李雨霏，孫宏偉，崔 彥

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失重環(huán)境中創(chuàng)傷和應激損傷與修復的研究進展

李雨霏，孫宏偉，崔 彥

失重；創(chuàng)傷；修復

隨著載人航天事業(yè)的蓬勃發(fā)展，人類對空間環(huán)境的認識不斷深化。太空環(huán)境十分復雜，載人航天工程面臨一系列挑戰(zhàn)。隨著越來越多的航天員相繼進入太空，并在太空的駐留時間不斷延長，艙外活動日益頻繁，航天員發(fā)生意外創(chuàng)傷和應激損傷的概率相應增多[1-2]。盡管國外在這方面做了一系列研究，但詳細的報道并不多見。航天員在航天飛行環(huán)境中，包括在地面特殊條件下進行模擬失重訓練過程中一旦發(fā)生意外創(chuàng)傷及應激損傷，其傷情特點、創(chuàng)面修復過程和急救處置均有其特殊性，由于環(huán)境極為特殊，傷情演變充滿未知，救治條件極度受限，防控不當則嚴重威脅航天員健康和生命，并影響航天任務，相關研究亟待加強[2-4]。創(chuàng)傷包括應激損傷后的修復程序，包括炎癥、增殖和組織重構等程序，任何相關因素的改變(包括重力因素)都可能影響修復過程和最終結果。隨著分子生物學的迅猛發(fā)展，創(chuàng)傷與損傷的修復研究已從單純形態(tài)學變化發(fā)展到細胞、分子甚至基因水平[5]。本文綜合分析失重環(huán)境中常見的創(chuàng)傷和應激損傷，探討皮膚和軟組織、骨骼肌肉、消化系統(tǒng)以及視覺、聽覺等系統(tǒng)常見類型損傷與修復的研究進展，為航天飛行及失重訓練過程中的創(chuàng)傷和應激損傷的預防和治療提供理論依據(jù)。

1 失重環(huán)境對皮膚和軟組織損傷及愈合的影響

在航天飛行史上，有關航天員的創(chuàng)傷問題一直備受關注。失重使航天員在太空環(huán)境中作業(yè)變得相當困難，失去著力點的軀體很容易與物體發(fā)生碰撞。據(jù)Kirkpatrick報道，長期航天飛行過程中最常見的創(chuàng)傷為皮膚軟組織傷[3]。Davidson等[6]在航天飛行前將能夠釋放堿性成纖維細胞生長因子、血小板衍生生長因子(platelet-derived grouwth factor, PDGF)或安慰劑的海綿植入Fisher 344大鼠腹部皮下，分為地面組和航天組，對比海綿基質(zhì)內(nèi)結構的改變，10 d飛行結束后取出海綿進行檢測，發(fā)現(xiàn)航天組大鼠海綿內(nèi)PDGF釋放延遲，且愈合過程明顯受抑制，其內(nèi)膠原數(shù)量比地面組低62%。賈鐵利等[7]在大鼠背部皮膚造成直徑15 mm的斷層創(chuàng)面，頭低位尾懸吊模擬失重，第16天時模擬失重組創(chuàng)面愈合速度最慢，且膠原纖維和轉(zhuǎn)化生長因子形成減少，提示模擬失重抑制創(chuàng)傷愈合。Radek等[8]采用同樣的尾懸吊模型，在尾吊14 d后進行皮膚打孔，與自由活動組比較結果顯示，尾吊組大鼠傷口延遲閉合2 d，兩組之間膠原含量沒有顯著差異。Monici等[9]研究發(fā)現(xiàn)，微重力條件下纖維連接蛋白和層粘連蛋白含量的升高導致細胞外基質(zhì)分子的產(chǎn)生和裝配發(fā)生改變。上述研究結果提示，失重環(huán)境下與創(chuàng)傷修復有關的細胞因子表達受到了抑制。

