健脾法治療大腸癌作用機(jī)制及臨床應(yīng)用

王慧君，吳晴，梁偉，王松坡*

(上海交通大學(xué)附屬上海市第一人民醫(yī)院，上海 200080)

摘要：目的總結(jié)歸納中醫(yī)健脾法在治療大腸癌中的臨床應(yīng)用及作用機(jī)制，進(jìn)一步指導(dǎo)臨床治療。方法根據(jù)近10年國內(nèi)公開發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)及研究，從中醫(yī)對(duì)大腸癌脾虛證的認(rèn)識(shí)、健脾法的臨床應(yīng)用、健脾法的作用機(jī)制3個(gè)方面進(jìn)行綜述。結(jié)果脾胃虧虛是大腸癌發(fā)病的主要病機(jī)之一，健脾法是治療大腸癌的重要方法之一，可抑制腫瘤細(xì)胞增殖、抑制腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移、抑制腫瘤血管新生、調(diào)控相關(guān)信號(hào)通路及基因、調(diào)節(jié)免疫功能等。結(jié)論臨床應(yīng)用健脾法可在一定程度上預(yù)防大腸癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，有效延長患者生存期，改善患者生活質(zhì)量。

關(guān)鍵詞：大腸癌；健脾；脾胃虧虛；脾虛證；扶正祛邪

DOI:10.13463/j.cnki.jlzyy.2015.03.031

中圖分類號(hào)：R259文獻(xiàn)標(biāo)志碼： A

文章編號(hào)：1003-5699(2015)03-0315-04

作者簡(jiǎn)介:王慧君(1988-)，女，碩士研究生，主要從事消化道腫瘤的中醫(yī)藥干預(yù)及機(jī)制研究。

收稿日期:(責(zé)任編輯：張瑞彬2014-07-31)

*通信作者:王松坡，電話-13386259791,電子信箱-13386259791@163.com

Application and mechanism of Jianpi method in treatment of colorectal cancer

WANG Huijun,WU Qing,LIANG Wei,WANG Songpo*

(The First People’s Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong University,Shanghai 200080,China)

Abstract:ObjectiveTo summarize and generalize the clinical application and the mechanism of Jianpi method in the treatment of colorectal cancer,further guiding the clinical treatment.MethodsAccording to the related literature and research published in recent 10 years,three aspects- the TCM understanding of spleen deficiency in colorectal cancer,the clinical application of Jianpi method in the treatment of colorectal cancer and the mechanism of Jianpi method are reviewed.ResultsSpleen and stomach deficiency is one of the main pathogenesis of colorectal cancer;jianpi method is one of the important methods in the treatment of colorectal cancer.Its mechanism mainly involves inhibiting the proliferation of tumor cells,inhibiting invasion and metastasis of tumor cells,suppressing tumor angiogenesis,regulating related signaling pathways and gene,regulating immune function,etc.ConclusionJianpi method can prevent recurrence of colorectal cancer metastasis to some extent,effectively prolong survival time and improve the quality of life.

Keywords:colorectal cancer;Jianpi method;spleen and stomach deficiency;spleen deficiency syndrome;strengthening body resistance and eliminating evil

大腸癌是臨床常見的消化道惡性腫瘤之一，中醫(yī)強(qiáng)調(diào)整體觀念和辨證論治，大腸癌辨證屬本虛標(biāo)實(shí)，治宜扶正祛邪，本虛以脾虛為主，治療時(shí)重健脾。健脾法在大腸癌治療中的應(yīng)用和研究也越來越廣泛，在減輕化療反應(yīng)、抑制腫瘤生長、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能、改善患者生存質(zhì)量等方面顯示了該治法的有效性及重要性。現(xiàn)就健脾法在治療大腸癌中的臨床應(yīng)用及機(jī)制研究綜述如下。

1中醫(yī)對(duì)大腸癌脾虛證的認(rèn)識(shí)

