鐘玉鳳 綜述 唐作華 審校

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·綜述·

磁共振特異性對(duì)比劑在原發(fā)性肝癌診斷中的應(yīng)用

鐘玉鳳 綜述 唐作華 審校

原發(fā)性肝癌(HCC)的發(fā)病率居于全球惡性腫瘤第5位，隨著我國(guó)乙型肝炎和肝硬化發(fā)生率的增加，原發(fā)性肝癌的發(fā)生率亦隨之不斷地增加。如果能早期發(fā)現(xiàn)小肝癌，將大大提高原發(fā)性肝癌患者的5年生存率。雖然Gd-DTPA增強(qiáng)磁共振(MRI)檢查技術(shù)在肝癌診斷上有較高的敏感性和特異性，但在小肝癌診斷上仍存在一些不足。近幾年，隨著越來(lái)越多的新型對(duì)比劑(如細(xì)胞特異性對(duì)比劑)應(yīng)用于肝癌的磁共振檢查，為早期發(fā)現(xiàn)肝癌(尤其是小肝癌)，進(jìn)行及時(shí)治療及提高生存率發(fā)揮了重要的作用。本文擬對(duì)近幾年來(lái)肝癌磁共振檢查的細(xì)胞特異性對(duì)比劑應(yīng)用及其進(jìn)展做一簡(jiǎn)單綜述。

肝腫瘤； 磁共振成像； 診斷

原發(fā)性肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是我國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率居于全球惡性腫瘤第5位。在我國(guó)，原發(fā)性肝癌主要由乙型肝炎引起，近幾年隨著病毒性肝炎和肝硬化發(fā)生率的增加，肝癌的發(fā)生率亦隨之增加[1]。全球每年約有60萬(wàn)人死于肝癌，占癌癥死亡原因第三位，僅次于肺癌和胃癌。我國(guó)每年約有30萬(wàn)人死于肝癌，發(fā)病人數(shù)約占全球的55%[2]。原發(fā)性肝癌發(fā)病隱匿，侵襲性強(qiáng)，惡性程度高，因此早期診斷及治療是提高5年生存率的關(guān)鍵。目前臨床上肝癌的診斷主要依賴血清學(xué)和常規(guī)影像學(xué)檢查如動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)CT或MRI[3]，肝癌篩查主要依據(jù)AFP水平和超聲檢查[4]，但是超聲查出小病灶的敏感性欠佳，尤其是對(duì)有肝硬化的患者[5,6]。

目前臨床上MRI檢查原發(fā)性肝癌所用的對(duì)比劑多為細(xì)胞外對(duì)比劑(Gd-DTPA) ，Gd-DTPA作為非特異性細(xì)胞外對(duì)比劑在臨床應(yīng)用時(shí)間較長(zhǎng)，已經(jīng)積累了非常豐富的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，并且Gd-DTPA增強(qiáng)磁共振比動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)CT在診斷肝癌上有一定的優(yōu)勢(shì)，但是仍然存在一些不足：研究表明GD-DTPA動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)磁共振掃描對(duì)于所有肝癌的整體檢出敏感度為77%～00%，對(duì)于1～2cm的病灶MRI敏感度降至45%～80%，而對(duì)于<1cm的小病灶，MRI敏感性更低[3,7]。而超順磁性氧化鐵(superp -aramagnetic iron oxide,SPIO)、釓塞酸二鈉(Gd-EOB-DTPA)、釓貝葡胺(Gd-BOPTA)、Mn-DPDP是近年來(lái)逐漸應(yīng)用于臨床的細(xì)胞特異性對(duì)比劑，能夠被不同的細(xì)胞攝取，針對(duì)不同的肝臟局灶性病變的細(xì)胞成分(比如Kupffer細(xì)胞或肝細(xì)胞)，通過(guò)增強(qiáng)病灶與周圍正常肝實(shí)質(zhì)之間的對(duì)比來(lái)診斷肝癌，這些細(xì)胞特異性對(duì)比劑能夠顯著提高小肝癌診斷的特異性及準(zhǔn)確性[7-9]。

超順磁性氧化鐵(SPIO)

