周 穎，趙 瑜，陸曉林，劉 婷，于 力

解放軍總醫(yī)院 血液科，北京 100853

病例報告

霍奇金淋巴瘤并噬血細胞綜合征1例報告

周 穎，趙 瑜，陸曉林，劉 婷，于 力

解放軍總醫(yī)院 血液科，北京 100853

目的報告1例合并噬血細胞綜合征的霍奇金淋巴瘤病例。方法以持續(xù)高熱起病的1例初治霍奇金淋巴瘤，抗感染治療效果不佳，予ABVD(表柔比星、博來霉素、長春瑞濱、達卡巴嗪)方案化療后體溫一度控制，后又出現(xiàn)高熱，伴進行性全血細胞減少及肝功能惡化，完善相關(guān)檢查后診斷明確為合并噬血細胞綜合征，加予腎上腺糖皮質(zhì)激素。結(jié)果患者噬血得到有效控制，相關(guān)指標均恢復(fù)正常。結(jié)論霍奇金淋巴瘤合并噬血細胞綜合征十分少見且預(yù)后不佳，其最佳治療方案有待于進一步探索。

霍奇金淋巴瘤；噬血細胞綜合征；混合細胞型；治療

噬血細胞綜合征(hemophagocytic syndrome，HPS)又稱噬血細胞性組織淋巴細胞增多癥(hemophagocytic lympho-histiocytosis，HLH)，分為原發(fā)性和繼發(fā)性，繼發(fā)性常見于感染、腫瘤等。腫瘤性疾病中以造血系統(tǒng)腫瘤尤其是外周T/NK細胞淋巴瘤多見[1]，又稱為淋巴瘤相關(guān)性噬血細胞綜合征，文獻報道總發(fā)生率為25% ～ 40%，多為亞洲病例，致死率較高[2-3]。繼發(fā)于霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma，HL)的淋巴瘤相關(guān)性噬血細胞綜合征極為少見，國內(nèi)外鮮有報道?，F(xiàn)將我科近期收治1例以持續(xù)高熱為主要表現(xiàn)的霍奇金淋巴瘤合并噬血細胞綜合征報道如下，并復(fù)習(xí)文獻資料對其診治進行探討。

病歷資料

患者男，49歲。主因“反復(fù)發(fā)熱6個月余”于2014年3月28日入本院。患者2013年8月起出現(xiàn)間斷發(fā)熱，體溫最高38℃，伴畏寒、寒戰(zhàn)、下肢疼痛，抗生素治療無效。就診于當?shù)蒯t(yī)院，肺CT示頸胸部多發(fā)腫大淋巴結(jié)，多發(fā)骨質(zhì)改變及軟組織腫塊，脾大。頸部超聲：左側(cè)頸部及鎖骨上多發(fā)腫大淋巴結(jié)，大者2.6 cm×1.3 cm。2014年3月19日行左側(cè)頸部淋巴結(jié)切除活檢。病理經(jīng)我院病理科會診：(左頸部)淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)消失，混雜的細胞背景中可見典型的Hodgkin and Reed-Sterm berg cell (HRS)細胞，局部可見小血管增生及膠原纖維玻璃樣變性。免疫組化：CD3(背景T細胞+)，CD30(大細胞+)，CD15(大細胞+)，CD5(背景T細胞+)，CD20(大細胞-)，CD79a(少數(shù)細胞+)，CD38(部分+)，CD138(少數(shù)細胞+)，CD1a(-)，Bcl-2(大細胞+)，Bcl-6(-)，Ki-67(+40%)，EMA(個別+)，CD43(背景T細胞+)，CD45RO(背景T細胞+)，CD10(+)，PAX-5(大細胞+)，CyclinD1(少數(shù)背景細胞+)，ALK(-)。診斷為經(jīng)典霍奇金淋巴瘤，混合細胞型。PET/CT：雙頸部、縱隔、雙肺門、腹膜后和右側(cè)髂血管旁淋巴結(jié)腫大，F(xiàn)DG攝取不同程度增高，符合淋巴瘤PET-CT表現(xiàn)；脾大，F(xiàn)DG攝取增高，考慮脾受累；掃描范圍內(nèi)骨質(zhì)結(jié)構(gòu)FDG攝取彌漫性增高，考慮骨髓受累；余未見異常高代謝病灶。骨髓涂片：骨髓有核細胞細胞增生活躍，可見2%分類不明細胞(反應(yīng)性？淋巴瘤?)；流式免疫分型和基因篩查未見明顯異常。當?shù)蒯t(yī)院診斷明確為霍奇金淋巴瘤，混合細胞型，Ⅳ期B。