1.1脾胃虧虛是大腸癌的重要病機(jī)中醫(yī)理論強(qiáng)調(diào)正虛邪實(shí)是積聚或癌腫發(fā)生的病機(jī)關(guān)鍵。脾胃為后天之本，氣血生化之源，凡脾胃不足及虛弱失調(diào)之人，易生積聚?，F(xiàn)代臨床各家也強(qiáng)調(diào)脾胃虧虛在大腸癌發(fā)病中的重要性。楊宇飛教授認(rèn)為，結(jié)直腸癌分期不同，各階段病機(jī)亦不相同，但其核心病機(jī)無外乎“正虛為本、邪氣為標(biāo)”，脾虛是始動(dòng)因素，肝郁為病情進(jìn)展調(diào)節(jié)因素，脾腎雙虧或肝腎兩虛是終末期根本因素；毒、瘀、濕、痰蘊(yùn)結(jié)腸道，絡(luò)脈閉阻，標(biāo)本二者互為因果所致[1]。王瑞平教授總結(jié)出晚期大腸癌的病機(jī)為正氣不足，脾胃虛弱，邪留毒聚，瘀毒并存，并且這一病機(jī)貫穿大腸癌發(fā)生發(fā)展的整個(gè)過程[2]。劉沈林分析大腸癌病機(jī)強(qiáng)調(diào)脾氣虧虛，濕邪、瘀血、癌毒互結(jié)，濕邪、瘀血、癌毒為病之標(biāo)，脾氣虧虛為病之本，二者互為因果[3]。

1.2脾虛證是大腸癌臨床常見證候脾虛證是大腸癌發(fā)生發(fā)展過程中的常見證候、基本證候。王曉戎等[4]對(duì)264例大腸癌患者臨床資料分析發(fā)現(xiàn)大腸濕熱證、脾胃虛弱證、瘀毒阻滯證和腎陽虛證是大腸癌的4個(gè)常見證型，脾胃虛弱證出現(xiàn)頻率居第2位，僅次于大腸濕熱證。王星等[5]分析總結(jié)出大腸癌惡病質(zhì)常見的6個(gè)證型為脾虛氣滯證、氣血兩虛證、氣陰兩虛證、脾虛濕阻證、腸腑不通證和脾胃虛寒證。許云等[6]對(duì)根治術(shù)后大腸癌病例進(jìn)行調(diào)查分析，暫定根治術(shù)后大腸癌7大證型分別為:腸燥津虧證、脾胃不足證、脾氣虧虛證、肝陰虧虛，濕熱內(nèi)蘊(yùn)證、肝胃不和證、腎氣虧虛證、陽虛濕停證。劉靜等[7]對(duì)相關(guān)大腸癌文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)在納入辨證分析研究的37篇文獻(xiàn)中，共報(bào)道66例次證型，2 122例病例，其中與脾虛證有關(guān)的報(bào)道有31篇(占83.78%),共1172例(占55.23%)。林勝友等[8]對(duì)780例大腸癌病例進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)單一證型出現(xiàn)頻率最高的3種證型為脾虛證530例(占67.9%)、氣虛證479例(占61.4%)、陰虛證198例(占25.4%)。還有學(xué)者[9]對(duì)大腸癌化療前后證型分布研究顯示：化療前證型頻數(shù)由高到低前3位為脾氣不足證248例、濕濁內(nèi)蘊(yùn)證136例、脾虛濕蘊(yùn)證59例;化療后證型頻數(shù)由高到低前3位為是脾氣不足證247例、脾虛肝郁證66例、脾虛濕蘊(yùn)證48例。由此可見,脾虛證是大腸癌發(fā)生發(fā)展中的常見證候，發(fā)病早期與晚期、化療前后、手術(shù)前后都有脾虛證的存在。因此健脾法成為中醫(yī)治療大腸癌的重要方法之一。

2健脾法在大腸癌治療中的臨床應(yīng)用

臨床上采用健脾法治療大腸癌的例證很多，具體治法有健脾助運(yùn)法、健脾化濕法、健脾解毒法、健脾化瘀法、健脾益氣法、健脾益腎法、健脾疏肝法等。臨床研究亦表明健脾法可在一定程度上預(yù)防大腸癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，減少放化療的毒副反應(yīng)，增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫，有效延長患者生存期，改善患者生活質(zhì)量。

2.1改善術(shù)后并發(fā)癥黃欣等[10]運(yùn)用健脾疏肝方劑治療大腸癌術(shù)后腸功能紊亂取得較好療效，有利于提高病人的生存質(zhì)量，確?；颊咝g(shù)后抗腫瘤治療的及時(shí)進(jìn)行。海艷潔等[11]臨床觀察發(fā)現(xiàn)中藥健脾滲濕湯具有調(diào)整晚期大腸癌患者腸道茵群的作用，聯(lián)合化療治療大腸癌脾虛濕盛泄瀉療效顯著，可提高患者生活質(zhì)量。陳會(huì)林[12]用健脾化濕方治療大腸癌術(shù)后消化不良49例，有效率(95.92%)明顯高于單純西藥組(64%)。

