李　明　曾　勇　熊　鵬　黃曉江　徐　飛　王繼才　李　娜　陳　鵬

作者單位:650032云南昆明，昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院

精神分裂癥患者血清蛋白因子與認(rèn)知功能的相關(guān)性*

李明曾勇熊鵬黃曉江徐飛王繼才李娜陳鵬

作者單位:650032云南昆明，昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院

【摘要】目的探討精神分裂癥患者血清蛋白因子濃度與認(rèn)知功能之間的相關(guān)性。方法采用酶聯(lián)免疫吸技術(shù)(ELISA)測(cè)定46例精神分裂癥患者(研究組)和50名正常對(duì)照者(對(duì)照組)血清中3個(gè)蛋白因子的濃度，應(yīng)用精神分裂癥認(rèn)知功能成套測(cè)驗(yàn)共識(shí)版(MCCB)進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)估。結(jié)果研究組NGF-β低于對(duì)照組(P＜0.01)，而IL-1β、MBP濃度高于對(duì)照組(P＜0.01)。研究組MCCB檢測(cè)中TMT評(píng)分高于對(duì)照組(P＜0.01)，BACS SC、HVLT-R、WMS-III SS、NAB、BVMT-R、CF評(píng)分低于對(duì)照組(P＜0.01)。研究組血清蛋白IL-1β濃度與BACS SC評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(P＜0.01);血清蛋白MBP濃度與WMS-III SS評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(P＜0.01)。結(jié)論精神分裂癥患者的認(rèn)知功能障礙可能與血清蛋白因子濃度存在關(guān)聯(lián)性，精神分裂癥可能存在中樞神經(jīng)的損害或退化。

【關(guān)鍵詞】精神分裂癥血清蛋白因子認(rèn)知功能

目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為精神分裂癥認(rèn)知功能損害是精神分裂癥的核心癥狀之一［1，2］，有其自身的生物學(xué)基礎(chǔ)，也是精神分裂癥患者致殘的重要原因。精神分裂癥的陽性癥狀通?？梢酝ㄟ^藥物得到很好的改善，但是陰性癥狀以及認(rèn)知障礙會(huì)持久存在，有研究證實(shí)12%的精神分裂癥患者存在持久而嚴(yán)重的認(rèn)知損害，特別是在注意、言語記憶和執(zhí)行功能方面。Crow認(rèn)為陰、陽性癥狀的病變內(nèi)容不同，有著不同的生化和腦部結(jié)構(gòu)異常，陰性癥狀明顯的患者認(rèn)知功能缺損嚴(yán)重，并且多和慢性病程和預(yù)后密切相關(guān)［3］。在之前的研究中我們也證實(shí)應(yīng)用外周血檢測(cè)蛋白因子診斷、評(píng)估精神分裂癥是可行的，并且精神分裂癥患者血清蛋白因子濃度與健康對(duì)照組相比具有差異性［4，5］。本研究分別選擇與神經(jīng)營養(yǎng)、免疫和神經(jīng)損傷相關(guān)的3個(gè)蛋白因子做蛋白的定量分析［6］，并且應(yīng)用目前國際公認(rèn)的精神分裂癥認(rèn)知功能成套測(cè)驗(yàn)共識(shí)版(MCCB)對(duì)每個(gè)試驗(yàn)對(duì)象進(jìn)行認(rèn)知測(cè)評(píng)，通過研究組和對(duì)照組兩兩比較，探討精神分裂癥患者外周血清中3個(gè)蛋白因子的變化與認(rèn)知功能損害之間的相關(guān)性。從而對(duì)精神分裂癥的病理機(jī)制及患者治療和預(yù)后提供策略和依據(jù)。

