葛根素體內(nèi)藥代動力學研究進展*

★姜麗1*嚴小軍1李云2徐國良1*

(1.江西中醫(yī)藥大學中醫(yī)基礎(chǔ)理論分化發(fā)展研究中心南昌 330004；2.江西中醫(yī)藥大學體育教學部南昌 330004)

摘要：葛根素具有提高免疫力，增強心肌收縮力，降血壓，改善微循環(huán)，抗血小板聚集，降血糖等作用，可用于治療冠心病、心肌梗死、高血壓等心血管疾病及突發(fā)性耳聾和糖尿病等癥。因其毒性小、安全范圍廣、療效好，臨床應用不斷拓展，已成為生產(chǎn)心腦血管疾病的藥品或保健品的重要原料藥?？紤]到葛根素藥代動力學研究日漸深入，本文將從樣品前處理，檢測方法，藥物吸收、分布、代謝與排泄(ADME過程)及體內(nèi)過程影響因素等方面較系統(tǒng)地對葛根素近年來的藥代動力學研究作一綜述，為葛根素制劑工藝及臨床應用提供參考。

關(guān)鍵詞：葛根素；藥代動力學；樣品前處理；檢測方法；影響因素

葛根素(Puerarin)于19世紀70年代被成功提取，90年代被批準用于臨床[1]。近年來，因其毒性小、療效好，臨床應用非常廣泛，如高血壓、心絞痛、心肌梗死、冠心病、等心血管疾病，突發(fā)性耳聾和糖尿病等癥[2]。本課題組成員早在973計劃基金項目“基于經(jīng)典方劑相關(guān)的基礎(chǔ)研究”中，發(fā)現(xiàn)重用葛根配伍組對大鼠降糖效果更好，且推測發(fā)揮作用主要為葛根素等異黃酮類成分。為此，本文對葛根素藥代動力學相關(guān)內(nèi)容作一簡單梳理，為以葛根素為主要效應成分的中藥復方藥代動力學提供依據(jù)。

1生物樣品前處理

生物樣品直接來源于機體，通過前處理可提高待測樣品結(jié)果的準確度和精密度；改善組分的可測定性(如成分富集)；提高選擇性(如排除雜質(zhì)干擾)；延長色譜柱使用期限。藥代動力學研究中，首要處理的是去除樣品中的蛋白質(zhì)，使結(jié)合的藥物釋放出來，以便于準確地測定藥物及其代謝物的總濃度，另一方面，去除蛋白質(zhì)可減少乳化的形成，保護儀器性能。去除蛋白質(zhì)方法一般有：(1)生成不溶性鹽。應用的試劑主要有酸類(如HClO4、HPO3、Cl3CCOOH、HCOOH等)和重金屬鹽類(如CuSO4、AgNO3、ZnSO4等)。兩者作用原理均為形成不溶性鹽而沉淀，前者需pH值小于蛋白質(zhì)等電點，后者則需滿足pH大于蛋白質(zhì)等電點。沉淀經(jīng)離心即可得到澄明上清液。(2)鹽析和脫水。鹽析法中常使用的中性鹽有Na2SO4、NaCl等，其親水性比蛋白質(zhì)強，高濃度鹽與蛋白質(zhì)膠粒競爭水化膜，降低蛋白質(zhì)溶解度而析出，使藥物及其代謝物釋放出來。脫水法常用能與水混溶的有機溶劑如MeOH、CH3CH2OH、ACN等，當它們過量存在時，可使蛋白質(zhì)的分子內(nèi)及分子間的氫鍵發(fā)生變化而使蛋白質(zhì)沉淀，使與蛋白質(zhì)結(jié)合的藥物釋放出來。(3)組織酶消化法。其中枯草菌溶素常用于水解蛋白，其在偏堿性pH范圍內(nèi)使蛋白質(zhì)肽鍵降解，并可使藥物析出，且條件溫和，避免某些藥物在強酸或高溫下水解。(4)液-液萃取(Liquid-liquid extraction，LLE)。此法常用于生物樣品中待測物質(zhì)與基質(zhì)的分離，是應用最多的分離、凈化技術(shù)。因多數(shù)藥物親脂性強，而生物樣品中內(nèi)源性雜質(zhì)多為強極性物質(zhì)，利用二者溶解度的不同，達到分離的目的。因而用有機溶劑提取一次即可從大量樣品中富集待測物用于分析。(5)固相萃取(Solid-phase extraction，SPE)。采用固體材料如C18作為固定相，利用固定相對液相各組分的分配系數(shù)不同，將液相中待分析的組分從各種化合物的混合物中分離出來，避免了溶劑提取時蛋白質(zhì)沉淀引起的乳化和藥物損失。(6)高速離心。此法一般用于血漿蛋白結(jié)合實驗和血清的分離。

