★ 夏璁何靈芝（.浙江中醫(yī)藥大學(xué)203級(jí)碩士研究生 杭州30053；2.浙江省中醫(yī)院 杭州300 06）

雷公藤制劑治療糖尿病腎病研究進(jìn)展

★ 夏璁1何靈芝2*（1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)2013級(jí)碩士研究生 杭州310053；2.浙江省中醫(yī)院 杭州3100 06）

現(xiàn)代研究表明，雷公藤具有抗炎、免疫抑制、抗腫瘤等藥理作用。糖尿病腎病作為引起終末期腎病的主要原因之一，尚缺乏有效的治療藥物。近年來(lái)，雷公藤制劑被逐漸應(yīng)用于糖尿病腎病的治療，并取得了一定的療效。本文對(duì)近年來(lái)雷公藤制劑治療糖尿病腎病的臨床療效、治療機(jī)制及不良反應(yīng)等作一綜述，為進(jìn)一步研究雷公藤制劑治療糖尿病腎病提供參考。

雷公藤；糖尿病腎病；綜述

雷公藤（Tripterygium Wilfordii Hook.F.,T w HF）是衛(wèi)矛科、雷公藤屬藤本植物雷公藤的干燥根，味苦、辛，性寒，有大毒，歸肝、腎經(jīng)。其具有祛風(fēng)除濕、活血通絡(luò)、消腫止痛、殺蟲(chóng)解毒等功效?，F(xiàn)代藥理研究表明，其包含的多種化學(xué)成分，具有抗炎、免疫抑制、抗菌、抗生育、抗腫瘤等多種藥理作用。其臨床上用于治療腎病已有30余年歷史，從最初的生藥煎劑到雷公藤提取物，臨床上取得了令人矚目的療效。常規(guī)用于糖尿病腎病治療的腎素-血管緊張素系統(tǒng)（R A S）抑制劑，如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（A C E I）、血管緊張素受體拮抗劑（A R B）,由于其反饋性引起局部組織腎素表達(dá)上調(diào)，以及在高血鉀、腎功能不全患者中的應(yīng)用限制，從而影響了其臨床療效及應(yīng)用。所以，雷公藤制劑近年來(lái)逐漸被用于糖尿病腎病的治療，且取得了一定的療效。然而，雷公藤屬毒性中藥，而腎臟是雷公藤毒性作用的重要靶器官之一，因而會(huì)對(duì)機(jī)體造成嚴(yán)重?fù)p害，使雷公藤制劑的臨床應(yīng)用受到了限制?，F(xiàn)就雷公藤制劑近年來(lái)治療糖尿病腎病的臨床應(yīng)用和進(jìn)展近況綜述如下。

1 成分研究

現(xiàn)已從雷公藤中分離出200多種單體化合物，所含的有效成分有二萜類(lèi)、三萜類(lèi)、生物堿類(lèi)、倍半萜類(lèi)及糖類(lèi)等化合物[1]。這些成分因雷公藤植株部分、生長(zhǎng)條件、生長(zhǎng)地區(qū)、采收時(shí)節(jié)和加工產(chǎn)地，以及制作工藝、劑型、條件的不同而大有差異,并顯著影響雷公藤制劑的藥效和毒性?，F(xiàn)臨床應(yīng)用較多的為雷公藤多苷片和雷公藤片,兩者均是從中藥雷公藤中提取的有效組分。雷公藤多苷片藥用部位為去皮根心，主要活性是由二萜類(lèi)、三萜類(lèi)、生物堿等成分協(xié)同產(chǎn)生。雷公藤片藥用部位為帶皮全根，主要含雷公藤甲素，是從雷公藤中分離出的含有三個(gè)環(huán)氧基的二萜類(lèi)內(nèi)酯化合物[2]。

2 臨床療效研究

蛋白尿是糖尿病腎?。╠ i a betic nephrop a thy,D N）常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，從早期尿白蛋白排泄率輕度增高，逐漸發(fā)展成為臨床大量白蛋白尿和血清肌酐水平上升，最終形成終末期腎病。蛋白尿是腎功能損害的重要標(biāo)志，同時(shí)也是加劇腎臟損害的重要因素。腎臟的病理特征則是以腎小球硬化為主的腎小球損傷，因此減少尿蛋白、抑制腎小球硬化，可以延緩D N向終末期腎病轉(zhuǎn)化的進(jìn)展。