超順磁性氧化鐵(SPIO)是含有直徑為30～150nm鐵顆粒的網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞特異性對(duì)比劑，現(xiàn)在被應(yīng)用于臨床的主要有菲立磁(Ferumo -xides，F(xiàn)eridex，顆粒直徑120～180nm)和鐵羧葡胺(ferucarbot -ran,resovist ,顆粒直徑約60nm)[10]。SPIO顆粒能被來(lái)自肝和脾的網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞攝取，從而反映功能性Kupffer細(xì)胞的數(shù)量，SPIO作為MR陰性對(duì)比劑，雖然能同時(shí)縮短T1和T2弛豫時(shí)間，但在SPIO顆粒被 Kupffer細(xì)胞攝取時(shí)，主要是T2和T2*被影響，因磁敏感效應(yīng)使正常肝組織在T2WI上呈低信號(hào)。網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)功能下降的肝組織(Kupffer細(xì)胞缺乏或Kupffer細(xì)胞的吞噬活性低下)如發(fā)生轉(zhuǎn)移性肝癌或原發(fā)性肝癌，病灶中大部分的Kupffer細(xì)胞功能下降，不能攝取SPIO顆粒，所以在T2WI上表現(xiàn)為高信號(hào)，與正常肝實(shí)質(zhì)低信號(hào)對(duì)比明顯，從而能夠更敏感地檢出小的肝癌病灶[7，8]。

雖然有些研究顯示在診斷肝局灶性病變方面，SPIO增強(qiáng)T2WI掃描比常規(guī)的對(duì)比增強(qiáng)MRI具有更高的準(zhǔn)確性，然而，由于肝癌病灶的Kupffer細(xì)胞的數(shù)量和功能存在顯著變異性，如缺乏Kupffer細(xì)胞但低分化的 HCC在SPIO增強(qiáng)磁共振T2和T2*上和平掃磁共振上表現(xiàn)的信號(hào)強(qiáng)度沒(méi)有明顯變化[11]。即表明單一的SPIO增強(qiáng)MRI對(duì)于診斷肝癌具有一定的局限性。最近的研究發(fā)現(xiàn)利用雙對(duì)比劑增強(qiáng)MRI技術(shù)，即在同一患者行MRI檢查時(shí)，將SPIO和細(xì)胞外非特異性對(duì)比劑相結(jié)合，可以克服單一對(duì)比劑增強(qiáng)MRI在HCC診斷上的局限性[8]，Christina Heilm-aier等[12]通過(guò)對(duì)36例肝癌患者行雙對(duì)比MRI掃描，患者在獲得MRI平掃圖像后，靜脈推注1.4mL鐵羧葡胺(ferucarbotran)并接著注射20mL生理鹽水，給藥10min后進(jìn)行橫向T2和T2*加權(quán)序列掃描，隨后靜脈注射細(xì)胞外非特異性對(duì)比劑釓布醇(Gadobutrol)0.1mmol/kg加20mL生理鹽水，注射速率為2mL/min，隨后可獲得動(dòng)脈期，門(mén)脈期和延遲期圖像，檢查結(jié)果發(fā)現(xiàn)雙對(duì)比磁共振技術(shù)診斷肝癌的準(zhǔn)確性高于單一使用鐵羧葡胺(ferucarbotran)增強(qiáng)磁共振或釓布醇(Gadobutrol)增強(qiáng)磁共振掃描。從而提示我們雙對(duì)比劑增強(qiáng)MRI能夠提高肝癌的診斷率。此外，雙對(duì)比劑增強(qiáng)MRI技術(shù)還能夠幫助將HCC與肝臟其他疾病進(jìn)行鑒別，如血管瘤、動(dòng)靜脈分流、肝硬化再生結(jié)節(jié)(RN)和異性增生結(jié)節(jié)(DN)[13]。在肝硬化患者中，雙對(duì)比劑增強(qiáng)MR成像對(duì)于小肝癌的診斷非常敏感，Golfieri等[14]通過(guò)對(duì)54例肝硬化肝癌患者(直徑≤3cm)分別行雙對(duì)比劑增強(qiáng)磁共振掃描和多相位螺旋CT掃描，結(jié)果發(fā)現(xiàn)雙對(duì)比劑增強(qiáng)磁共振在對(duì)于肝癌診斷的準(zhǔn)確度為88.9%，而敏感度達(dá)到了100%，準(zhǔn)確度和敏感度比單獨(dú)行SPIO增強(qiáng)磁共振、動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)磁共振以及多相位螺旋CT掃描均有大幅提高，說(shuō)明雙對(duì)比劑增強(qiáng)磁共振對(duì)于準(zhǔn)確檢出小肝癌具有較大價(jià)值。此外Golfieri等還發(fā)現(xiàn)在54例患者中，對(duì)于>1.5cm的病灶，SPIO增強(qiáng)磁共振的敏感性高于動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)磁共振，這可能是因?yàn)槟[瘤的動(dòng)脈血管沒(méi)有完全成形，而此時(shí)已有相當(dāng)一部分的Kupffer細(xì)胞數(shù)量減少所引起，而此結(jié)果也提示了SPIO增強(qiáng)磁共振作為對(duì)比增強(qiáng)磁共振的補(bǔ)充應(yīng)用，能夠彌補(bǔ)彼此的不足，從而增加肝癌診斷的陽(yáng)性率。