有關軟組織包括牙周組織在失重或模擬失重環(huán)境下的變化，亦有研究報道。師天鵬等[10]研究志愿者-6°頭低位臥床模擬失重時發(fā)現(xiàn)，人體游離齦、附著齦在第20、30天和恢復期第3天發(fā)生明顯的炎性反應。Li等[11]發(fā)現(xiàn)在模擬失重環(huán)境下能促進牙周韌帶干細胞增殖和分化，并上調(diào)礦化作用相關基因的表達。這些研究為失重環(huán)境中口腔牙齦創(chuàng)傷的防治提供了依據(jù)。

另有研究表明，失重環(huán)境影響表皮生長因子受體的表達，引起信號轉(zhuǎn)導通路受損[12-13]，轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor，TGF-β)生成減少，PDGF受體表達水平下降達62%[14]。從現(xiàn)有的文獻報道看，對航天飛行過程中最容易發(fā)生的皮膚軟組織創(chuàng)傷的基礎和應用研究均比較局限，動物創(chuàng)傷模型的研究報道較少，結果也有差異，人體研究更缺乏，均有待于進一步系統(tǒng)地深入研究。

2 失重環(huán)境對骨骼和肌肉系統(tǒng)損傷及愈合的影響

有關失重造成骨代謝調(diào)節(jié)失衡、骨丟失及骨骼肌萎縮的問題，研究十分廣泛。有研究報道，太空中航天員骨膠原分解產(chǎn)物釋放的增加進一步證實了骨質(zhì)的丟失[15]。有研究表明，在太空飛行環(huán)境下，大鼠成骨細胞生長因子受體和受體銜接蛋白表達均受到影響，呈不同程度的下降，說明成骨細胞功能紊亂是航天失重環(huán)境導致骨質(zhì)疏松的重要原因之一[14]。另有研究發(fā)現(xiàn)，太空飛行時航天員的血漿去甲腎上腺素高于飛行前水平，從而進一步增加了交感神經(jīng)系統(tǒng)的破骨作用[16]。交感神經(jīng)系統(tǒng)可以通過增強破骨細胞活動并抑制成骨細胞活動來促進骨丟失[17]。正常骨重建過程依賴骨吸收和骨形成過程的動態(tài)平衡，航天員在失重狀態(tài)下骨形成受到明顯抑制并且骨吸收增強[18]。骨骼中的堿性磷酸酶(alkaline phosphatase， ALP)與骨鈣化作用密切相關。Zayzafoon等[19]用旋轉(zhuǎn)式細胞培養(yǎng)系統(tǒng)模擬微重力環(huán)境，7 d后發(fā)現(xiàn)大鼠顱骨細胞ALP活性下降1/3，ALP和骨鈣蛋白基因表達亦降低。Basso等[20]進行小鼠后肢懸吊模擬失重2周實驗，發(fā)現(xiàn)臨近脛骨干骺端的成骨細胞數(shù)目和骨形成率分別下降35%和46%。司建國[21]研究表明，模擬失重狀態(tài)對后肢骨折大鼠骨折愈合過程有延遲作用，模擬失重狀態(tài)持續(xù)的時間越長，對大鼠后肢骨折愈合影響越不利。譚雄進[22]進行4周模擬微重力對大鼠負重骨代謝及骨折愈合影響的實驗研究，發(fā)現(xiàn)大鼠血清骨代謝指標受抑制，負重骨生長受抑制，力學性能下降，骨礦鹽明顯丟失，骨組織細胞功能活性下降，負重骨骨折愈合能力受到影響。

通過基礎研究和航天飛行實踐已明確，失重導致的骨骼和肌肉系統(tǒng)變化嚴重影響航天員的工作效率和活動能力。在骨丟失和易發(fā)骨折及肌肉萎縮的基礎上，一旦航天員發(fā)生意外創(chuàng)傷及嚴重應激損傷，骨骼和肌肉組織損傷的病理變化將更加復雜、特殊，愈合進程更為困難、緩慢，造成的危害會更大、更嚴重，而這方面的研究報道十分有限，一系列病理生理變化及機制仍不明確且缺少有效干預措施[23-25]。

