胡洪峰，羅海彥 綜述，吳 禹 審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 400010）

帕金森?。≒D）是繼Alzheimer′s后最為常見的進展性神經(jīng)變性疾病，并且影響了全世界將近500萬50歲以上的人，在未來的20年中很可能會翻倍［1］。PD的主要癥狀是靜止性震顫、肌強直、運動遲緩和姿勢平衡障礙。疾病的病理學(xué)特征是一種被叫做a－突觸蛋白的物質(zhì)在神經(jīng)元中堆積形成路易小體，并導(dǎo)致選擇性的多巴胺能神經(jīng)元損傷，進而繼發(fā)紋狀體中多巴胺減少。當(dāng)50%～60%多巴胺的神經(jīng)元變性及70%～80%的大腦神經(jīng)末梢被消耗時，運動障礙癥狀將變得明顯。隨著大腦多巴胺水平持續(xù)減少，運動癥狀也隨之持續(xù)惡化，最終使PD患者病死率風(fēng)險提高2倍，并且大大縮短了PD患者的預(yù)期壽命［2］。

1 藥物治療

隨著對PD的病因?qū)W及病理生理學(xué)的深入研究，各種藥物治療也隨之發(fā)展，包括抗膽堿能藥、麥角類及一些植物類制劑（類左旋多巴）等，其中選擇性多巴胺靶向替代治療已經(jīng)成為緩解運動癥狀的主流。最為廣泛的調(diào)節(jié)劑就是多巴胺前體，即所謂的左旋－3－4苯丙氨酸（L－多巴），其主要功效是有利于緩解震顫及其伴隨的肌強直癥狀，被譽為PD治療的金標(biāo)準(zhǔn)。但是長期L－多巴治療最終將減低臨床獲益，并且轉(zhuǎn)變?yōu)楦与y治的所謂左旋多巴相關(guān)性運動障礙。長期使用也能導(dǎo)致幻覺。其他作用機制不同的調(diào)節(jié)劑作為傳統(tǒng)藥物輔助用藥也被用于治療PD。最近，一種新型多巴胺受體激動劑普拉克索緩釋劑，以其顯著改善PD患者運動及認(rèn)知功能障礙而備受臨床醫(yī)生關(guān)注［3］。另外，中草藥由于其對部分PD患者顯著的癥狀改善作用而引起廣泛關(guān)注。Kim等［4］通過對大量文獻進行有關(guān)中草藥對PD作用效果的隨機對照試驗系統(tǒng)分析，最后得出結(jié)論，相對于安慰劑組，中草藥確切的具體作用沒有觀察到，并且與傳統(tǒng)藥物相比，也沒有明顯證據(jù)表明中草藥有更好的作用，但是如果兩種藥物聯(lián)合治療能明顯改善PD患者相關(guān)癥狀，并能減少抗帕金森病藥物劑量，降低藥物不良反應(yīng)發(fā)生率。

2 神經(jīng)營養(yǎng)因子治療

膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF）和抗神經(jīng)因子抗體（NTN）是神經(jīng)營養(yǎng)因子家族中廣泛被檢測的成分。GDNF的表達能減少PD患者黒質(zhì)致密斑，并能促進多巴胺神經(jīng)元再生，保護多巴胺神經(jīng)細胞避免毒素的侵襲［5］。一項最近的研究將攜帶GDNF基因病毒轉(zhuǎn)染到一個老年恒河猴PD動物模型中，結(jié)果表明神經(jīng)保護水平取決于神經(jīng)營養(yǎng)因子水平［6］。更進一步的嚙齒類PD動物模型和1－甲基－4－苯基－1，2，3，6－四氫吡啶毀損的高齡靈長類動物模型研究表明，即使是神經(jīng)營養(yǎng)因子顱內(nèi)直接灌注也能起到很好的多巴胺神經(jīng)元保護及修復(fù)功能［7］。另外，NTN作為GDNF的同系物，在最近的研究中表明也能促進神經(jīng)元恢復(fù)。NTN占有神經(jīng)營養(yǎng)因子蛋白成分42%，是有著與神經(jīng)營養(yǎng)因子相似的信號通路，并且同樣能促進多巴胺神經(jīng)元的恢復(fù)。

基于來自動物研究令人鼓舞的結(jié)果，第1次將神經(jīng)營養(yǎng)因子使用到PD患者上的試驗在1996年啟動。直接大劑量注射進側(cè)腦室啟動神經(jīng)營養(yǎng)保護，8個月后結(jié)果公開，但令人失望?；颊卟]有出現(xiàn)令人滿意的功能恢復(fù)，并且出現(xiàn)許多不良反應(yīng)，包括厭食、惡心、嘔吐等，并且在神經(jīng)營養(yǎng)因子注射后的許多天后仍有發(fā)生［8］。那些接受大劑量神經(jīng)營養(yǎng)因子的患者也經(jīng)歷了體質(zhì)量減輕及消瘦等癥狀。來自于本試驗死后病例分析表明，神經(jīng)營養(yǎng)因子并沒有有效從側(cè)腦室中彌散開來，因此也就不能在黒質(zhì)或者紋狀體中發(fā)揮任何作用［9］。以后的相似試驗同樣以失敗告終，其主要原因主要涉及2個問題，一是一些患者血液樣本中發(fā)現(xiàn)針對GDNF的抗體產(chǎn)生，另一個就是安全考慮。有試驗表明，在恒河猴大腦中大劑量胚胎干細胞及誘導(dǎo)的多能干細胞注射6個月后產(chǎn)生了不可接受的腫瘤風(fēng)險［10］。

