范忠義，焦順昌

解放軍總醫(yī)院 腫瘤內(nèi)一科，北京 100853

miRNA是一類細胞內(nèi)源表達的由19 ~ 25個單核苷酸組成的單鏈小分子非編碼RNA，其功能主要為通過抑制轉(zhuǎn)錄和降解靶基因mRNA進行轉(zhuǎn)錄后調(diào)控相關(guān)基因的表達[1]。Lee等[2]于1993年在線蟲研究中首次發(fā)現(xiàn)miRNA后，研究人員采用基因芯片、miRNA基因測序、生物信息學(xué)等方法對miRNA獲得了越來越多的了解。前期研究發(fā)現(xiàn)，miRNA參與調(diào)控多種細胞過程，包括細胞增殖、分化、凋亡和代謝平衡等[3]。過去20年研究熱點主要集中于miRNA在癌癥中的功能，各種癌癥中都檢測出miRNA的表達異常，并發(fā)現(xiàn)miRNA與癌癥的預(yù)后相關(guān)[4]。

細胞實驗及動物實驗證明，miRNA可以發(fā)揮抑癌基因的功能，也可以發(fā)揮癌基因功能，通過結(jié)合于靶基因的mRNA上的3'-非編碼區(qū)(3'-UTR)調(diào)控癌基因或抑癌基因的蛋白表達[5]。由于miRNA在癌癥和一些疾病中的異常表達，使得miRNA可以作為疾病早期診斷的潛在標(biāo)記物。同時miRNA及其靶基因也可以作為特定疾病治療的潛在藥物靶點及療效評價預(yù)測指標(biāo)。miR-125a是miR-125家族中的一員，其定位于19q13，根據(jù)其轉(zhuǎn)錄方向不同可產(chǎn)生兩種成熟miR-125a；miR-125a-3p和miR-125a-5p。研究發(fā)現(xiàn)，miR-125a在多種疾病中發(fā)揮重要功能。在不同的癌癥中發(fā)揮著抑癌的功能，本文從miR-125a在實體瘤中的功能、在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中的功能、對細胞分化的影響、在心血管疾病中的功能、與免疫應(yīng)答及自身免疫疾病的關(guān)系、在微生物感染中的作用6個方面對miR-125a的功能給予總結(jié)和綜述。

1 miR-125a與實體腫瘤

前期研究發(fā)現(xiàn)，miR-125a在大多數(shù)實體瘤中表現(xiàn)異常，包括乳腺癌[6-10]、肺癌[11-12]、肝癌[13]、卵巢癌[14]、鼻咽癌[15]、胰腺癌[16]、腸癌[17]、胃和食管癌[18]及神經(jīng)母細胞瘤[19]。Hsieh等[6]和Min等[7]研 究 發(fā) 現(xiàn)，miR-125a在 乳 腺癌組織的表達明顯低于癌旁組織，多因素分析發(fā)現(xiàn)，miR-125a是乳腺癌預(yù)后的獨立影響因素[7]，并與ERBB2[7-8]、ERBB3[9]、HDAC5[10]、HDAC4[6]等因子表達呈負相關(guān)，進一步研究發(fā)現(xiàn)，miR-125a在乳腺癌組織中的表達下降與miR-125a前體基因rs12976445的核苷酸多態(tài)性相關(guān)[20-21]?；騬s12976445的多態(tài)性導(dǎo)致乳腺癌表達miR-125a的水平下降，進而引起ERBB2的升高，是導(dǎo)致乳腺癌的重要原因。miR-125a還通過靶向TAZ蛋白影響HIPPO信號通路而影響乳腺癌腫瘤干細胞的活性。這在一定程度上提示miR-125a表達異?？赡苁侨橄侔┌l(fā)病的重要分子機制，同時其表達異常及多態(tài)性檢測可能是乳腺癌分型、推測復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和預(yù)后的重要分子標(biāo)志。miR-125a在非小細胞肺癌病人血清中明顯降低[11-12]，提示miR-125a可以作為非小細胞肺癌的早期預(yù)測指標(biāo)，其敏感性和特異性都在87.5%左右[22]。Zhang等[23]和Huang等[24]研究發(fā)現(xiàn)，在肺癌細胞系中miR-125a通過直接靶向相關(guān)的細胞因子，如MTA1、RhoA表達，進而抑制肺癌細胞的生長轉(zhuǎn)移；同時miR-125a還可以通過激活p53的表達促進肺癌細胞的凋亡[25]。miR-125a在肝癌癌組織中表達明顯低于非癌肝組織，并且miR-125a高表達組較低表達組病人生存時間長[13]，說明miR-125a可以作為預(yù)測肝癌預(yù)后的臨床指標(biāo)。Kim等[26]研究發(fā)現(xiàn)，miR-125a可以靶向抑制Sirtuin7在肝癌細胞中的表達，進而抑制肝癌的生長和轉(zhuǎn)移，同時發(fā)現(xiàn)去甲基化藥物和野生型p53可以激活miR-125a的表達，說明miR-125a在肝癌中低表達可能是啟動子的高甲基化抑制轉(zhuǎn)錄及特異性轉(zhuǎn)錄因子p53表達降低引起，p53是體內(nèi)重要的抑癌基因。研究發(fā)現(xiàn)，HBV病毒中的HBx蛋白可以與P53蛋白結(jié)合，抑制P53蛋白的功能，進而引起細胞腫瘤表型的改變。除此之外，miR-125a還在多種腫瘤中具有抑癌的功能。