患者于2014年3月28日入住我科，持續(xù)高熱，體溫最高達40℃左右，血常規(guī)示血紅蛋白66 g/L，白細胞計數(shù)4.00×109/L，血小板計數(shù)116×109/L；血生化示白蛋白28.2 U/L，γ-谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶113.4 U/L，堿性磷酸酶529 U/L，乳酸脫氫酶437 U/L；降鈣素原82.01 ng/ml；真菌D-葡聚糖試驗(-)；血培養(yǎng)提示人葡萄球菌。先后予頭孢曲松鈉舒巴坦鈉、亞胺培南西司他丁鈉、替考拉寧、左氧氟沙星、兩性霉素B等積極抗感染治療?；颊呓碘}素原水平持續(xù)下降，但體溫控制不佳，轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素指標進行性升高。考慮患者發(fā)熱腫瘤性因素不能排除，2014年4月4日予以半量ABVD(表柔比星、博來霉素、長春瑞濱、達卡巴嗪)方案化療。具體用藥：表柔比星30 mg d1、博來霉素10 mg d1、長春瑞濱10 mg d1、達卡巴嗪300 mg d1。患者體溫正常1 d后又出現(xiàn)高熱，肝功能進行性惡化，全血細胞進行性減少，外周血白細胞計數(shù)2.30×109/ L，血小板計數(shù)23×109/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶/谷草轉(zhuǎn)氨酶236.1/526.3 U/L，總膽紅素/直接膽紅素117.1/104.6μmol/L，鐵蛋白5 133 ng/ml、三酰甘油2.10 mmol/L，血漿可溶性CD25＞44 000 pg/ml (參考值＜6 400)，NK細胞活性24.95%(正常15.11% ～ 26.91%)?？紤]繼發(fā)噬血細胞綜合征，2014年4月11日起給予甲潑尼龍80 mg/d治療?；颊唧w溫、肝功能及血常規(guī)均逐漸恢復(fù)正常。2014年4月19日給予ABVD方案第1療程第15天用藥(表柔比星60 mg、博來霉素15 mg、長春瑞濱20 mg、達卡巴嗪600 mg)。2014年4月22日出院，糖皮質(zhì)激素改為口服，2014年5月5日停用。目前已完成3個療程化療，患者一般情況良好，無不適主訴，未再出現(xiàn)發(fā)熱，血常規(guī)、生化、凝血功能等各項指標基本正常。

討論

HLH是一組因遺傳性或獲得性免疫缺陷導(dǎo)致的以過度炎癥反應(yīng)為特征的疾病，通常原發(fā)于T細胞或NK細胞功能的改變，或繼發(fā)于感染(主要是EBV)、免疫缺陷或惡性腫瘤。其臨床表現(xiàn)和體征包括持續(xù)高熱、全血細胞減少及肝、脾大[4-5]。根據(jù)HLH-2004標準，診斷HLH需符合以下8項指標中的5項：①發(fā)熱：持續(xù)＞7 d，體溫＞38.5℃；②脾大(肋下≥3 cm)；③血細胞減少(累及外周血兩系或三系)，血紅蛋白(Hb)＜90 g/L，血小板(Plt)＜100×109/L，中性粒細胞＜1.0×109/L且非骨髓造血功能減低所致；④高三酰甘油血癥和(或)低纖維蛋白原血癥：三酰甘油＞3 mmol/L或高于同年齡的3個標準差，纖維蛋白原＜1.5 g/L或低于同年齡的3個標準差；⑤在骨髓、脾或淋巴結(jié)里找到噬血細胞；⑥NK細胞活性降低或缺如；⑦鐵蛋白≥500 μg/L；⑧可溶性白介素-2受體(sCD25)水平升高。本例患者符合了8條診斷標準中的5條：發(fā)熱、脾大、全血細胞減少、可溶性白細胞介素-2受體水平升高、鐵蛋白顯著升高。嗜血現(xiàn)象在脾和淋巴結(jié)中較常見，而骨髓中不常見[6]。骨髓、脾或淋巴結(jié)組織中沒有噬血現(xiàn)象同樣可以確立HLH的診斷[7-8]。