3 細胞移植

3.1 細胞移植治療 對于PD患者的細胞移植治療主要分成兩類，紋狀體移植和黒質(zhì)移植。神經(jīng)組織移植已經(jīng)在動物模型及臨床試驗中被廣泛研究，其目的是使PD患者重獲失去的運動功能。在嚙齒類PD動物模型中廣泛的最普通的移植細胞類型是來自于發(fā)育中的胚胎中腦腹側(cè)的多巴胺神經(jīng)元，并且是直接注射這些細胞到嚙齒類動物紋狀體［11］。最后發(fā)現(xiàn)，多巴胺神經(jīng)元在嚴(yán)重PD病例中存活得非常好，并且有臨床獲益［12］。但另外一個安慰劑雙盲試驗對照組，在黒質(zhì)移植后未獲得顯著臨床獲益，盡管有證據(jù)表明移植細胞大量存活。因此黒質(zhì)移植作為一種PD治療手段仍舊不成熟。

人類胎兒組織細胞作為移植物來源總是遇到許多的倫理及實踐爭論。現(xiàn)在通過使用人類胚胎干細胞或者誘導(dǎo)的多能干細胞移植將會避免這一問題。依靠適當(dāng)?shù)纳窠?jīng)前體細胞分類采選或者細胞體外培育技術(shù)，人類胚胎干細胞能提供無限中腦多巴胺神經(jīng)細胞［13］。這些細胞移植進入帕金森動物模型，使部分PD患者成功恢復(fù)功能，盡管在有機生命體內(nèi)沒有證據(jù)證明紋狀體細胞再生及多巴胺分泌及功能重建，與胚胎干細胞不同，多能干細胞是潛在自身多巴胺細胞來源，并且避免了倫理非議及細胞免疫問題。它們可以取材于患者自身軀體細胞，如成纖維細胞，并進行基因操作，這個試驗已經(jīng)在老鼠模型上得到驗證。同時一些研究發(fā)現(xiàn)，星形細胞在老鼠PD模型中被激活，在PD患者腦組織尸檢中大規(guī)模的星形細胞聚集也被觀察到［14］。通過對多發(fā)性硬化及自身免疫性腦脊髓炎動物模型的研究發(fā)現(xiàn)，星形細胞的抗原呈遞作用及炎性細胞因子前體，諸如白細胞介素－5、腫瘤細胞壞死因子、組胺等炎性因子，能夠使中樞神經(jīng)系統(tǒng)避免巨噬細胞及T－淋巴細胞的炎性侵襲損傷［15－16］。

3.2 軸索靶向移植治療PD 一些研究正在嘗試直接將移植物置入黒質(zhì)紋狀體內(nèi)重構(gòu)黒質(zhì)－紋狀體通路［17］。同時另一些研究試圖通過“橋”技術(shù)創(chuàng)建一個從黑質(zhì)直達紋狀體靶點的成長支持通道，并且這個所謂的“橋”已經(jīng)能夠通過注射神經(jīng)營養(yǎng)因子創(chuàng)造，其具有隔離紋狀體組織，防止成纖維細胞干擾，促進分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子的Schwann細胞的生長作用［18］。盡管這一技術(shù)能夠增強神經(jīng)纖維從黒質(zhì)到達紋狀體，并且能導(dǎo)致運動功能改善，但是紋狀體再生多巴胺細胞數(shù)量有限，生長速度太慢，以至于無法達到臨床預(yù)期效果。

可喜的是經(jīng)過進一步改進技術(shù)，Ghosh等［19］已經(jīng)能夠在鼠腦模型中通過NTN－1和GDNF培育腦來源的多巴胺能神經(jīng)軸突的長程生長。這個研究的目的就是重建黒質(zhì)紋狀體通路，通過在一個6－羥基多巴胺誘導(dǎo)的鼠模型中用NTN－1、GDNF、生長因子受體等軸索生長支持因子創(chuàng)建一個從黒質(zhì)到紋狀體的液體支撐通道，從而引導(dǎo)移植的多巴胺神經(jīng)元細胞軸索從黒質(zhì)到紋狀體生長［20］。現(xiàn)在最主要問題是識別區(qū)分這些能夠指引移植神經(jīng)元生長的導(dǎo)引分子，因為正是這些分子指引了移植神經(jīng)元從黒質(zhì)到紋狀體的長程旅行。這樣就能運用相同的方法來改進移植治療，造福PD患者。

4 展 望

在PD患者中，起初的黒質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)的恢復(fù)主要關(guān)注的是藥物重建生理過程，彌補中樞性神經(jīng)遞質(zhì)失衡，但均未能徹底阻斷PD的自然病程，長期療效并不令人滿意［21］。現(xiàn)階段，PD治療的新進展關(guān)注的是有可能取代傳統(tǒng)藥物重建治療的細胞移植及細胞因子治療。主要的策略是將胚胎多巴胺能神經(jīng)元移植進紋狀體，很少研究移植進黒質(zhì)來重構(gòu)完整的黒質(zhì)紋狀體通路［22］。本研究討論過去10年的移植研究，并且概括了目前有關(guān)多巴胺能神經(jīng)元的存活、生長、引導(dǎo)的細胞、分子信號知識，以試圖拋磚引玉似的綜合各種治療手段期許得到更好的治療方案。PD的確切有效治療仍舊依賴于對潛在的神經(jīng)變性過程的徹底理解，并且未來的治療策略應(yīng)該是能夠阻止甚至是逆轉(zhuǎn)神經(jīng)變性疾病的進展。細胞移植及神經(jīng)營養(yǎng)因子相互作用的分子水平作用機制的澄清將是未來需要努力的方向，并且可能是未來PD完全治愈的僅有希望。

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