摘要：分子靶向治療是近年來(lái)惡性腫瘤治療領(lǐng)域的重點(diǎn)研究方向之一。隨著EGFR-TKI靶向藥物的出現(xiàn)與臨床應(yīng)用，棘皮動(dòng)物微管相關(guān)類(lèi)蛋白4-間變性淋巴瘤激酶融合基因（EML4-ALK）相關(guān)信號(hào)通路，以及針對(duì)此信號(hào)通路的靶向藥物研究成為非小細(xì)胞肺癌研究的熱點(diǎn)。在ALK陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌中，EML4-ALK信號(hào)通路靶向藥物克唑替尼取得了良好的療效。除EML4-ALK信號(hào)通路外，克唑替尼作用機(jī)制可能涉及到其他多個(gè)信號(hào)通路。本文報(bào)道1例克唑替尼治療晚期ALK陰性的非小細(xì)胞肺癌短期內(nèi)取得明顯療效，但該患者最終死于多種并發(fā)癥?，F(xiàn)對(duì)該病例進(jìn)行報(bào)告并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

收稿日期：2015-03-01

作者簡(jiǎn)介：陳雪姣，碩士，E-mail: chenxuejiao9999@163.com

隨著環(huán)境污染、生活習(xí)慣等因素的影響，世界范圍內(nèi)肺癌的發(fā)病呈逐步升高趨勢(shì)，且發(fā)病率、疾病相關(guān)致死率均較高 ［1］。其中多數(shù)為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。因該疾病早期臨床癥狀隱匿，確診時(shí)往往已是中晚期。由于染色體的異常和相關(guān)基因的重排，約3%~7%的NSCLC患者中發(fā)生EML4-ALK融合基因。針對(duì)這一融合基因，克唑替尼在治療ALK陽(yáng)性的NSCLC患者中獲得良好的無(wú)進(jìn)展生存和客觀緩解率，從而極大地改善了該類(lèi)亞型患者的臨床預(yù)后 ［2］。然而除ALK信號(hào)通路外，克唑替尼的作用機(jī)制還可能涉及到多種其他信號(hào)通路。本文報(bào)道1例克唑替尼治療晚期ALK陰性的非小細(xì)胞肺癌短期內(nèi)取得明顯療效，但該患者最終死于并發(fā)癥?，F(xiàn)對(duì)該病例進(jìn)行報(bào)告并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1　病歷資料

患者，女，62歲，2012年6月因“咳嗽、咳痰、氣短伴左側(cè)胸背部疼痛2周余”就診，CT示:左上肺實(shí)性占位，周?chē)市菭罘植迹喜⒎窝妆憩F(xiàn)。病灶穿刺活檢病理（2012.06.06 H1201619）：左上肺低分化粘液性腺癌，EGFR基因不存在體細(xì)胞突變。分期為T(mén)2aN2M0 IIIa期（參照第7版AJCC腫瘤分期手冊(cè)分期標(biāo)準(zhǔn)），ZPS 1分。一線化療給予“培美曲塞（多普適）+順鉑”×4周期，出現(xiàn)Ⅱ~Ⅲ級(jí)消化道反應(yīng)。后更改方案為“培美曲塞（多普適）+卡鉑”×2周期，療效評(píng)價(jià)為SD，臨床獲益7個(gè)月。2013年01月，該患再次因“胸悶、呼吸困難進(jìn)行性加重”來(lái)診，復(fù)查CT明確PD，ZPS 2分，二線給予單藥“培美曲塞（力比泰）”×5周期，療效評(píng)估達(dá)PR，臨床獲益約4個(gè)月。2013年5月，該患復(fù)查CT，疾病評(píng)估為進(jìn)展，患者拒絕化療，家屬自行選用“厄洛替尼”治療，用藥14 d后，CT檢查評(píng)估為PD。腫瘤生長(zhǎng)迅速，經(jīng)最佳支持治療后，維持ZPS 2~3分。2013年6月，上述癥狀加重，腫瘤呈巨塊狀生長(zhǎng)且合并重度肺內(nèi)感染，ZPS 3分，經(jīng)對(duì)癥支持治療一般情況改善后，給予“多西他賽”單藥治療，臨床評(píng)估為治療無(wú)效。該患者癥狀持續(xù)加重，再次復(fù)檢病理，應(yīng)用熒光原位雜交法FISH檢測(cè)：不存在ALK基因融合。此時(shí)患者合并肺部感染、呼吸困難，ZPS 4分，家屬治療愿望迫切，綜合評(píng)估及多學(xué)科會(huì)診后，給予挽救性“克唑替尼”藥物治療。用藥第2天，患者重度喘息明顯好轉(zhuǎn)，持續(xù)吸氧其氧流量逐漸降低。至服藥第6天，ZPS 3分。用藥第20天復(fù)查胸部CT，左肺巨塊狀病灶縮小>60%。但于用藥第23天后，該患出現(xiàn)多發(fā)動(dòng)靜脈血栓、頑固性糖代謝紊亂、間質(zhì)性肺炎、重度低白蛋白血癥等，機(jī)體狀況急劇下降，于服藥第26天，ZPS 5分，臨床死亡。