釓塞酸二鈉(Gd-EOB-DTPA)

Gd-EOB-DTPA屬于肝細(xì)胞特異性磁共振陽(yáng)性對(duì)比劑，能夠縮短T1弛豫時(shí)間[15]。除了與常規(guī)細(xì)胞外對(duì)比劑相同的灌注性能，Gd-EOB- DTPA在注射20min后，因?yàn)橛幸徊糠謱?duì)比劑經(jīng)膽汁排出，剩余約50%的對(duì)比劑由正常肝細(xì)胞攝取，即可得到延遲T1WI圖像,使肝實(shí)質(zhì)和膽管表現(xiàn)高度持續(xù)強(qiáng)化，即同時(shí)顯示肝實(shí)質(zhì)與膽管[16]，臨床上稱此掃描期為延遲肝實(shí)質(zhì)期。根據(jù)上述特性，Gd-EOB-DTPA可聚集于肝細(xì)胞來(lái)源病變的病灶內(nèi)，如腺瘤、局灶性結(jié)節(jié)性增生、肝硬化再生結(jié)節(jié)(RN)、異形性增生結(jié)節(jié)(DN)、肝癌等均可在延遲肝實(shí)質(zhì)期強(qiáng)化，因此，能夠與不含肝細(xì)胞的病變?nèi)甾D(zhuǎn)移瘤、肝囊腫、血管瘤、肝膿腫等相鑒別[7]。在Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI檢查中，肝細(xì)胞來(lái)源的病變?cè)诟窝舆t肝實(shí)質(zhì)期上表現(xiàn)的強(qiáng)化程度與腫瘤分化程度有關(guān)，分化較好的病變吸收對(duì)比劑，表現(xiàn)為等或高于肝實(shí)質(zhì)的信號(hào)，而多數(shù)肝癌往往分化程度較差，不攝取肝膽管對(duì)比劑，從而在肝實(shí)質(zhì)期上表現(xiàn)為低信號(hào)[16,17]并以資與肝細(xì)胞病變相鑒別。Choi等[18]通過(guò)對(duì)304例肝癌患者行Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI檢查，發(fā)現(xiàn)90.8%的患者在肝實(shí)質(zhì)期上表現(xiàn)為低信號(hào)，說(shuō)明肝癌的特征性表現(xiàn)即為肝實(shí)質(zhì)期低信號(hào)，此外Choi還指出在動(dòng)脈期不強(qiáng)化的肝癌患者中，96.6%肝實(shí)質(zhì)期表現(xiàn)為低信號(hào)，提示肝實(shí)質(zhì)期低信號(hào)可以作為肝癌的特征性影像表現(xiàn)，從而大大提高小肝癌和早期肝癌的診斷敏感性?？偠灾?，Gd-EOB-DTPA的雙重特性，既可以進(jìn)行動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描了解肝癌的血供特征，又可以進(jìn)行延遲肝實(shí)質(zhì)期掃描，增加病灶與肝實(shí)質(zhì)間對(duì)比，從而了解病灶的細(xì)胞來(lái)源及功能情況[19]。另外，Akai等[20]通過(guò)對(duì)34例小肝癌患者(病灶<2cm)分別行Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI檢查和多相位螺旋CT檢查，發(fā)現(xiàn)在診斷直徑<1cm的小肝癌病灶時(shí)，兩種檢查的敏感度分別為75%和56.3%，說(shuō)明Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI檢查可以檢出在多相位螺旋CT檢查中漏診的微小病灶。因此，Gd-EOB -DTPA增強(qiáng)MRI檢查在小肝癌的診斷具有很高的臨床應(yīng)用價(jià)值。