3 失重環(huán)境對消化系統(tǒng)損傷及愈合的影響

繼骨骼、肌肉、神經(jīng)、心血管系統(tǒng)等之后，消化系統(tǒng)成為研究失重對機體影響的又一熱點問題。由于消化系統(tǒng)的結構和功能十分復雜，研究工作面臨諸多困難[26]。張雯等[27]研究模擬失重對乙酸誘導的大鼠實驗性胃潰瘍愈合的影響，發(fā)現(xiàn)失重組和對照組比較潰瘍面積明顯增大，且分期明顯降低，說明失重可抑制胃潰瘍的愈合，明顯延緩潰瘍愈合。我們前期的研究發(fā)現(xiàn)，模擬失重可造成胃竇應激性動力障礙，這與胃竇肌層Cox-2表達異常和血清SS及VIP水平變化有關。相關研究還表明，在模擬失重早期大鼠胃黏膜屏障會受到源自局部和全身性的應激因素損傷，導致胃黏膜組織超微結構改變，其與過氧化應激損傷有關[28-29]。一系列研究說明，失重環(huán)境可對胃腸黏膜屏障功能造成損傷。那么，失重環(huán)境下消化性及應激性胃十二指腸潰瘍的創(chuàng)面愈合有何特點？如何防治？如果航天員在航天飛行中一旦發(fā)生消化道穿孔等急癥，穿孔自行愈合的可能性及特點是什么？如果將來能進行太空手術，手術切口包括吻合口和縫合創(chuàng)面的愈合又有何特點？諸多問題亟待研究探尋。

失重可被視作是一種特殊的應激原。當機體處于失重應激狀態(tài)時，可產(chǎn)生一系列應激反應。這種應激反應是一種雙刃劍，一方面提升機體各層面的應激能力，另一方面可產(chǎn)生不同程度的應激損傷。研究證實，在失重環(huán)境中，肝臟受到瀑布式的直接和間接的失重應激作用，正常生理功能受到影響。有學者研究報道，模擬失重可導致大鼠門靜脈內(nèi)毒素血癥，肝臟組織中NF-κB、Hsp70蛋白和Hsp70mRNA、p53表達發(fā)生明顯變化，肝細胞染色質(zhì)濃縮邊集，線粒體腫脹，嵴斷裂或消失，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴張，胞質(zhì)內(nèi)脂滴，出現(xiàn)凋亡小體等現(xiàn)象。模擬失重環(huán)境中實驗大鼠血糖值、血清胰島素和胰高血糖素水平發(fā)生波動，血清淀粉酶和脂肪酶在模擬失重早期呈一過性升高，胰腺組織中Hsp70蛋白和mRNA表達發(fā)生變化[30-32]。

顯然，失重環(huán)境對消化系統(tǒng)各器官均可造成程度不同的損傷性效應。從現(xiàn)有的研究資料分析，由于消化系統(tǒng)功能復雜，并具有強大的代償能力，失重所致消化系統(tǒng)損傷性效應的危害性并不顯著。但從另一角度考慮，一旦在此基礎上發(fā)生創(chuàng)傷及感染等事件，則情況可能完全不同。因此，應重視對消化系統(tǒng)失重損傷性效應的基礎性研究，并對消化系統(tǒng)各器官的創(chuàng)傷及應激損傷后的修復進行深入探討。