淋巴瘤相關(guān)性HLH是成人繼發(fā)性HLH最常見的原因，其發(fā)病機制為淋巴瘤導(dǎo)致體內(nèi)免疫系統(tǒng)異?；罨?，淋巴細胞和單核巨噬細胞過度活化并處于失控狀態(tài)，分泌大量炎性細胞因子，產(chǎn)生過度免疫活性因子，其中IFN-γ、TNF、IL-1、IL-6可導(dǎo)致發(fā)熱、肝功能損害、高三酰甘油血癥和凝血障礙，TNF-α、TNF-γ可抑制造血祖細胞增殖使血細胞生成減少，同時異常增多的噬血細胞引起大量吞噬血細胞后血細胞破壞，最終導(dǎo)致全血細胞減少，從而引發(fā)人體多個器官損害，產(chǎn)生各種臨床癥狀[9]。

HLH相關(guān)的腫瘤最常見的是T/NK細胞淋巴瘤[10]，其大部分病例均與EBV感染有關(guān)[4]。非霍奇金淋巴瘤中最常見的類型彌漫大B細胞淋巴瘤合并HLH也可見報道，這些病例則幾乎均與EBV感染無關(guān)[11-12]。而HL雖然也與EBV顯著相關(guān)，不同亞型中有20% ～ 80%的病例合并EBV感染[13-14]，但是HL合并HLH極為少見。Korman等[15]在1973年發(fā)表了第1例HL相關(guān)HLH，此后越來越多的病例被報道。HLH-HL多見于男性、混合細胞型或淋巴細胞消減型患者[14,16-23]，這兩種亞型在HL中預(yù)后較差[24]，常與EBV感染相關(guān)[25-27]，提示EBV可能在HLH-HL的發(fā)生中起關(guān)鍵作用。有研究表明，EB病毒感染T細胞后表達的EBV潛在膜蛋白LMP-1可能是誘導(dǎo)致炎細胞因子從而產(chǎn)生噬血的原因[14,17]。Ménard等[14]回顧性分析了34例HLH-HL，發(fā)現(xiàn)LMP-1在絕大部分患者(94%)中均可檢測到。而未發(fā)生HLH的HL患者中EBV的陽性率僅20% ～ 40%[28]。LMP-1在腫瘤細胞中的高表達可能導(dǎo)致R-S細胞大量產(chǎn)生Th1細胞因子從而促使了HLH的發(fā)生。

淋巴瘤相關(guān)性HLH臨床經(jīng)過兇險，死亡率接近100%。既往文獻報道中，合并HLH的霍奇金淋巴瘤患者預(yù)后極差。本例患者在接受ABVD化療后病情呈加重趨勢，加用糖皮質(zhì)激素后得到控制，考慮主要是糖皮質(zhì)激素發(fā)揮了抗炎作用。

綜上所述，HL在疾病進展及復(fù)發(fā)時應(yīng)警惕合并HLH，早期診斷及治療對預(yù)后有重要意義。合并HLH者預(yù)后不佳，治療仍然存在著很大挑戰(zhàn)，有待于進一步探索有效的方案。

1 Janka GE. Hemophagocytic syndromes［J］. Blood Rev， 2007， 21（5）：245-253.

2 Takahashi N， Miura I， Chubachi A， et al. A clinicopathological study of 20 patients with T/natural killer （NK）-cell lymphoma-associated hemophagocytic syndrome with special reference to nasal and nasaltype NK/T-cell lymphoma［J］. Int J Hematol， 2001， 74（3）：303-308.