目前已有多個(gè)[3-5]關(guān)于雷公藤制劑治療糖尿病腎病的臨床研究報(bào)道，顯示雷公藤制劑對(duì)正常白蛋白尿期、微量白蛋白尿期、大量白蛋白尿期、終末腎衰竭期伴大量蛋白尿均有作用，可減少尿蛋白排出。但尚缺乏大量研究證明雷公藤能影響糖尿病腎病早期腎小球血流動(dòng)力學(xué)改變，改善腎小球高濾過(guò)狀態(tài)。而糖尿病腎病晚期腎小球廣泛硬化，考慮到雷公藤的腎毒性作用，對(duì)殘余腎單位無(wú)保護(hù)作用，雷公藤治療D N終末腎衰竭期仍有爭(zhēng)議。Ge等[6]選取65例大量白蛋白尿期糖尿病腎病患者進(jìn)行一項(xiàng)為期6個(gè)月的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果顯示雷公藤組（120m g/d使用3個(gè)月，后續(xù)60m g/d使用3個(gè)月）較纈沙坦組（160m g/d使用6個(gè)月）更顯著地減少了尿蛋白排出量（P＜0.01），且雷公藤組血清肌酐上升比例更低（P＜0.01）。表明雷公藤制劑治療D N蛋白尿效果可能優(yōu)于A R B類(lèi)，且能延緩腎功能惡化。朱加進(jìn)等[7]經(jīng)動(dòng)物試驗(yàn)表明，雷公藤甲素治療組較模型組能明顯降低糖尿病大鼠24h尿白蛋白水平（P＜0.01），且雷公藤甲素高劑量組較低劑量組降低更顯著（P＜0.01），同時(shí)能改善腎小球玻璃樣變性、基底膜增厚、系膜基質(zhì)增生等病理改變，治療組腎組織病理改變輕微。同時(shí)雷公藤制劑與A C E I/A R B類(lèi)聯(lián)合使用有協(xié)同作用。陳小燕[8]使用雷公藤多苷片（1m g/kg/d）聯(lián)合貝那普利治療糖尿病腎病Ⅳ期患者4周，蔡曉萍[9]使用雷公藤多苷片60m g聯(lián)合纈沙坦治療糖尿病腎?、跗诨颊?個(gè)月，結(jié)果均顯示，與只使用A C E I/A R B的對(duì)照組相比,治療組能更有效的減少尿蛋白（P＜0.05）。辛小龍等[10]使用不同劑量的雷公藤多苷片治療糖尿病腎?、羝诨颊?，療程1個(gè)月，結(jié)果顯示雙倍劑量（2m g/kg/d）能更有效減少尿蛋白（P＜0.05），且未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng),提示在一定劑量范圍內(nèi)，雷公藤制劑療效隨劑量增加而增加，而過(guò)高劑量可能導(dǎo)致腎損害。一項(xiàng)[11]針對(duì)國(guó)內(nèi)應(yīng)用雷公藤多苷治療糖尿病腎病的薈萃分析顯示，雷公藤多苷能減少糖尿病腎病患者蛋白尿，但對(duì)血清肌酐和尿素氮?jiǎng)t無(wú)明顯影響。