1　對(duì)象與方法

1.1對(duì)象所有患者為云南省煤礦精神病院2013年11月～2014年2月住院及門診的精神分裂癥患者。入組標(biāo)準(zhǔn): (1)符合國際疾病分類第十版(ICD-10)精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，陽性和陰性綜合征量表(PANSS)總分≥60分; (2)入組前未服過抗抑郁藥、抗躁狂藥與抗癲癇藥，或者至少停藥2個(gè)月以上，無電休克治療史; (3)無顱腦外傷史; (4)初中及以上文化，能配合檢查，依從性好; (5)入組患者均在服用抗精神病性藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn): (1)精神發(fā)育遲滯、癲癇、腦炎等腦器質(zhì)性疾病或其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病史者; (2)免疫及內(nèi)分泌代謝障礙等嚴(yán)重的系統(tǒng)性疾病史者; (3)有藥物或精神活性物質(zhì)濫用史者; (4)具有明顯自殺，危及自身或他人風(fēng)險(xiǎn)者。本研究最終完成抽血及MCCB測(cè)驗(yàn)的患者共46例納入研究組，其中男25例，女21例，年齡17～37歲，平均(24.87±5.66)歲，平均受教育年限(10.91±3.18)年，PANSS總分(78.22± 5.85)分，服用第一代精神藥物的女性7例，男性14例，服用第二代精神藥物的女性14例，男性11例。對(duì)照組來自該院體檢中心的健康體檢者;入組標(biāo)準(zhǔn):年齡≥18歲;有一定的文字閱讀能力，能夠理解和服從研究方案;無精神疾病史及精神病家族史。排除標(biāo)準(zhǔn)同研究組。共招募50名健康對(duì)照，男20名，女30名，年齡18～38歲，平均(27.04±5.20)歲，平均受教育年限(12.06±3.08)年，所有被試者或其監(jiān)護(hù)人(家屬)均簽署書面知情同意書。兩組性別(χ2=1.981，P=0.155)、年齡(t=－1.959，P=0.053)、受教育年限(t=－1.796，P=0.076)方面比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2方法

1.2.1血清蛋白因子濃度檢測(cè)患者于入組當(dāng)日或次日清晨，用非抗凝管取空腹肘靜脈血約5 ml，血樣靜置后以3 000 r/min離心10 min，取血清分裝，置于－80℃儲(chǔ)存待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附技術(shù)(Enzyme Linked Immunosorbent Assay，ELISA)，用美國Merck Millipore公司生產(chǎn)的試劑盒及其配套試劑對(duì)神經(jīng)生長因子-β(Nerve Growth Factor，NGF-β)、白介素-1β (Interleukin 1β，IL-1β)、髓鞘堿性蛋白(Myelin Basic Protein，MBP)3種血清蛋白因子進(jìn)行濃度檢測(cè)，每份血清都進(jìn)行雙份檢驗(yàn)，最后取其平均數(shù)據(jù)，對(duì)照組入組時(shí)同法采血1次。

1.2.2MCCB公認(rèn)認(rèn)知成套測(cè)驗(yàn)認(rèn)知評(píng)估工具采用MCCB［7，8］，包括精神運(yùn)動(dòng)速度、注意(警覺)、工作記憶、言語學(xué)習(xí)和記憶、視覺學(xué)習(xí)和記憶、推理和問題解決、社會(huì)認(rèn)知7個(gè)方面，9個(gè)分測(cè)驗(yàn)。9個(gè)分測(cè)驗(yàn)為:處理速度，包括連線測(cè)驗(yàn)(TMT)、符號(hào)編碼(BACSSC)及語義流暢性(CF);注意(警覺)，即持續(xù)操作測(cè)驗(yàn)(CPT-IP);工作記憶，即空間廣度(WMS-III);言語學(xué)習(xí)和記憶，即言語記憶(HVLT-R);視覺學(xué)習(xí)和記憶，即視覺記憶(BVMT);推理與問題解決能力，即迷宮(NBA);社會(huì)認(rèn)知，即情緒管理測(cè)驗(yàn)(MSCEIT-ME)，在測(cè)試過程中選擇試驗(yàn)對(duì)象完成率較高的7項(xiàng)作為研究項(xiàng)目。認(rèn)知測(cè)查由兩名精神醫(yī)學(xué)專業(yè)研究生完成，在進(jìn)行測(cè)查前都經(jīng)過系統(tǒng)的為期1周的一致性培訓(xùn)，7個(gè)分測(cè)驗(yàn)評(píng)分均為客觀評(píng)估所得。研究中所涉及到的分測(cè)驗(yàn)評(píng)分為粗分。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 19.0行統(tǒng)計(jì)分析，所有數(shù)據(jù)采用Kolmogorov-Smirnov Z檢驗(yàn)均符合正態(tài)分布，數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)描述，兩組血清蛋白濃度比較及MCCB 7個(gè)條目評(píng)分之間的兩兩比較均采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。血清蛋白因子濃度與MCCB項(xiàng)目評(píng)分的關(guān)系采用Spearman相關(guān)分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α為0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2　結(jié)果