2 miR-125a與血液系統(tǒng)惡性腫瘤

miRNA表達異常與血液系統(tǒng)惡性腫瘤具有明顯的相關(guān)性，在白血病患者中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多種miRNA的表達異常[27]。Rigolin等[28]研究發(fā)現(xiàn)，miR-125a在慢性淋巴細胞性白血病中表達明顯降低，并且miR-125a降低可以作為慢性淋巴細胞性白血病亞型分類的依據(jù)之一，進一步發(fā)現(xiàn)低表達miR-125a的亞型總生存時間較短，預(yù)后相對較差。在急性髓系白血病中也發(fā)現(xiàn)miR-125a可以抑制ERBB信號通路[29]。該信號通路與疾病的發(fā)生及急性髓性白血病細胞的生長和凋亡相關(guān)，在細胞學(xué)實驗中發(fā)現(xiàn)，miR-125a可以通過降低ERBB信號通路活性，抑制NB4細胞的生長和促進細胞凋亡的發(fā)生，該實驗還證明在急性髓性白血病患者中miR-125a的啟動子上存在大量的CpG島，增加了啟動子的甲基化程度，相反在低甲基化水平時miR-125a的表達明顯升高，這也證實了miR-125a在血液系統(tǒng)惡性腫瘤表達下降的原因。Tatsumi等[30]在動物實驗中證實miR-125a敲除小鼠更容易患髓系惡性腫瘤和泌尿生殖系統(tǒng)畸形，該表型與miR-125a低表達引起的WT1基因表達升高密切相關(guān)。與白血病相反，F(xiàn)erdowsi等[31]研究發(fā)現(xiàn)，miR-125a在真性紅細胞增多癥和原發(fā)性血小板增多癥中表達上調(diào)，并與血小板數(shù)量明顯正相關(guān)(r=0.531)。

3 miR-125a對細胞分化的影響

miR-125a不僅可以抑制腫瘤細胞的增殖和轉(zhuǎn)移，還在細胞分化過程中起重要的作用。Yuan等[19]報道了miR-125a可以結(jié)合于TAZ基因的mRNA 3’UTR區(qū)降解TAZ，抑制神經(jīng)母細胞瘤的生長，miR-125a還可以通過調(diào)控TAZ進而促進神經(jīng)母細胞瘤向高分化細胞轉(zhuǎn)變，進而降低神經(jīng)母細胞瘤的惡性表型，這為miR-125a在生殖系和胚胎系腫瘤細胞的研究奠定了基礎(chǔ)。Yu等[32]也得出了相似的結(jié)論，在神經(jīng)內(nèi)分泌細胞系PC12中，miR-125a可以抑制Pafah1b1進而抑制PC12細胞的轉(zhuǎn)移和分化。在其他干細胞研究中也發(fā)現(xiàn)了miR-125a調(diào)控細胞分化的功能，Wang等[33]的研究確定了多種miRNA可以誘導(dǎo)多能干細胞和人類胚胎干細胞向內(nèi)皮細胞分化過程，其中就包括miR-125a。

另一些研究發(fā)現(xiàn)，miR-125a在某些情況下抑制細胞的分化過程，Gong等[34]發(fā)現(xiàn)，Satb-2可以誘導(dǎo)骨髓干細胞的分化，用Satb-2處理小鼠骨髓間充質(zhì)干細胞后發(fā)現(xiàn)miR-125a的表達下降，說明miR-125a可以抑制骨髓間充質(zhì)干細胞的分化。在骨髓增生異常綜合征病人中也發(fā)現(xiàn)miR-125a表達增加，并且和病人的生存時間呈反比。細胞學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，miR-125a可以激活NF-κB信號通路，進而在白血病和骨髓增生異常綜合征中抑制骨髓造血干細胞向紅系的分化[35]。