3 治療機(jī)制研究

現(xiàn)代研究表明，細(xì)胞因子、炎癥機(jī)制[12]、氧化應(yīng)激、足細(xì)胞損傷[13]等多個(gè)環(huán)節(jié)在D N發(fā)病中起到重要作用。炎癥機(jī)制作為糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展的重要因素之一，既可以作為單獨(dú)的機(jī)制發(fā)揮作用，也可作為其他發(fā)病機(jī)制的下游環(huán)節(jié)促進(jìn)糖尿病腎病的進(jìn)展。已有多個(gè)動(dòng)物及體外實(shí)驗(yàn)研究證明，雷公藤多苷具有強(qiáng)大的抗炎、改善氧化應(yīng)激、保護(hù)足細(xì)胞等作用。3.1抑制炎癥、細(xì)胞因子及相關(guān)通路的表達(dá) 單核細(xì)胞趨化因子-1（M C P-1）可介導(dǎo)單核/巨噬細(xì)胞在腎臟的聚集活化，活化的單核巨噬細(xì)胞又可釋放多種活性介質(zhì)，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)增多，造成腎組織纖維化。細(xì)胞間黏附分子-1（IC AM-1）可介導(dǎo)巨噬細(xì)胞在腎臟組織的浸潤(rùn)，它可增強(qiáng)白細(xì)胞與腎血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，使炎性細(xì)胞游走到腎臟組織，加重內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，并引起細(xì)胞外基質(zhì)沉積、腎小球和腎小管-間質(zhì)纖維化。而M C P-1和IC AM-1又可以相互作用，促進(jìn)單核細(xì)胞的局部聚集致腎臟系膜增生及基質(zhì)增多。核轉(zhuǎn)錄因子-κB（nucle a r f a ctor-k a pp a B,N F-κB）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路介導(dǎo)了M C P-1和IC AM-1等炎癥因子的表達(dá)。張繼強(qiáng)等[14]研究顯示，雷公藤多苷可減少糖尿病腎病大鼠腎組織M C P-1表達(dá)，緩解腎組織病理改變。朱彩鳳等[15]經(jīng)體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，雷公藤甲素能顯著抑制腫瘤壞死因子-α（T N F-α）誘導(dǎo)的腎系膜細(xì)胞分泌M C P-1、IC AM-1的m R N A及其蛋白表達(dá)，且下調(diào)的N F-κB p65與下調(diào)的M C P-1和IC AM-1的表達(dá)水平顯著正相關(guān)，其機(jī)制可能是抑制N F-κB p65這條信號(hào)通路活化所致。

TNF-α可通過(guò)刺激系膜細(xì)胞產(chǎn)生氧自由基、促進(jìn)系膜細(xì)胞產(chǎn)生其他炎癥介質(zhì)等作用促進(jìn)DN發(fā)生發(fā)展。白介素-4（IL-4）可以通過(guò)抑制TNF-α等炎癥因子的產(chǎn)生以及抑制巨噬細(xì)胞的活化來(lái)減輕炎癥反應(yīng)的發(fā)生，有下調(diào)免疫機(jī)制的作用?？讕r等[16]發(fā)現(xiàn)雷公藤多甙可能通過(guò)抑制促炎細(xì)胞因子TNF-α的產(chǎn)生，增加抗炎細(xì)胞因子IL-4的表達(dá)，減輕腎臟局部的炎癥反應(yīng)，減少尿蛋白排出。

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（T G F-β1）抑制細(xì)胞增生，通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞周期蛋白促使細(xì)胞肥大和促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)積聚，被認(rèn)為是最重要的促纖維化因子之一。p38絲裂原活化蛋白激酶（M ito g en-A ctiv a te d P rotein K in a se，p38MAP K）通路是T G F-β1促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)沉積的重要信號(hào)傳導(dǎo)途徑。胰島素樣生長(zhǎng)因子-Ⅰ（I G F-Ⅰ）可導(dǎo)致系膜細(xì)胞產(chǎn)生和積聚大量纖維連接蛋白、層粘連蛋白和Ⅳ型膠原，導(dǎo)致腎小球硬化。張勇軍等[17]研究顯示，雷公藤多苷可減少糖尿病大鼠腎組織中的I G F-Ⅰ和T G F-β1表達(dá)，減少Ⅳ型膠原生成，延緩腎小球硬化。宋純東等[18]研究結(jié)果顯示，降低實(shí)驗(yàn)大鼠腎組織T G F-β1以及磷酸化的p38MAP K表達(dá)，可減輕腎小球及腎小管病理?yè)p害。結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CT G F）被認(rèn)為是介導(dǎo)T G F-β1促纖維化活性的下游效應(yīng)因子，對(duì)細(xì)胞內(nèi)外T G F-β1信號(hào)系統(tǒng)起放大效用，可刺激細(xì)胞增生、細(xì)胞外基質(zhì)合成和足細(xì)胞損害，促進(jìn)組織器官纖維化。B MP s亞家族是腎臟內(nèi)源性的保護(hù)因子，能拮抗T G F-β1和CT G F所誘發(fā)的腎小管上皮細(xì)胞向腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，同時(shí)通過(guò)誘導(dǎo)腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞向腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化，從而有利于促進(jìn)腎小管損傷的修復(fù)，減輕腎小球硬化及腎間質(zhì)纖維化。蔣偉等[19]研究顯示，雷公藤甲素可改善糖尿病大鼠腎小管萎縮間質(zhì)纖維化，下調(diào)CT G F、T G F-β1在腎小管的表達(dá)，其機(jī)制可能與部分恢復(fù)B MP-7的表達(dá)有關(guān)。T G Fβ／Sm a d信號(hào)通路調(diào)控細(xì)胞外基質(zhì)堆積，是介導(dǎo)腎臟纖維化最重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。D N時(shí)T G Fβ表達(dá)增加并激活其下游Sm a d2、Sm a d3，介導(dǎo)腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化發(fā)展。Sm a d7是T G Fβ／Sm a d信號(hào)通路重要的負(fù)反饋抑制因子，可以通過(guò)拮抗T G Fβ／Sm a d通路而發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。宋純東等[20]經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，雷公藤多苷可減少Sm a d2在糖尿病腎病大鼠腎小管上皮細(xì)胞胞漿內(nèi)表達(dá)，從而改善腎臟病理變化。趙小麗等[21]經(jīng)體外實(shí)驗(yàn)表明，雷公藤甲素可抑制高糖刺激的足細(xì)胞Sm a d3表達(dá)，上調(diào)Sm a d7表達(dá)，并抑制足細(xì)胞轉(zhuǎn)分化。