生物樣品中葛根素提取常采用有機溶劑沉淀、酸處理法及固相萃取法。

1.1有機溶劑沉淀法包括筆者在內(nèi)的大多數(shù)研究者常通過添加有機溶劑沉淀蛋白，如MeOH[3]、ACN[4]、無水乙醇[5]或95%乙醇[6]，血漿與溶劑的比例多為1∶2～1∶8[3-8]。

1.2酸處理法鄧新國等[9]〗對家兔房水中葛根素樣品前處理方法如下：家免房水及玻璃體樣本中加入等體積0.5 mol/L的HClO4溶液以除去蛋白質(zhì)，渦漩混勻1min，離心5 min，取上清進樣測定。

李妮等[10]首次用HPLC法對健康人、糖尿病腎病病人服用葛根素后體內(nèi)藥動學進行研究。樣品處理方法如下：取血清100 μL，加入100μL 6% HClO4，渦旋振蕩2 min，895×g離心10 min，取上清進樣測定。

潘震宇等[11]采用新型LC/LC-UV系統(tǒng)測定人體或動物血漿中葛根素的藥物濃度。血樣處理方法如下：300μL血漿樣品中加入15% Cl3CCOOH溶液600 μL，渦旋振蕩1 min，離心10 min后，取上清進樣測定。

1.3有機溶劑-酸處理結(jié)合法吳鴻飛等[12]研究了葛根素微乳和混懸液在小鼠體內(nèi)的藥動學性質(zhì)，并采用HPLC法測定葛根素血藥濃度。其血漿處理方法如下：取30μL血漿，加入15μLMeOH，渦旋混合5min后，繼加入30 μL 5% HClO4，渦旋2 min后，離心15 min，上清液用氮氣吹干，殘渣用50μL流動相復溶，取30μL進樣測定。

Jeevan K.Prasain等[13]在葛根素大鼠血清中的藥動學研究中則采用MeOH-1% CH3COOH處理血清樣品，可得到滿意的回收率。

1.4固相萃取法王慶慶[14]等用在線固相萃取法結(jié)合HPLC-MS，對葛根素在比格犬中的藥動學進行了研究，用ACN-MeOH-0.1% HCOOH(體積比為25∶25∶50)以0.2 mL/min進行洗脫。馮怡等[15]采用LC-MS/MS法測定兔血漿中葛根素的濃度，血漿樣品中加入內(nèi)標后采用固相萃取法處理。

2檢測方法

葛根素分析檢測方法包括高效液相色譜法(HPLC)、高效毛細管電泳法(HPCE)、液質(zhì)聯(lián)用分析法(LC-MS)、薄層色譜-紫外分光光度法(TLC-UV)和薄層色譜-熒光分光光度法(TLC-FL)等。

2.1高效液相色譜法目前，葛根素藥動學研究定量方法大多數(shù)采用HPLC法，如李彧[16]等研究了葛根素和冰片配伍前后的血藥濃度及藥動學參數(shù)的變化情況；陳小新等[17]測定了葛根素自微乳在比格犬體內(nèi)生物利用度；姚晨等[18]利用微滲析技術(shù)，采用HPLC法測定家兔眼內(nèi)葛根素滴眼液的濃度；高春艷等[19]研究了葛根素和依達拉奉之間的藥動學相互影響及冰片對葛根素在大鼠腦中分布的影響。

2.2液質(zhì)聯(lián)用法王文艷等[20]采用LC-MS/MS研究了樹枝狀聚合物PAMAM葛根素復合物在家兔眼內(nèi)的藥代動力學特征，王瑩等[21]用LC-MS/MS法測定大鼠血漿中包括葛根素在內(nèi)的異黃酮和黃酮類成分。

2.3其它方法朱秀媛等[22-23]曾采用TLC-UV和TLC-FL分離測定大鼠體內(nèi)葛根素濃度，但此方法需血量較大且操作繁瑣，靈敏度較低。田景振等[5]采用高效毛細管電泳法(HPCE)對葛根黃酮緩釋膠囊在家兔體內(nèi)藥代動力學進行了研究，發(fā)現(xiàn)使用磷酸緩沖液(pH=7.4)作流動相測定葛根素，響應低且基線不平，后改用硼酸緩沖液結(jié)果較為理想。

3體內(nèi)過程

3.1葛根素在體內(nèi)的吸收葛根素治療心腦血管疾病的療效已得到充分肯定，但是其水溶性及口服生物利用度低，臨床主要以靜脈注射為主，靜脈注射后體內(nèi)消除半衰期短，故需頻繁或大劑量給藥，可能導致嚴重的不良反應(如溶血、急性腎衰、過敏性休克等)，極大地制約了其應用[25]。因此，促進葛根素口服制劑的吸收成為研究熱點之一。陳小新[26-27]等研究了大鼠及比格犬體內(nèi)葛根素自微乳藥動學性質(zhì)，結(jié)果表明，葛根素自微乳在兩種動物體內(nèi)生物利用度均顯著提高。