4 失重環(huán)境對視覺系統(tǒng)損傷與修復的影響

早在20世紀80年代，美國科學家就提出了航天飛行任務中航天員可能會發(fā)生的醫(yī)學問題，其中包括眼外傷和眼內(nèi)異物。Mader等[33]通過觀察執(zhí)行長期飛行任務的7位航天員并分析其他300名航天員的視力變化資料，發(fā)現(xiàn)長期航天飛行會導致航天員視乳頭水腫、曲線平化、脈絡膜皺褶及遠視漂移變化。頭低位臥床試驗形成的模擬失重狀態(tài)同樣引起血流動力學和體液分布變化進而改變眼部血供，并可導致視覺電生理變化[34]。航天員經(jīng)過長期太空飛行后返回地球會出現(xiàn)動態(tài)視力的改變[35]。許欣等[36]通過志愿者臥床試驗研究模擬失重對人體眼壓、視野和近視力的影響，發(fā)現(xiàn)頭低位臥床模擬失重可引起眼壓和近視力下降，服用以黨參、生地等適當加減組方的中藥可在一定程度上降低模擬失重對近視力的不良影響。趙軍等[37]進行的志愿者頭低位臥床試驗結果顯示，模擬失重狀態(tài)早期可引起明顯的視網(wǎng)膜功能異常，人體通過自身調(diào)節(jié)作用可部分代償。

相關研究還發(fā)現(xiàn)，角膜中的血小板源性生長因子、表皮生長因子和堿性成纖維生長因子對角膜上皮細胞有趨化作用[38-39]。失重能通過影響血小板源性生長因子的表達進而延遲角膜創(chuàng)傷的愈合進程。TGF-β能夠促進傷口愈合時成纖維細胞的增殖、遷移及其細胞外基質(zhì)成分的形成，是與角膜瘢痕關系最密切的生長因子。角膜霧狀混濁的程度與角膜TGF-β1表達的強弱密切相關，抑制TGF-β1可在一定程度上減輕角膜表面瘢痕的形成[40]。既往研究資料表明，微重力可引起TGF-β生成減少[41]。另外，信號轉(zhuǎn)導通路的持續(xù)性受損亦可降低組織對TGF-β的反應性[42]。Li等[43]研究發(fā)現(xiàn)大鼠后肢懸吊模擬失重能夠使小鼠角膜傷口閉合、再上皮化延遲12 h，上皮的遷移與細胞分裂被顯著抑制和延遲，同時觀察到埋入皮下的海綿中膠原沉積顯著降低。上述研究結果具有另外一種意義，即失重環(huán)境下可在一定程度上減輕角膜創(chuàng)傷修復而產(chǎn)生的瘢痕。目前認為，由于失重環(huán)境中體液重新分布及顱內(nèi)壓/眶內(nèi)壓失調(diào)導致的視覺障礙顱內(nèi)壓綜合征是人類太空飛行過程中將要面對的一個重大問題，其機制及防控措施需要進一步探討[44]。

5 失重環(huán)境對聽覺系統(tǒng)損傷與修復的影響

航天性聽力損失早已引起學術界的重視。觀察發(fā)現(xiàn)，航天員經(jīng)長期太空飛行后可出現(xiàn)暫時或永久性的聽力損害。來自和平號空間站的相關資料顯示，航天性聽力損失主要發(fā)生在高頻區(qū)，采取防護性措施對其有一定效果[45]。Roller和Clark[46]對美國國家航天局提供的386名航天員的測聽數(shù)據(jù)庫進行分析，比較起飛前和著陸3 d后的測聽結果，發(fā)現(xiàn)低頻段聽力損傷表現(xiàn)較為明顯，航天員返回地面時聽閾閾移能夠在3 d左右恢復到正?；蛘呓咏Ｋ?，屬于暫時性聽力下降，而如果在返回地面3 d后未恢復，則很可能已形成永久性聽力損傷。鄭素賢等[47]采用腦電和聽閾作為實驗指標，發(fā)現(xiàn)80 dB(A)白噪聲和頭低位30°模擬失重復合因素連續(xù)作用8晝夜對豚鼠腦電產(chǎn)生影響，對聽力的影響為協(xié)同作用。韓浩倫等[48]研究發(fā)現(xiàn)，模擬失重5 d即可導致豚鼠耳蝸聽覺功能和超微結構的損傷，脫離失重3 d后聽功能可以恢復，但耳蝸超微結構不能完全恢復正常。吳瑋等[49]研究模擬失重條件下飛船內(nèi)噪聲對豚鼠耳蝸形態(tài)與功能的影響，結果顯示，失重及失重+穩(wěn)態(tài)噪聲均可造成豚鼠耳蝸形態(tài)和功能損傷，后者造成的損傷更重；失重對耳蝸毛細胞損傷以內(nèi)毛細胞為重，損傷從底回至頂回逐漸加重；實驗結束后3 d較實驗后即刻的聽力功能有所恢復但內(nèi)毛細胞損傷加重。Reschke等[50]研究發(fā)現(xiàn)，男女航天員的聽閾存在明顯差異，女性有更好的耐受性。韓浩倫等[51]進行豚鼠聽功能實驗，發(fā)現(xiàn)使用雌激素治療可有效減少失重和噪聲復合作用暴露后即刻的聽力損失和內(nèi)耳細胞凋亡；預防性使用雌激素對暴露后即刻的聽力損傷無保護作用，但在恢復過程中可促進其恢復，減少內(nèi)耳細胞凋亡。