3 Tong H， Ren Y， Liu H， et al. Clinical characteristics of T-cell lymphoma associated with hemophagocytic syndrome： comparison of T-cell lymphoma with and without hemophagocytic syndrome［J］. Leuk Lymphoma， 2008， 49（1）：81-87.

4 Janka GE. Familial and acquired hemophagocytic lymphohistiocytosis［J］. Annu Rev Med， 2012， 63： 233-246.

5 Verbsky JW， Grossman WJ. Hemophagocytic lymphohistiocytosis：diagnosis， pathophysiology， treatment， and future perspectives［J］. Ann Med， 2006， 38（1）： 20-31.

6 Henter JI， Elinder G， Ost A. Diagnostic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. The FHL Study Group of the Histiocyte Society［J］. Semin Oncol， 1991， 18（1）：29-33.

7 Kontopoulou T， Tsaousis G， Vaidakis E， et al. Hemophagocytic syndrome in association with visceral leishmaniasis［J］. Am J Med，2002， 113（5）： 439-440.

8 Gupta A， Tyrrell P， Valani R， et al. The role of the initial bone marrow aspirate in the diagnosis of hemophagocytic lymphohistiocytosis［J］. Pediatr Blood Cancer， 2008， 51（3）：402-404.

9 王學(xué)文.噬血細胞綜合征研究進展［J］.醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報，2000，13（3）：181-184.

10 Han AR， Lee HR， Park BB， et al. Lymphoma-associated hemophagocytic syndrome： clinical features and treatment outcome［J］. Ann Hematol， 2007， 86（7）： 493-498.

11 Ohno T， Miyake N， Hada S， et al. Hemophagocytic syndrome in five patients with Epstein-Barr virus negative B-cell lymphoma［J］. Cancer， 1998， 82（10）： 1963-1972.

12 Shimazaki C， Inaba T， Shimura K， et al. B-cell lymphoma associated with haemophagocytic syndrome： a clinical， immunological and cytogenetic study［J］. Br J Haematol， 1999， 104（4）： 672-679.

13 Jarrett RF， Stark GL， White J， et al. Impact of tumor Epstein-Barr virus status on presenting features and outcome in age-defined subgroups of patients with classic Hodgkin lymphoma： a populationbased study［J］. Blood， 2005， 106（7）： 2444-2451.

14 Ménard F， Besson C， Rincé P， et al. Hodgkin lymphomaassociated hemophagocytic syndrome： a disorder strongly correlated with Epstein-Barr virus［J］. Clin Infect Dis， 2008， 47（4）：531-534.

15 Korman LY， Smith JR， Landaw SA， et al. Hodgkin’s disease：intramedullary phagocytosis with pancytopenia［J］. Ann Intern Med， 1979， 91（1）：60-61.

16 Machaczka M， Vaktnas J. Haemophagocytic syndrome associated with Hodgkin lymphoma and Pneumocystis jiroveci pneumonitis［J］. Br J Haematol， 2007， 138（6）：672.

17 Preciado MV， De Matteo E， Fallo A， et al. EBV-associated Hodgkin’s disease in an HIV-infected child presenting with a hemophagocytic syndrome［J］. Leuk Lymphoma， 2001， 42（1-2）：231-234.

18 Kojima H， Takei N， Mukai H， et al. Hemophagocytic syndrome as the primary clinical symptom of Hodgkin’s disease［J］. Ann Hematol， 2003， 82（1）： 53-56.