3.2葛根素在體內(nèi)的分布大鼠、家兔、比格犬及人的藥動學實驗均表明，葛根素在體內(nèi)多臟器均有分布且分布較快。靜脈注射后，葛根素較多分布于血漿、腎臟及肝臟，其次在睪丸、脾臟、心臟和肌肉亦有分布。在腦中也可測到葛根素，但含量較低，表明葛根素可透過血腦屏障。蛋白結(jié)合實驗表明，葛根素的血漿蛋白結(jié)合率依次為：肝(32.5%)>腎(27.1%)>血漿(24.6%)>肺(15.8%)[22]。

鄧新國等[9]腹腔注射葛根素后發(fā)現(xiàn)，其能通過血-房水屏障，眼房水和玻璃體均有分布，表明葛根素可經(jīng)全身給藥用于治療眼部疾病。

杜力軍等[6]制備的葛根黃酮灌胃給藥30 min后，在小鼠各組織中的藥物濃度從高到低分別為腎>肝>腦>心；在大鼠各組織中為腎>脾>心>肝>肺>腦。

在生理狀態(tài)下，靜注金森腦泰注射液15 min后，葛根素在肝臟及腎臟組織中濃度分別占總給藥量0.3%和31.7%。隨首時間的延長，組織中藥物濃度下降很快，30 min后肝中藥物濃度僅為總劑量的0.09%，1 h后腎臟內(nèi)藥量占總劑量的3%，說明葛根素主要在腎臟中分布[28]。

3.3葛根素在體內(nèi)的代謝與排泄 研究表明，葛根素經(jīng)大鼠肝微粒體代謝，為細胞色素P450酶 (Cytochrome P450 Proteins，CYP)的底物，當葛根素濃度>10 mg/L 時，葛根素的代謝表現(xiàn)出明顯的飽和性，并不隨濃度的增加而呈線性增加；葛根素的消除速率隨CYP濃度增加而增加，呈線性相關(guān)[29]。如果葛根素和CYP誘導劑合用后，這些藥物將誘導CYP的活性，進而導致葛根素的代謝增強，最終使葛根素血藥濃度降低，療效減弱。從以上結(jié)果可看出，大鼠肝CYP參與了葛根素代謝，對葛根素與CYP相關(guān)藥物相互作用機理的研究，有助于預防和減輕葛根素與其它藥物間的不良反應，最大限度地提高藥物安全性和有效性，對臨床合理用藥具有重要意義[30]。

健康人體靜注葛根素后[10，23]，主要由腎臟清除，且在體內(nèi)分布和消除均較快，無蓄積。在糖尿病腎病(DN)早期，葛根素體內(nèi)代謝無顯著改變，但隨著腎損傷加重，葛根素體內(nèi)分布及清除均明顯減慢，導致體內(nèi)藥動學過程發(fā)生變化。推薦DN進入臨床中期，葛根素用量宜小。

4葛根素藥動學影響因素

葛根素藥代動力學過程受多種因素影響，包括動物的種屬及其生理病理狀態(tài)，藥物給藥途徑、吸收促進劑和藥物劑型及配伍等。

4.1實驗動物種類及其生理、病理狀態(tài) 金昔陸等[31]對葛根素在大鼠、家兔和狗的藥代動力學參數(shù)與體重的相關(guān)性進行了研究。結(jié)果表明，葛根素在3種動物體內(nèi)過程不僅存在種屬差異，且藥代動力學參數(shù)與體重呈一定的相關(guān)性，如表觀分布容積(Vd)、穩(wěn)態(tài)分布容積(Vss)、體內(nèi)平均滯留時間(MRT)、清除率(CL)、分布半衰期(t1/2α)與體重呈正相關(guān)，而速率常數(shù)則隨體重增加而迅速減少。

禁食12 h小鼠灌胃葛根黃酮后，在15~ 30 min血藥濃度達到峰值，如不禁食則達峰時間后移[6]。

比較大鼠腦缺血再灌注組和正常組，藥動學參數(shù)如濃度-時間曲線下面積(AUC)、Vd、MRT、體內(nèi)消除時間有較大差異，葛根素在前組大鼠體內(nèi)為二室模型，在后組大鼠體內(nèi)為一室模型。病理狀態(tài)下，大鼠體內(nèi)的葛根素AUC增加、MRT延長、Vd減小，說明在腦缺血再灌注引起的病理損傷下，葛根素從血漿進入其他組織灌注速度變慢，體內(nèi)清除時間延長。推測在病理狀態(tài)下，機體膜轉(zhuǎn)運能力低下造成[32-35]。