2.1兩組3個(gè)血清蛋白因子濃度水平比較研究組NGF-β低于對(duì)照組(t=－26.35，P＜0.01)，而IL-1β (t=22.53，P＜0.01)、MBP(t=2.23，P＜0.01)濃度高于對(duì)照組。見表1。

表1　兩組3個(gè)血清蛋白因子水平比較(±s)

注:與對(duì)照組比較，*P＜0.01

MBP研究組(n=46)　5.42±1.28*　110.38±24.33*　2.50±0.68組別　NGF-β　IL-1β*對(duì)照組(n=50)44.44±10.39　25.67±7.98　2.23±0.54

2.2兩組MCCB中7項(xiàng)因子分比較研究組MCCB檢測(cè)中TMT評(píng)分高于對(duì)照組(t=4.079，P＜0.01)，BACS SC(t=－9.57，P＜0.01)、HVLT-R(t=－7.57，P＜0.01)、WMS-III SS(t=－7.26，P＜0.01)、NAB(t=－5.29，P＜0.01)、BVMT-R(t=－8.10，P＜0.01)、CF(t=－7.61，P＜0.01)評(píng)分低于對(duì)照組。見表2。

表2　兩組MCCB中7項(xiàng)因子粗分比較(±s)

注:與對(duì)照組比較，*P＜0.01

TMT　BACS SC　HVLT-R　WMS-III SS　NAB　BVMT-R　CF研究組(n=46)68.52±57.83*40.87±10.81*18.61±5.90*11.22±2.93*　9.48±4.97*　15.48±7.55*13.26±4.68組別*對(duì)照組(n=50)33.42±8.27　62.54±11.32　26.80±4.67　15.88±3.33　14.9±5.06　26.02±4.76　20.70±4.88

2.3研究組血清蛋白因子濃度與MCCB各項(xiàng)粗分相關(guān)分析研究組血清蛋白IL-1β濃度與SC評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(r=－0.668，P＜0.01);血清蛋白MBP濃度與WMS-III SS評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(r=－0.466，P＜0.01)。見圖1、圖2。

3　討論

在以往的研究中我們發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者的外周血中血清蛋白因子濃度與健康對(duì)照組相比具有差異性［5，6］，本研究在精神分裂癥與正常對(duì)照之間，從神經(jīng)營養(yǎng)、神經(jīng)免疫和神經(jīng)損害三方面分別選擇具有代表性的3個(gè)蛋白因子作為檢測(cè)對(duì)象［9，10］。結(jié)果顯示，研究組中血清MBP、IL-1β濃度水平高于對(duì)照組，而血清NGF-β濃度均低于對(duì)照組，與既往的研究相一致［11］。說明精神分裂癥患者存在神經(jīng)細(xì)胞的退行性損傷。