2　討論及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

2007年Soda等 ［3］首次發(fā)現(xiàn)了EML4-ALK基因存在于部分NSCLC中?？诉蛱婺嶙鳛獒槍?duì)EML4-ALK融合基因的新興靶向藥物，極大地改善該類(lèi)亞型NSCLC患者的臨床預(yù)后。二線治療應(yīng)用克唑替尼的三期臨床研究顯示，ALK陽(yáng)性NSCLC患者接受一線以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的化療后，隨機(jī)進(jìn)入克唑替尼組和化療組（培美曲塞或多西他賽），結(jié)果顯示克唑替尼組的客觀緩解率及中位PFS遠(yuǎn)高于化療組，分別為（65% vs 20%，P< 0.001）和（7.7 vs 3.0月，HR 0.49，95% CI 0.37~0.64，P< 0.001） ［］。然而隨著越來(lái)越多相關(guān)腫瘤驅(qū)動(dòng)基因發(fā)現(xiàn)，如ROS1、RET、MEK1/2、KRAS、HER2、BRAF、PI3KCA、MET等，克唑替尼的作用機(jī)制可能并不僅僅局限于ALK基因的重排 ［5-8］。有文獻(xiàn)報(bào)道，ROS1融合基因在NSCLC中發(fā)生率約為1-2%，克唑替尼對(duì)ROS1陽(yáng)性的NSCLC療效顯著，客觀反應(yīng)率可達(dá)72% ［9］。如本文所報(bào)道病例，針對(duì)晚期ALK陰性NSCLC患者的治療，克唑替尼依然取得了良好的治療效果。Doebele等 ［10-12］對(duì)EGFR、ROS1、ALK、KRAS為陰性的肺腺癌腫瘤的組織行熒光原位雜交（FISH）或第二代測(cè)序技術(shù)（NGS）檢測(cè)，檢測(cè)出含有NTRKI編碼TrkA激酶結(jié)構(gòu)域的融合基因，包括MPRIP- NTRK1（M21；N14）和（CD74-NTRK1）（C8；N12）。隨后利用Trk抑制劑（如ARRY-772、-523、-470）、CEP-701及克唑替尼作用于表達(dá)NTRK1融合基因的細(xì)胞，結(jié)果融合蛋白磷酸化降低，細(xì)胞增殖下降，表明NTRK1融合基因可能參與了克唑替尼的作用機(jī)制。相信隨著研究的深入，新的靶點(diǎn)將逐漸被發(fā)現(xiàn)，克唑替尼的作用機(jī)制將會(huì)進(jìn)一步闡明。

本文所報(bào)道病例雖然在克唑替尼治療初期癥狀緩解明顯，腫瘤縮小，但生存期并未明顯延長(zhǎng)。該患者在多次治療后病情進(jìn)展，臨床藥物選擇有限的情況下，雖然ALK基因陰性，但仍根據(jù)典型的粘液性腺癌影像學(xué)特征、病理及臨床表現(xiàn)選用了克唑替尼作為挽救治療措施。于治療第2~15天臨床癥狀漸改善，ZPS評(píng)分提高，第20天左肺巨塊狀病灶縮小>60%，克唑替尼在短期內(nèi)取得明顯療效。但于用藥第23天，病情急劇惡化，出現(xiàn)多種嚴(yán)重并發(fā)癥導(dǎo)致患者死亡。除去腫瘤晚期導(dǎo)致并發(fā)癥死亡外，其他可能的原因有腫瘤負(fù)荷越大，其發(fā)生變異越快，耐藥的產(chǎn)生也就越快；或者不同的基因狀態(tài)會(huì)有不同的影像學(xué)表現(xiàn)及預(yù)后；再者該藥物作用的基因靶點(diǎn)不同，臨床療效、毒副反應(yīng)方面可能存在差異。因此上述并發(fā)癥是克唑替尼所引發(fā)的毒副反應(yīng)還是腫瘤晚期的并發(fā)癥，有待更多的臨床病例的積累和進(jìn)一步研究來(lái)證實(shí)。

綜上所述，克唑替尼作為近年來(lái)新興的基因靶向藥物，除了在ALK陽(yáng)性的NSCLC治療中取得良好療效的同時(shí)，該藥物還可能應(yīng)用于ALK陰性的NSCLC治療。但克唑替尼潛在的毒性反應(yīng)、藥物的作用機(jī)理以及可能的耐藥途徑均有待進(jìn)一步探討研究。