4 miR-125a與心血管疾病

一項關(guān)于miRNA和心血管疾病的Meta分析發(fā)現(xiàn)，在人和動物模型中miR-125a表達與老齡化和心腦血管疾病密切相關(guān)[36]。Wong等[37]發(fā)現(xiàn)，循環(huán)血中的miR-125a在射血分數(shù)保留的心衰患者中明顯上調(diào)，檢測循環(huán)血中miR-125a可以將射血分數(shù)保留的心衰從射血分數(shù)下降的心衰中區(qū)分出來，該部分心衰病人的預(yù)后明顯好于射血分數(shù)下降的心衰病人。這也提示miR-125a在心衰的診斷和預(yù)后判斷上具有潛在的臨床應(yīng)用價值。血管脆性改變及血管內(nèi)皮細胞形態(tài)學(xué)的改變是引起心腦血管疾病的重要原因之一。Che等[38]發(fā)現(xiàn)，生理情況下miR-125a可以抑制內(nèi)皮細胞血管形成作用，動物實驗也發(fā)現(xiàn)miR-125a在老年小鼠血管內(nèi)皮細胞中表達量是青年小鼠血管內(nèi)皮中的2.9倍[38]。miR-125a表達增加是導(dǎo)致血管內(nèi)皮細胞分裂抑制和凋亡增加的原因之一，這些作用主要通過靶向RETF-1、BCL2得以發(fā)揮[38-39]。在病理情況下發(fā)現(xiàn)，miR-125a在肺動脈高壓引起的重塑血管中表達明顯下降，miR-125a通過靶向降低骨形態(tài)發(fā)生蛋白2型受體表達，起到抑制血管內(nèi)皮和平滑肌增殖和重塑的作用[40]。ET-1過表達是冠狀動脈粥樣硬化的重要分子機制之一，研究發(fā)現(xiàn)miR-125a和ET-1的表達呈明顯負相關(guān)，進一步證實ET-1是miR-125a的直接靶基因[41]。

5 miR-125a與免疫應(yīng)答及自身免疫性疾病

自身免疫性疾病中也發(fā)現(xiàn)了miR-125a的表達異常。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡和克隆恩性腸炎的CD4+T細胞中miR-125a的表達下降[42]，說明miR-125a可能調(diào)控自身免疫細胞應(yīng)答進而引起自身免疫性疾病。在miR-125a敲除小鼠中發(fā)現(xiàn)小鼠免疫系統(tǒng)失衡，出現(xiàn)免疫亢進反應(yīng)，可自發(fā)一些自身免疫性疾病包括免疫性腦脊髓膜炎和免疫性結(jié)腸炎，miR-125a敲除可上調(diào)STAT3、IFNγ和IL13表達進而打破調(diào)節(jié)性T細胞介導(dǎo)的免疫平衡，引發(fā)自身免疫性疾病[42]。同時Zhao等[43]發(fā)現(xiàn)miR-125a還可以通過直接降低RANTES的蛋白表達而抑制系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)生和發(fā)展。

其他的研究發(fā)現(xiàn)，miR-125a在oxLDL誘導(dǎo)的單核細胞來源的巨噬細胞中，發(fā)揮著介導(dǎo)脂質(zhì)的吸收和減少一些炎性細胞因子的分泌(IL-2，IL-6，腫瘤壞死因子-α，轉(zhuǎn)化生長因子β)的作用[44]；miR-125a在橋本甲狀腺中表達減少，miR-125a直接靶向白介素23受體(IL-23R)，并與TgAb呈明顯負相關(guān)，參與橋本甲狀腺炎的發(fā)生[45]。

6 miR-125a與感染性疾病

在細菌感染的研究中發(fā)現(xiàn)，在結(jié)核桿菌感染過程中，miR125a通過靶向UVRAG表達抑制自噬和抗結(jié)核桿菌反應(yīng)，調(diào)節(jié)宿主對結(jié)核的免疫防御[46]。乙型肝炎病毒(hepatitis B Virus，HBV)感染是亞洲人肝癌發(fā)生的主要原因，研究發(fā)現(xiàn)miR-125a在HBV感染中起重要作用。Coppola等[47]發(fā)現(xiàn)miR-125a的表達與HBV病毒DNA含量呈負相關(guān)，機體受到HBV感染后可以激活miR-125a的表達，過表達的miR-125a可以結(jié)合于HBV病毒表面抗原編碼序列，抑制其表達進而抑制病毒的復(fù)制[48]。同時miR-125a的高表達還可以抑制A20的E3連接酶表達，進而激活腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體誘導(dǎo)的細胞凋亡，這也是HBV感染后誘導(dǎo)肝細胞大量凋亡的已發(fā)現(xiàn)的機制之一[49]。同時在艾滋病病毒[50]和呼吸道合胞病毒[51]感染中也發(fā)現(xiàn)了miR-125a的參與。

7 結(jié)語

越來越多的證據(jù)證明，miR-125a在多種疾病中發(fā)揮著不同的作用，尤其是在癌癥中起著重要的抑癌基因的作用。根據(jù)前期研究成果，miR-125a可以作為治療特定疾病的潛在靶點。此外，miR-125a在不同的疾病中有不同的靶基因，特別是在不同的癌癥中均檢測出了miR-125a的低表達，其通過不同或者相同的靶基因抑制多種癌癥的生長、轉(zhuǎn)移、分化并促進細胞凋亡。隨著藥物開發(fā)的進展，miR-125a作為一種藥物可能為多種疾病特別是癌癥提供有效的治療方法。不僅如此，miR-125a不同疾病表達的不同，使其可能成為疾病篩選、亞型、分類及預(yù)后判斷的重要分子標(biāo)記物。因此，對miR-125a及其靶基因和調(diào)控通路的研究有重要的應(yīng)用前景。

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