調(diào)查發(fā)現(xiàn)，有40%～60%的精神分裂癥患者存在認(rèn)知功能的損害，認(rèn)知功能損害是精神分裂癥的核心癥狀之一，主要涉及注意、記憶、抽象思維、信息整合以及執(zhí)行功能等方面［3，12］，本研究應(yīng)用MCCB對(duì)研究組和對(duì)照組進(jìn)行分測(cè)驗(yàn)評(píng)定，通過相同項(xiàng)的兩兩比較，發(fā)現(xiàn)研究組的TMT評(píng)分高于對(duì)照組，而BACS SC、HVLT-R、WMS-III SS、NAB、BVMT-R、CF評(píng)分低于對(duì)照組，這說明研究組的總體認(rèn)知功能明顯低于對(duì)照組，與既往的研究結(jié)果是一致的［4，13～15］。也有研究提到精神分裂癥患者的認(rèn)知功能損害是獨(dú)立于陽性癥狀和陰性癥狀之外的一種神經(jīng)損害［16，17］。研究組患者雖然均服用抗精神病性藥物治療，藥物可以改善陽性及部分陰性癥狀，但認(rèn)知損害依然存在，說明在臨床實(shí)踐中應(yīng)該考慮改善認(rèn)知功能的治療。在本研究中，我們通過對(duì)血清蛋白因子濃度與MCCB分測(cè)驗(yàn)評(píng)分之間的相關(guān)性分析得出，研究組血清蛋白IL-1β濃度與BACS SC評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，MBP濃度與WMS-III SS評(píng)分呈負(fù)相關(guān)。有研究提出血液中髓鞘堿性蛋白水平的變化可反映腦內(nèi)中樞神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的損傷程度［18］，可作為神經(jīng)系統(tǒng)損傷的標(biāo)志［19］。而當(dāng)大腦受損或者受到炎癥刺激時(shí)可激活小膠質(zhì)細(xì)胞，產(chǎn)生更多的IL-1β、TNF-α等炎癥因子，使IL-1β處于一個(gè)高水平表達(dá)［20］。提示精神分裂癥患者的神經(jīng)損害與認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)。

本研究提示，精神分裂癥患者存在神經(jīng)細(xì)胞的營養(yǎng)不足，伴有神經(jīng)細(xì)胞的損傷和退變表現(xiàn)，并且上述變化和臨床上的認(rèn)知功能障礙、治療困難是密切相關(guān)的，這和既往的研究一致［21，22］。傳統(tǒng)治療精神分裂癥的藥物對(duì)陽性癥狀和部分陰性癥狀有效，本研究的結(jié)果提示抗精神病藥對(duì)認(rèn)知功能改善作用尚不理想。在將來的研究中期望增加樣本量，進(jìn)一步對(duì)患者的藥物干預(yù)進(jìn)行相關(guān)性分析，從而對(duì)患者的治療以及預(yù)后有更好的指導(dǎo)作用。

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The correlation of serum level of protein factors with cognitive dysfunction in patients with schizophrenia.

LI Ming，ZENG Yong，XIONG Peng，et al
Department of Psychiatry，the First Affiliated Hospital of Kunming Medical University，Kunming 650031，China

【Abstract】ObjectiveTo investigate the relationship between serum level of protein factors and cognitive dysfunction in patients with schizophrenia.Methods The serum level of three protein factors were measured with ELISA in 46 patients with schizophrenia (study group)and 50 healthy controls (control group).The MATRICS consensus cognitive battery (MCCB)was used to assess the cognitive function.ResultsThe serum level of NGF-β in study group was significantly lower than that in control group (P＜0.01)，while serum level of IL-1β and MBP in study group were significantly higher than those in control group (P＜0.01).Score of TMT in MCCB in study group was significantly higher than that in control group (P＜0.01)，while scores of BACS SC，HVLT-R，WMS-III SS，NAB，BVMT-R and CF in MCCB in study group was significantly lower than those in control group (P＜0.01).Serum level of IL-1β in study group was significantly negatively correlated with score of BACS SC (P＜0.01)，and serum level of BMP in study group was significantly negatively correlated with score of WMS-III SS (P＜0.01).ConclusionCognitive dysfunction in patients with schizophrenia may be related with level of serum protein factors，which suggests that central nerve lesion or degradation may be involved in the etiology of schizophrenia.

【Key words】Schizophrenia Serum protein factor Cognitive function

(收稿日期:2015－01－12)

通訊作者:熊鵬，E-mail: xp6945399@163.com

*基金項(xiàng)目:國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(編號(hào):81360210)

doi:10.3969/j.issn.2095－9346.2015.02.001

【中圖分類號(hào)】R749.3

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】2095－9346(2015)－02－0081－04