2010,30(7): 666-683.

[7] 李燕,王曉敏,毛敏,等.小劑量利妥昔單抗治療復(fù)發(fā)難治性原發(fā)免疫性血小板減少癥的臨床觀察[J].中華血液學(xué)雜志,2012,33(3):204-206.

[8] Liu H,Ouyang X,Li Y,et al.Involvement of levels of Toll like receptor-4 in monocytes, CD4+T-lymphocyte subsets, and cytokines in patients with immune thrombocytopenic purpura[J].Thromb Res,2013,132(2):196-201.

[9] Shan NN,Ji XB,Wang X,et al.In vitro recovery of Th1/ Th2 balance in PBMCs from patients with immune thrombocytopnia through the actions of IL-18 BPa/Fc [J].Thromb Res,2011,128(6):e119-e124.

[10] 莊萬(wàn)傳,夏瑞祥,李秀梅.重組人白細(xì)胞介素-11聯(lián)合環(huán)孢菌素治療激素?zé)o效的特發(fā)性血小板減少性紫癜[J].安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào), 2011,46(5): 504-505.

[11] Chang M,Suen Y,Meng G,et al.Differential mechamisms in the regulation of endogenous levels of thrombopoietin and interleukin-11 during thrombocytopenia insight into the regulation of production[J].Blood,2001,88(9):3354-3362.

(2014-04-12 收稿 2015-03-20 修回)

Clinical study of rhIL-11 and cyclosporin A on ITP unresponsive to corticosteroid

ZhuangWanchuan,JiangYajun,LiXiumei,etal

DepartmentofHematology,LianyungangSecondPeople′sHospital,Lianyungang222000,China

Objective To evaluate the clinical efficacy and safety of recombinant human interleukin-11 (rhIL-11) and cyclosporine A (CsA) on primary immune thrombocytopenia (ITP) unresponsive to corticosteroid. Methods Sixty ITP patients unresponsive to corticosteroid were selected and divided into control group and treatment group. 40 patients in treatment group were treated with rhIL-11 and CsA, while 20 patients in control group accepted vincristine and intravenous immunoglobulin. Clinical efficacy and adverse reactions were observed respectively. Results The overall response rates in treatment group were 82.5%, 80.0%, 72.5% and 52.5% on 1st month, 3rd month, 5th month, 12th month after treatment respectively, which were higher than 55.0%, 50.0%, 40.0% and 25.0% in control group respectively (P<0.05). Side effects in both groups were mild and well tolerated. Conclusion RhIL-11 and CsA is effective and safety in the treatment of refractory ITP, and can be considered as an ideal second-line treatment.

Primary immune thrombocytopenia;Recombinant human interleukin-11; Cyclosporin A;Clinical efficacy;Adverse reaction

江蘇省連云港市衛(wèi)生局科研計(jì)劃項(xiàng)目(項(xiàng)目編號(hào)：1225)

222000 江蘇省連云港市第二人民醫(yī)院血液內(nèi)科(莊萬(wàn)傳，江亞軍，李秀梅，朱貴華，何耀，柴星星) 230022 合肥 安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液內(nèi)科(夏瑞祥)

夏瑞祥,xrx2041@163.com

10.3969/j.issn.1000-0399.2015.09.005