2.2減少化療不良反應(yīng)劉靜等[13]發(fā)現(xiàn)健脾復(fù)方聯(lián)合化療治療大腸癌術(shù)后患者可提高患者生存率，減少貧血，促進(jìn)血清白蛋白合成。陳潔等[14]用健脾解毒方聯(lián)合雙途徑化療治療進(jìn)展期大腸癌療效顯著，且能減少不良反應(yīng)，提高生存質(zhì)量。楊傳標(biāo)等[15]用健脾康復(fù)丸聯(lián)合化療治療大腸癌有效率高于單純化療組，能明顯降低血清癌胚抗原水平，減輕化療骨髓抑制。還有臨床觀察[16-17]發(fā)現(xiàn)健脾益腎類方藥和益氣健脾、升陽和胃類中藥都可減少奧沙利鉑化療引起的周圍神經(jīng)毒性的發(fā)生。

2.3預(yù)防復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，延長生存期馬駿等[18]根據(jù)大腸癌術(shù)后病人正虛余邪未清的特點(diǎn)，自擬健脾消瘤方聯(lián)合化療治療大腸癌術(shù)后患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)健脾消瘤方聯(lián)合化療能明顯減少術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，改善生活質(zhì)量，其作用優(yōu)于單純化療。顧纓等[19]臨床療效分析發(fā)現(xiàn)健脾為主的胃腸安方劑能有效改善患者脾虛癥狀,提高大腸癌術(shù)后患者5年生存率，降低1～2年轉(zhuǎn)移率。蔣益蘭等[20]用中藥健脾消癌飲配合化療治療大腸癌根治術(shù)后療效滿意，與單純化療組比較能顯著降低大腸癌術(shù)后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，提高5年生存率。

2.4調(diào)節(jié)機(jī)體免疫陳娟等[21]采用健脾益氣養(yǎng)血方配合FOLFOX4化療方案治療大腸癌術(shù)后患者，能提高患者的免疫功能，改善其生活質(zhì)量，聯(lián)合治療組較單純化療組在細(xì)胞免疫、體液免疫方面均顯著提高,CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞活性均高于單純化療組。李猛等[22]立健脾消法治療晚期復(fù)治大腸癌發(fā)現(xiàn)中藥可明顯改善患者免疫功能狀態(tài)，提高患者生存質(zhì)量，延長患者生存期。胡兵等[23]研究發(fā)現(xiàn)以解毒健脾立法的藤龍補(bǔ)中湯可以降低晚期大腸癌患者Tregs細(xì)胞數(shù)量，以及Tregs細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子IL-10、TGF-β的水平，提示藤龍補(bǔ)中湯可以通過抑制Tregs細(xì)胞改善大腸癌患者免疫功能狀態(tài)。

3健脾法治療大腸癌的作用機(jī)制

3.1抑制腫瘤細(xì)胞增殖韓力等[24]觀察健脾清腸散結(jié)方及其拆方對(duì)腸癌HT-29細(xì)胞株增殖作用的影響，結(jié)果提示健脾清腸散結(jié)方對(duì)人大腸癌細(xì)胞株HT-29細(xì)胞增殖有一定的抑制作用，其關(guān)鍵成分可能是健脾益氣藥。丁寧等[25]發(fā)現(xiàn)健脾活血解毒法含藥各拆方含藥血清體外可抑制人結(jié)直腸癌HCT-116細(xì)胞增殖，機(jī)制可能與自噬作用通路密切相關(guān)。

3.2抑制腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移任建林等[26]發(fā)現(xiàn)健脾復(fù)方能抑制人結(jié)腸癌裸鼠皮下移植瘤的轉(zhuǎn)移,其機(jī)制可能是通過Wnt/β-catenin信號(hào)通路下調(diào)MMP-7表達(dá)有關(guān)。還有研究[27-28]發(fā)現(xiàn)扶正抑癌方聯(lián)合5-Fu可以降低大腸癌動(dòng)物模型的肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率,抑制脾臟接種瘤、肝臟轉(zhuǎn)移瘤的生長,該作用可能是通過對(duì)MMP-2、VEGF、CEA、CD44v6等轉(zhuǎn)移相關(guān)因素調(diào)節(jié)實(shí)現(xiàn)的。孟靜巖等[29-30]發(fā)現(xiàn)芪貞湯對(duì)人大腸癌高轉(zhuǎn)移細(xì)胞株L-10細(xì)胞具有明顯的抑制纖維黏連蛋白黏附能力和抗集團(tuán)移動(dòng)的作用，提示芪貞湯有抑制腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移的作用。王瑞平等[31]證實(shí)健脾化瘀方含藥血清對(duì)人結(jié)腸癌細(xì)胞LoVo的增殖具有抑制作用并能抑制LoVo細(xì)胞的黏附能力和侵襲能力。

