華東理工大學(xué)生物反應(yīng)器工程國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、上海生物制造技術(shù)協(xié)同創(chuàng)新中心楊弋團(tuán)隊(duì)首創(chuàng)了一種可監(jiān)測(cè)單細(xì)胞和活體動(dòng)物代謝狀態(tài)的新型熒光探針，并篩選到一個(gè)高效的抗癌化合物，揭示了其機(jī)制。相關(guān)研究成果發(fā)表于《細(xì)胞－代謝》雜志。

癌細(xì)胞代謝的改變是腫瘤發(fā)生與生長(zhǎng)的根本原因;通過(guò)控制癌細(xì)胞的異常代謝來(lái)殺傷、抑制癌細(xì)胞，或使之回到正常細(xì)胞，可有效抑制癌癥發(fā)生的進(jìn)程。然而利用傳統(tǒng)生化分析方法研究細(xì)胞代謝活動(dòng)并搜尋抗癌藥物，存在著效率低、成本高的技術(shù)瓶頸。NAD/NADH是一對(duì)核心代謝物，是表征細(xì)胞代謝失衡的最佳參數(shù)。

楊弋團(tuán)隊(duì)研發(fā)的新細(xì)胞代謝熒光探針SoNar，基于合成生物學(xué)方法構(gòu)建，具有高靈敏度、高亮度和巨大動(dòng)態(tài)范圍，可察覺癌細(xì)胞與正常細(xì)胞的微細(xì)代謝差異，真正實(shí)現(xiàn)在單細(xì)胞和活體動(dòng)物水平對(duì)細(xì)胞代謝狀態(tài)的高時(shí)空分辨檢測(cè)和成像。利用SoNar，該團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了基于細(xì)胞代謝的首次活細(xì)胞水平高通量化合物篩選，發(fā)現(xiàn)化合物KP372－1可在低濃度下廣泛殺傷不同人體組織來(lái)源的癌細(xì)胞。

利用代謝組學(xué)、化學(xué)生物學(xué)和遺傳學(xué)篩選等技術(shù)，研究人員最終鑒定了KP372－1是一種結(jié)構(gòu)新穎的氧化還原循環(huán)底物，能在癌細(xì)胞中特異高表達(dá)的NQO1酶催化下產(chǎn)生極度氧化應(yīng)激，進(jìn)而殺滅癌細(xì)胞。據(jù)悉，該化合物比目前已進(jìn)入臨床Ⅱ期的依賴NQO1的經(jīng)典抗癌化合物β-拉帕醌具有更高的口服利用度、更長(zhǎng)的藥物作用半衰期和更低的藥效濃度。

據(jù)悉，該項(xiàng)研究工作在楊弋的指導(dǎo)下，由趙玉政和呼慶勛等研究生耗時(shí)5年完成。同時(shí)，SoNar探針還可以廣泛應(yīng)用于細(xì)胞代謝相關(guān)的活細(xì)胞與活體實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，為人們更好地了解物質(zhì)與能量代謝的調(diào)節(jié)機(jī)制提供重要的創(chuàng)新工具與手段。