糖尿病腎病作為糖尿病的微血管并發(fā)癥，血管發(fā)生異常在D N發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VE G F）可改變內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能，增加腎小球毛細(xì)血管通透性、促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)合成等機(jī)制參與D N的發(fā)生與發(fā)展。血管生成素樣蛋白2（A N G P T L2）是一種新發(fā)現(xiàn)的與血管生成相關(guān)的分泌性糖蛋白，參與D N血管內(nèi)皮損傷和炎癥浸潤(rùn)。李柯楨等[22]研究顯示，雷公藤甲素可有效減少2型糖尿病大鼠腎臟VE G F和A N G P T L2的表達(dá)，減輕腎小球血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，改善微血管炎癥反應(yīng)。

3.2 改善氧化應(yīng)激 糖尿病狀態(tài)下過(guò)多葡萄糖自身氧化，造成線粒體過(guò)度負(fù)荷，導(dǎo)致反應(yīng)性氧化物質(zhì)（R O S）產(chǎn)生過(guò)多，另一方面抗氧化能力降低，使R O S在體內(nèi)過(guò)多積聚。過(guò)多的R O S可損害多種正常蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、核酸等，并激活一些信號(hào)分子，誘導(dǎo)生成多種損傷介質(zhì)，加重腎損害。M D A是膜脂過(guò)氧化產(chǎn)物，是反應(yīng)組織氧化應(yīng)激的重要指標(biāo)；S O D是機(jī)體清除體內(nèi)超氧陰離子自由基的重要生物酶。張繼強(qiáng)等[14]研究顯示，雷公藤多苷可減少糖尿病腎病大鼠腎臟M D A表達(dá)，提高S O D活性，改善氧化應(yīng)激。

3.3 改善足細(xì)胞損傷 足細(xì)胞作為腎小球?yàn)V過(guò)的最后一道屏障，其結(jié)構(gòu)和功能異常是蛋白尿發(fā)生的重要原因?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，nephrin和podocin蛋白是足細(xì)胞裂孔膜上重要的跨膜糖蛋白，二者在維持足突裂孔膜結(jié)構(gòu)完整中共同起重要作用，并與蛋白尿的產(chǎn)生密切相關(guān)。葉迅等[23]經(jīng)體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，雷公藤甲素可上調(diào)高糖誘導(dǎo)的足細(xì)胞nephrin和podocin mRNA及其蛋白表達(dá)。薛曉菲等[24]經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤甲素除了能上調(diào)2型糖尿病大鼠足細(xì)胞nephrin和podocin基因及其蛋白表達(dá)，并可減輕足突融合、足細(xì)胞脫落損傷等病理改變，穩(wěn)定足細(xì)胞構(gòu)架，直接改善和修復(fù)足細(xì)胞病變，減少尿蛋白。