3.3抑制腫瘤血管新生腫瘤血管新生是導(dǎo)致腫瘤生長轉(zhuǎn)移的重要原因之一。馬亞軍等[32]建立裸鼠人大腸癌LOVO細(xì)胞皮下移植瘤模型，觀察參麥注射液(益氣健脾養(yǎng)陰)的抑瘤作用;并用免疫組化法檢測(cè)參麥注射液對(duì)腫瘤組織微血管密度(MVD)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、凝血酶敏感蛋白1(TSP1)的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)SM的抑瘤率為49%，其能降低腫瘤MVD,下調(diào)VEGF表達(dá)，對(duì)TSP1無調(diào)節(jié)作用。提示SM可能通過抑制腫瘤血管生成而發(fā)揮抗腫瘤作用，下調(diào)VEGF可能是其抗血管生成的作用機(jī)理之一。劉宣等[33]建立人結(jié)腸癌HT-29細(xì)胞裸鼠皮下移植瘤模型，研究健脾解毒方對(duì)裸鼠人結(jié)腸癌血管新生的作用及機(jī)制，發(fā)現(xiàn)健脾解毒方能抑制人結(jié)腸癌皮下移植瘤的生長和血管新生，其機(jī)制可能與通過COX-2-Wnt/β-catenin信號(hào)通路下調(diào)VEGF表達(dá)有關(guān)。

3.4調(diào)控相關(guān)信號(hào)通路及基因有實(shí)驗(yàn)研究[34]健脾復(fù)方能下調(diào)人大腸癌移植瘤裸小鼠腫瘤組織Stat-3、Bcl-2的表達(dá),上調(diào)caspase-9、caspase-8、caspase-3的表達(dá)，提示健脾復(fù)方能夠調(diào)控大腸癌裸小鼠移植瘤的細(xì)胞凋亡，是其抑制大腸癌發(fā)生發(fā)展的可能機(jī)制。楊傳標(biāo)等[35]發(fā)現(xiàn)健脾康復(fù)丸能夠抑制大鼠大腸癌TERT mRNA表達(dá)，抑制端粒酶活性并能防止大腸癌大鼠體質(zhì)量下降。李琦等[36]發(fā)現(xiàn)健脾解毒方可通過降低c-Jun的Ser63/73磷酸化,抑制JNK信號(hào)通路的激活，降低P-gp的表達(dá)，改善HCT8/VCR細(xì)胞株的多藥耐藥性。

3.5調(diào)節(jié)免疫功能劉金玲等[37]以SD大鼠經(jīng)肝郁脾虛因素刺激和頸部皮下注射建立大鼠大腸癌模型(單純組)和肝郁脾虛型大腸癌模型(病癥綜合組)，研究發(fā)現(xiàn)肝郁脾虛因素能抑制T細(xì)胞產(chǎn)生IFN-r、IL-2能力。經(jīng)健脾疏肝干預(yù)后，T細(xì)胞產(chǎn)生IFN-r、IL-2能力明顯恢復(fù),提示疏肝健脾方藥能顯著改善肝郁脾虛因素刺激對(duì)DMH誘發(fā)大腸癌大鼠的細(xì)胞免疫功能，可能對(duì)腫瘤發(fā)展有一定的抑制作用。

4結(jié)語

盡管中醫(yī)對(duì)大腸癌辨證分型尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，大腸癌脾虛證型被認(rèn)為是最常見證候之一，從脾論治大腸癌逐漸受到重視，臨床觀察與基礎(chǔ)研究都證實(shí)健脾法治療大腸癌的有效性、重要性，有廣泛的應(yīng)用前景。然而大多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道都是研究大腸癌晚期、術(shù)后及放療后脾虛證型，并用健脾法治療取效良好。對(duì)大腸癌前病變及大腸癌早期階段脾虛證型及健脾法防治大腸癌的研究較少，今后應(yīng)重視應(yīng)用健脾法預(yù)防大腸癌的研究，結(jié)合中醫(yī)治未病思想，未病先防，既病防變，對(duì)大腸癌的早期診斷、早期治療及其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移等進(jìn)行全面探索研究，重視大腸癌發(fā)病全過程的脾虛證候及健脾法的應(yīng)用。

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