顯然，造成航天性聽力損失的因素是多方面的，其變化過程和結果也存在很大差異。現(xiàn)已明確，失重環(huán)境下血流動力學改變和體液重新分布對維護聽覺器官的正常生理結構和功能有一定危害作用。當人體處于失重環(huán)境時，體液和血管內(nèi)血液的流體靜壓梯度完全消失，體液頭向重新分布，出現(xiàn)頭頸部充血的體征和癥狀。失重環(huán)境還可引起血液系統(tǒng)發(fā)生一系列變化，包括航天貧血癥，影響血液攜氧能力和聽覺器官供氧。長期失重狀態(tài)包括噪聲的聯(lián)合作用使得耳蝸內(nèi)環(huán)境紊亂，微循環(huán)功能障礙，導致內(nèi)耳的進行性損害[52]。

一系列研究表明，宇航員在航天飛行過程中發(fā)生聽力損傷是一個不容忽視的問題，進一步研究其發(fā)生原因和機制及防治手段，對航天事業(yè)的可持續(xù)性發(fā)展有著極其重要的現(xiàn)實意義。

6 創(chuàng)傷和應激損傷后的感染問題

失重環(huán)境下機體各系統(tǒng)創(chuàng)傷和應激損傷及愈合問題是當前航天醫(yī)學研究面臨的一個重要課題。無論是體表組織，還是內(nèi)臟諸系統(tǒng)，創(chuàng)傷和應激損傷的修復和恢復還面臨另一重要問題，就是如何防控病原微生物的感染。

宇宙飛船進入太空時，宇航員和航天部件所攜帶的微生物也一同進入太空。這些細小的微生物不僅種類繁多，而且往往會在航天飛行過程中發(fā)生突變。研究證實，一方面，航天員在航天飛行環(huán)境中免疫功能下降，極易罹患各種感染性疾病；另一方面，失重環(huán)境可引起部分細菌和真菌的生長期縮短、對數(shù)期延長、細菌菌量和次生代謝產(chǎn)物表達量以及毒力增加，抵抗外界的能力增強，抗生素敏感性下降[53-55]。

在我國航天工程即將步入空間站時代的形勢下，如何保障航天員在太空環(huán)境中長期生活工作，如何解決好失重環(huán)境中創(chuàng)傷、應激損傷、修復及后續(xù)感染等一系列問題亟待研究解決。

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全軍醫(yī)學科研“十二五”重點項目(BWS11J051)

100101 北京，北京大學解放軍306醫(yī)院教學醫(yī)院(李雨霏、崔彥)；100101 北京，解放軍306醫(yī)院普通外科(孫宏偉、崔彥)

崔彥，E-mail：dryancui@aliyun.com

R856

A

2095-140X(2015)06-0019-05

10.3969/j.issn.2095-140X.2015.06.005

2015-03-20 修回時間：2015-04-12)