4 毒性及相關(guān)不良反應(yīng)研究

現(xiàn)代研究證明，雷公藤對(duì)消化、泌尿、生殖、心血管、骨髓及免疫等系統(tǒng)均有明確的損害[25]。雷公藤甲素是雷公藤中活性最高的環(huán)氧二萜類(lèi)內(nèi)酯化合物，同時(shí)其化合物分子結(jié)構(gòu)中的環(huán)氧烷結(jié)構(gòu)也是雷公藤引起毒副作用的主要成分。有研究表明，雷公藤甲素通過(guò)抑制XPB基因（又稱(chēng)ERCC3基因，系RNA聚合酶II起始轉(zhuǎn)錄因子TFIIH的一個(gè)亞基），從而抑制RNA聚合酶Ⅱ介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄，達(dá)到抑制細(xì)胞活化與增殖的作用[26]。雷公藤甲素的藥理與毒理作用可能基于此相同的分子機(jī)制。

2012年4月發(fā)布的藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)[27]顯示，雷公藤制劑在臨床運(yùn)用中出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要為藥物性肝炎、骨髓抑制及性腺損害。現(xiàn)有研究中，雷公藤多苷片單用或與ACEI/ARB合用的常用劑量為1～2mg/kg/d，療程多為3～6個(gè)月。在上述用藥方案下，未發(fā)現(xiàn)雷公藤多苷引起糖尿病腎病患者嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)道。

肝功能損害和骨髓抑制是常見(jiàn)的不良反應(yīng)。主要表現(xiàn)為ALT、AST或ALP升高，最高可超過(guò)正常值2.5倍[28]；外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)可減少至2.5×109/L。經(jīng)減量、停用或予對(duì)癥治療[9,29,30]均可好轉(zhuǎn)。個(gè)別患者可出現(xiàn)惡心、嘔吐、納差等胃腸道不適的輕度不良反應(yīng)，可耐受[10]。雷公藤的生殖毒性主要表現(xiàn)為女子月經(jīng)減少、閉經(jīng)、卵巢早衰，男子睪丸生精功能減退及精子活力降低，主要影響生育功能。而糖尿病腎病多為中老年患者，多無(wú)生育要求，因此不會(huì)引起嚴(yán)重不良后果。

5 總結(jié)

綜上所述，雷公藤制劑可降低糖尿病腎病患者尿蛋白排泄率，減輕腎小球硬化。其作用是多靶點(diǎn)、多途徑的，既能作用于包括血管內(nèi)皮細(xì)胞、足細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞等多種細(xì)胞，又能抑制多種生長(zhǎng)因子、黏附分子和血管活性因子等的分泌。同時(shí)其治療量與中毒量接近，有效成分亦為有毒成分，毒性與藥效難以絕對(duì)分割。但現(xiàn)有的臨床研究多為小樣本、短期臨床研究，雷公藤使用的長(zhǎng)期有效性和安全性尚不明確。需要多中心、大樣本、隨訪時(shí)間長(zhǎng)的高質(zhì)量臨床研究以及進(jìn)一步的機(jī)制研究，來(lái)明確雷公藤制劑在糖尿病腎病中使用的具體適應(yīng)癥、劑量、使用療程與不良反應(yīng)防治方法。還需要大量藥理毒理學(xué)研究，在保持雷公藤生物活性的前提下，降低雷公藤的毒副作用，開(kāi)發(fā)出新的藥物活性成分、劑型，或與他藥合用起到增效減毒的作用，使雷公藤制劑更加安全、合理、有效地應(yīng)用于臨床。

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The Advance of Tripterygium Preparations Treating Diabetic Nephropathy

XIA Cong1，HE Ling-zhi2
1.Zhejiang Chinese Medical University,Hangzhou 310053,China；
2.Zhejiang Traditional Chinese Medical Hospital,Hangzhou 310006,China.

Themodern researches show that Tripterygium Wilfordii Hook.F.has functions of anti-inflammation,immune inhibition, anti-tumor,etc.Diabetic nephropathy（DN）is still lack of effective treatment,as themain cause of end stage renal disease.Tripterygium Preparations has been gradually used in treating diabetic nephropathy with certain efficacy in recent years.The articlemade a review on clinical effects,therapeuticmechanism and adverse reactions of Tripterygium preparations in treating DN.

Tripterygium Wilfordii Hook.F.;Diabetic Nephropathy;review

R285.6 R259

A

2014-07-10）編輯：萬(wàn)崇毅

*通信作者：何靈芝（1963-），女，教授，主任中醫(yī)師。研究方向：中西醫(yī)結(jié)合治療腎病。