錳福地匹三鈉

錳福地匹三鈉[manganese(Ⅱ) N, N'-dipyridoxylethlenedia mine-N,N'-diacetate 5,5'-bisc(phosphate),簡(jiǎn)稱 Mn-DPDP] 是一種陰離子錳螯合物，并屬于肝細(xì)胞特異性磁共振陽(yáng)性對(duì)比劑，由肝細(xì)胞攝取并由膽囊排出。Mn-DPDP能夠產(chǎn)生Mn2+，Mn2+具有順磁性，從而能夠縮短T1弛豫時(shí)間，正常肝實(shí)質(zhì)可攝取Mn2+，故在T1WI上，正常肝實(shí)質(zhì)表現(xiàn)為高信號(hào)，從而提高肝實(shí)質(zhì)和肝癌病灶的信號(hào)對(duì)比，以提高肝癌病灶的檢出[21]。盡管目前有許多的特異性對(duì)比劑應(yīng)用于肝癌的磁共振檢查，但是沒(méi)有一種對(duì)比劑能夠?qū)δ[瘤進(jìn)行病理分級(jí)，而Sutcliffe等[22]將Mn-MRI檢查應(yīng)用于86例原發(fā)性肝癌患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在128處病灶中，其中105處分化良好肝癌有101處表現(xiàn)為錳滯留(96%)，表明分化良好的肝癌在24h后錳滯留，從而說(shuō)明原發(fā)性肝癌Mn-MRI延遲相的強(qiáng)化程度與組織分化程度相關(guān)，錳延遲掃描可以預(yù)測(cè)肝癌的組織學(xué)分級(jí)，從而評(píng)價(jià)腫瘤的惡性程度，為指導(dǎo)臨床制定合適的治療方案和手術(shù)切除范圍提供可靠依據(jù)。

綜上所述，肝癌的診斷越來(lái)越依靠于影像診斷，常規(guī)動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)磁共振在診斷肝癌上具有一定的敏感性和特異性，但是在診斷小肝癌方面仍存在不足。隨著磁共振技術(shù)的發(fā)展，越來(lái)越多的對(duì)比劑應(yīng)用于臨床，細(xì)胞特異性對(duì)比劑增強(qiáng)磁共振針對(duì)肝臟局灶性病變的不同細(xì)胞成分，不但能夠提高肝癌診斷的特異性及準(zhǔn)確性，并且能克服常規(guī)動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)磁共振在診斷小肝癌時(shí)陽(yáng)性率低的局限性，即提高小肝癌的診斷準(zhǔn)確率。此外，細(xì)胞特異性對(duì)比劑增強(qiáng)磁共振在肝癌分級(jí)上亦具有重要價(jià)值，能夠評(píng)價(jià)肝癌的惡性程度，為臨床制定最佳治療方案提供有力依據(jù)。

[1] Venook AP,Papandreou C,Furuse J,et al.The incidence and epidemiology of hepatocellular carcinoma:a global and regional perspective[J].Oncologist,2010,15(suppl 4):5-13.

[2] Ferenci P,Fried M,Labrecque D,et al.Hepatocellular carcinoma (HCC):a global perspective[J].J Clinical Gastroenterology,2010,44(4):239-245.

[3] Ronot M,Vilgrain V.Hepatocellular carcinoma:diagnostic criteria by imaging techniques[J].Best Practice & Research Clinical Gastroenterology,2014,28(5):795-812.

[4] Oprita R,Diaconescu I,Lupu G,et al.Hepatocellular carcinoma among cirrhotics-Utility of screening and surveillance programs-review article[J].J Med Life,2014,7(4):477-480.