19 Hasselblom S， Linde A， Ridell B. Hodgkin’s lymphoma， Epstein-Barr virus reactivation and fatal haemophagocytic syndrome［J］. J Intern Med， 2004， 255（2）： 289-295.

20 Chim CS， Pang YY， Ooi GC， et al. EBV-associated synovial lymphoma in a chronically inflamed joint in rheumatoid arthritis receiving prolonged methotrexate treatment［J］. Haematologica，2006， 91（8 Suppl）：ECR31..

21 De Mello RA1， Fonseca E， Brochado M， et al. Hemophagocytic Syndrome Associated with Hodgkin’s Lymphoma First Presenting as Fever and Pancytopenia［J/OL］. http：//www.hindawi.com/journals/ crim/2010/759651

22 Chaker L， Segeren CM， Bot FJ， et al. Haemophagocytic syndrome and Hodgkin’s disease variant of Richter’s syndrome after fludarabine for CLL［J］. Eur J Haematol， 2010， 85（1）： 91-92.

23 Flew SJ， Radcliffe KW. Haemophagocytic lymphohistiocytosis complicating Hodgkin’s lymphoma in an HIV-positive individual［J］. Int J STD AIDS， 2010， 21（8）： 601-603.

24 Allemani C， Sant M， De Angelis R， et al. Hodgkin disease survival in Europe and the U.S.： prognostic significance of morphologic groups［J］. Cancer， 2006， 107（2）：352-360.

25 Benharroch D， Levy A， Gopas J， et al. Lymphocyte-depleted classic Hodgkin lymphoma-a neglected entity?［J］. Virchows Arch， 2008，453（6）：611-616.

26 Klimm B， Franklin J， Stein H， et al. Lymphocyte-depleted classical Hodgkin’s lymphoma： a comprehensive analysis from the German Hodgkin study group［J］. J Clin Oncol， 2011， 29（29）：3914-3920.

27 Slack GW， Ferry JA， Hasserjian RP， et al. Lymphocyte depleted Hodgkin lymphoma： an evaluation with immunophenotyping and genetic analysis［J］. Leuk Lymphoma， 2009， 50（6）： 937-943.

28 Henter JI， Horne A， Aricó M， et al. HLH-2004： diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis［J］. Pediatr Blood Cancer， 2007， 48（2）： 124-131.

Hodgkin lymphoma complicated with hemophagocytic lymphohistiocytosis: A case report

ZHOU Ying, ZHAO Yu, LU Xiaolin, LIU Ting, YU Li
Department of Hematology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China

YU Li. Email: chunhuiliyu@yahoo.com

ObjectiveTo describe the symptom of a man diagnosed with mixed-cellularity Hodgkin lymphoma (HL) complicated with hemophagocytic lymphohistiocytosis(HLH).MethodsThe patient presented with high fever, pancytopenia and jaundice. His fever was completely unresponsive to broad-spectrum antibiotics and then he was given steroid and ABVD (doxorubicin, bleomycin, vinblastine, dacarbazine) treatment. After treatment, his temperature was controlled temporarily while then raised high again with pancytopenia and deterioration of liver function. After a series of laboratory examination, he was diagnosed as HLH and given glucocorticoid.ResultsThe disease was controlled temporarily and the related indexes were back to normal.ConclusionThe present case is very rare with poor prognosis. Large scale studies are warranted to confrm the optimal treatment strategies.

Hodgkin lymphoma; hemophagocytic syndromes; mixed-cellularity; therapy

R 55

B

2095-5227(2015)01-0083-03

10.3969/j.issn.2095-5227.2015.01.026

時間：2014-09-05 10:23

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20140905.1023.004.html

2014-07-07

衛(wèi)生行業(yè)科研專項項目(201202017)

Supported by the Scientific Research Special Projects of Ministry of Health of China(2011225021)

周穎，女，碩士，主治醫(yī)師。研究方向：血液系統(tǒng)惡性腫瘤的診治。Email: zerta@sina.com

于力，男，博士，主任醫(yī)師、教授。Email: chunhuiliyu @yahoo.com