4.2給藥途徑 一般灌胃葛根黃酮后，葛根素在5～15 min即可被檢出，0.5～1 h達高峰，之后進入消除相。大鼠灌胃200 mg/kg葛根素后，其消除相半衰期(t1/2β)為1.305 h，分布半衰期(t1/2α)為0.17 h；大鼠靜脈注射葛根素，消除半衰期t1/2β為(20±8) min，t1/2α為(24±9)min，表明灌胃葛根黃酮，其分布和消除時間均較靜脈注射途徑延長[36]。在給藥途徑上，除了注射和灌胃外，近年來也有研究者通過鼻腔[37]、皮膚[38]和眼部[39]給藥。

此外，葛根素的排泄與給藥途徑密切相關(guān)。灌胃給藥時，葛根素制劑在大鼠主要排泄途徑為糞便[22]，給藥24 h后糞便排泄量為總給藥量的35.7%，尿液排泄量為1.85%。靜脈途徑給藥時則正好相反[11]，尿液排泄占34%，糞便排泄僅占8.9%。

4.3劑型或復方因素 針對葛根素難溶、口服吸收差而影響其臨床療效，因此，通過劑型改造等手段提高葛根素在體內(nèi)吸收的程度與速度十分必要。近年來，葛根素研究熱點集中在提高生物利用度方面，出現(xiàn)了許多新劑型，如葛根素納米粒[39]、葛根素固體分散體[40-41]、葛根素磷脂復合物[42]、葛根素脂質(zhì)體[43-44]、葛根素分子篩復合物[45]，這些研究為葛根劑型改革提供了一些參考。

魯傳華等[38]制備葛根素納米粒，并測定了其在小鼠體內(nèi)的生物利用度。結(jié)果顯示，葛根素納米?？商岣吒鸶乜诜锢枚?，加快體內(nèi)的吸收，且達峰時間延長，平均滯留時間增加，絕對生物利用度為50.64%。龔顯峰等[40]將葛根素、磷脂與PVP制成固體分散體，比較研究其與原料藥在大鼠體內(nèi)的藥動學差異。結(jié)果表明，固體分散體相對生物利用度比葛根素原料藥增加了2.53倍。

顧一珠等[43]利用薄膜分散-超聲法制備了葛根素脂質(zhì)體并比較其與葛根素水溶液吸收情況，結(jié)果表明，脂質(zhì)體生物利用度提高了68%，說明葛根素制成脂質(zhì)體后，口服吸收顯著提高。鄧赟等[44]采用逆相蒸發(fā)法制備了葛根素脂質(zhì)體，并與葛根素滴眼液在家兔淚液中的藥代動力學進行比較，結(jié)果顯示，葛根素脂質(zhì)體制劑的MRT、AUC分別為葛根素滴眼液的3.89、3.06倍。表明葛根素制成脂質(zhì)體后，可提高藥物在淚液中的濃度及延長其體內(nèi)滯留時間，進而增加吸收。

配伍對葛根素藥代動力學也有影響。研究表明[3]，葛根素單用或與天麻素合并用藥時，其體內(nèi)動力學行為也不完全相同。聯(lián)合給藥后，葛根素在大鼠體內(nèi)主要藥代動力學參數(shù)與單獨給藥比較有顯著性差異。無論是灌胃還是靜脈注射，CL降低、MRT延長；相對生物利用度提高，尤以灌胃組效果顯著。

5研究展望

近年來，葛根素及含有葛根素的復方制劑在藥物和保健食品中的應用愈加廣泛，其藥代動力學研究報道也逐漸增多。因復方中各成分間相互作用進而影響藥動學過程，故針對復方藥動學研究，應以復方本身為研究對象，并將配伍關(guān)系考慮進去，才能得到較為準確的數(shù)據(jù)。建立中藥復方效應成分藥動學和藥效學同步分析模型(PK-PD)，從兩者之間的差異找出量化依據(jù)，同時加強生理和病理狀態(tài)下葛根素在體內(nèi)的吸收分布和代謝研究，為臨床治療提供用藥指導。

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收稿日期：(2015-04-09)編輯：曾文雪

中圖分類號：R285

文獻標識碼：A

通信作者：徐國良，教授，碩士生導師。研究方向：中藥藥理及藥代動力學。Tel：0791-87118576，E-mail：xuguoliang6606@126.com。

基金項目：第一作者：姜麗，講師。研究方向：中藥藥理評價與藥代動力學。Tel：15270034170，E-mail：jiangli1009@126.com。