[5] You MW,Kim SY,Kim KW,et al.Recent advances in the imaging of hepatocellular carcinoma[J].Clin Mol Hepatol,2015,21(1):95-103.

[6] Forner A,Vilana R,Bianchi L,et al.Lack of arterial hypervascularity at contrast-enhanced ultrasound should not define the priority for diagnostic work-up of nodules <2cm[J].J Hepatol,2015,62(1):150-155.

[7] Bolog N.CT and MR imaging of hepatocellular carcinoma[J].J Gastrointestinal and Liver Diseases,2011,20(2):181-189.

[8] Teerasamit W,Saiviroonporn P,Pongpaibul A,et al.Benefit of double contrast MRI in diagnosis of hepatocellular carcinoma in patients with chronic liver diseases[J].J Med Assoc Thai,2014,97(5):540-547.

[9] Yu MH,Kim JH,Yoon JH,et al.Small (≤1cm) hepatocellular carcinoma:diagnostic performance and imaging features at gadoxetic acid-enhanced MR imaging[J].Radiology,2014,271(3):748-760.

[10] Wang YX.Superparamagnetic iron oxide based MRI contrast agents:current status of clinical application[J].Quant Imaging Med Surg,2011,1(1):35-40.

[12] Heilmaier C,Lutz AM,Bolog N,et al.Focal liver lesions:detection and characterization at double-contrast liver MR imaging with ferucarbotran and gadobutrol versus single-contrast liver MR imaging[J].Radiology,2009,253(3):724-733.

[13] Seale MK,Catalano OA,Saini S,et al.Hepatobiliary-specific MR contrast agents:role in imaging the liver and biliary tree1[J].Radiographics,2009,29(6):1725-1748.

[14] Golfieri R,Marini E,Bazzocchi A,et al.Small (≤3cm) hepatocellular carcinoma in cirrhosis: the role of double contrast agents in MR imaging vs multidetector-row CT[J].La Radiologia Medica,2009,114(8):1239-1266.

[15] Iannicelli E,Di Pietropaolo M,Marignani M,et al.Gadoxetic acid-enhanced MRI for hepatocellular carcinoma and hypointense nodule observed in the hepatobiliary phase[J].Radiol Med,2014,119(6):367-376.

[16] Burke C,Alexander Grant L,Goh V,et al.The role of hepatocyte-specific contrast agents in hepatobiliary magnetic resonance imaging[J].Seminars in Ultrasound,CT and MRI,2013,34(1):44-53.

[17] Ronot M,Vilgrain V.Hepatocellular carcinoma:diagnostic criteria by imaging techniques[J].Best Practice & Research Clinical Gastroenterology,2014,28(5):795-812.

[18] Choi JW,Lee JM,Kim SJ,et al.Hepatocellular carcinoma:imaging patterns on gadoxetic acid-enhanced MR images and their value as an imaging biomarker[J].Radiology,2013,267(3):776-786.

[19] 梁亮,陳財(cái)忠,饒圣祥,等.肝膽特異性磁共振對(duì)比劑Gd-EOB-DTPA在肝臟局灶性病變?cè)\斷中的應(yīng)用研究[J].放射學(xué)實(shí)踐,2012,27(7):765-770.

[20] Akai H,Kiryu S,Matsuda I,et al.Detection of hepatocellular carcinoma by Gd-EOB-DTPA-enhanced liver MRI:comparison with triple phase 64 detector row helical CT[J].Eur J Radiology,2011,80(2):310-315.

[21] Koh DM.Liver-specific contrast agents[J].Cancer Imaging,2012,12(2):363-364.

[22] Sutcliffe RP,Lewis D,Kane PA,et al.Manganese-enhanced MRI predicts the histological grade of hepatocellular carcinoma in potential surgical candidates[J].Clinical Radiology,2011,66(3):237-243.

200031 上海，復(fù)旦大學(xué)附屬金山醫(yī)院放射科；復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院

鐘玉鳳(1990-)，女，江西九江人，碩士研究生，主要從事影像學(xué)臨床診斷工作。

R735.7; R445.2

A

1000-0313(2015)10-1056-03

10.13609/j.cnki.1000-0313.2015.10.020

2015-04-27)