頊志兵，汪衛(wèi)東，張莉芬，李 俊，王 毅，奚希相，朱 杰，馬金苗，賈晶瑩，張麗葳，顧仁樾

(1.上海市第七人民醫(yī)院急診科，上海 200137;2.上海市徐匯區(qū)中心醫(yī)院實驗中心，上海 200031; 3.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院心內(nèi)科，上海 200032)

冠心病中醫(yī)證型與血漿vWF、Ps、hs-CRP、FIB、TXB、6-keto-PG關(guān)系的臨床研究*21α

頊志兵1，汪衛(wèi)東1，張莉芬1，李 俊1，王 毅1，奚希相1，朱 杰1，馬金苗1，賈晶瑩2，張麗葳1，顧仁樾3

(1.上海市第七人民醫(yī)院急診科，上海 200137;2.上海市徐匯區(qū)中心醫(yī)院實驗中心，上海 200031; 3.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院心內(nèi)科，上海 200032)

目的:探討血漿vWF、Ps、hs-CRP、FIB、TXB2、6-keto-PGF1α與冠心病中醫(yī)證型的關(guān)系。方法:將152例冠心病患者辨證分為心血瘀阻、痰阻心脈、陰寒凝滯、心腎陰虛、氣陰兩虛、陽氣虛衰，測定血漿vWF、Ps、hs-CRP、FIB、TXB2、6-keto-PGF1α值。結(jié)果:心血瘀阻、痰阻心脈、心腎陰虛、氣陰兩虛4型血漿vWF、Ps、FIB、TXB2水平明顯升高，心血瘀阻、痰阻心脈2型高于心腎陰虛、氣陰兩虛2型，心血瘀阻、痰阻心脈、心腎陰虛、氣陰兩虛4型血漿6-keto-PGF1α水平明顯降低，心腎陰虛、氣陰兩虛證型2型低于心血瘀阻和痰阻心脈2型。各證型血漿hs-CRP水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論:提示心腎陰虛、氣陰兩虛兩型病機為炎癥損傷血管內(nèi)皮，心血瘀阻、痰阻心脈是炎癥損傷血管內(nèi)皮基礎(chǔ)上，抗血栓能力下降，導(dǎo)致動脈粥樣硬化。

冠心病;中醫(yī)證型;P－選擇素;馮維爾布蘭德因子;高敏C反應(yīng)蛋白;纖維蛋白原

本文通過對冠心病患者中醫(yī)證型與血漿vWF、Ps、hs-CRP、FIB、TXB2、6-keto-PGF1α水平的相關(guān)性臨床對照研究，以期為冠心病的中醫(yī)辨證分型提供客觀依據(jù)。

1 臨床資料

1.1 一般情況

選取冠心病患者152例，均為上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院心內(nèi)科住院病人。另設(shè)對照組31例，其中男17例，女14例，年齡(68±11.2)歲，經(jīng)體檢及胸透、心電圖、血常規(guī)、尿常規(guī)、血糖、肝腎功能等常規(guī)理化檢查，評定無心、腦、腎、肺和內(nèi)分泌等主要臟器系統(tǒng)的器質(zhì)性病變體檢和門診就診者。

冠心病組分為心血瘀阻、痰阻心脈、陰寒凝滯、心腎陰虛、氣陰兩虛、陽氣虛衰6組。各中醫(yī)辨證分型組在性別、年齡及冠心病的其他危險因素(高血壓、糖尿病、高脂血癥)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，其中陰寒凝滯、陽氣虛衰例數(shù)較少，無統(tǒng)計學(xué)意義。

1.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照國際心臟病學(xué)會和協(xié)會及世界衛(wèi)生組織臨床命名標(biāo)準(zhǔn)化聯(lián)合專題組報告《缺血性心臟病的命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)》制定。

1.3 中醫(yī)診斷、證候判定標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥治療冠心病心絞痛的臨床研究指導(dǎo)原則》及高等醫(yī)藥院校《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》的冠心病中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)臨床實際分為心血瘀阻證、痰阻心脈證、陰寒凝滯證、心腎陰虛證、氣陰兩虛證、陽氣虛衰證6組。證候診斷時具有胸痛、胸悶主癥之一，其他癥具有2項及舌脈支持者即可診斷。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn)

符合冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)的住院患者。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

經(jīng)檢查為其他心臟病、重度神經(jīng)官能癥、更年期證候、甲狀腺疾病、胃及食管返流、頸椎病所致胸痛者;患有肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病及牛皮癬、精神病患者;妊娠或哺乳期婦女;近期用抗癌藥(甲氨喋呤等)、抗驚厥藥(卡馬西平、苯妥英鈉)、維生素者及麻醉劑N2O者;中醫(yī)辨證兩型兼見無主次之分或三型并見證型復(fù)雜者不入選。

2 方法

2.1 血樣的采集

所有研究對象均在確診后進(jìn)行標(biāo)本采集?？崭钩槿§o脈血2 ml，分別置于不抗凝的有機玻璃管內(nèi)，含有1/10體積0.109 mol/L枸櫞酸鈉抗凝液的試管內(nèi)，含有抑肽酶30 ul、10%乙二胺四乙酸鈉鹽(EDTA-Na)40 μL的預(yù)冷試管中，于4℃冰箱貯存，4 h內(nèi)低溫離心(10 min 3000 r/min)，收集上清液，于－20℃冰箱貯存?zhèn)溆谩?/p>

2.2 觀察指標(biāo)的測定

血漿vWF測定采用酶聯(lián)免疫吸附雙抗體夾心法，血漿 hs-CRP測定采用免疫透射濁度法，血漿TXB2、6-keto-PGF1α測定采用放射免疫法，血漿 Ps測定采用流式細(xì)胞術(shù)法，F(xiàn)IB測定采用免疫濁度法。

2.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示。由于hs-CRP水平不符和正態(tài)分布，經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換后進(jìn)行比較。多組間比較用單向方差分析(One-way ANOVA)，方差齊時用LSD法，方差不齊時用Tambane’s T2法。

3 結(jié)果

3.1 冠心病各證型組血漿vWF、Ps、FIB比較

表1顯示，心血瘀阻、痰阻心脈、心腎陰虛、氣陰兩虛4型血漿vWF、Ps、FIB水平較對照組明顯升高(P＜0.05)。心血瘀阻、痰阻心脈型血漿vWF、Ps、FIB水平均高于心腎陰虛、氣陰兩虛型(P＜0.05)，心血瘀阻與痰阻心脈、心腎陰虛與氣陰兩虛組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

表1 冠心病各證型組血漿vWF、Ps、FIB比較(±s)

表1 冠心病各證型組血漿vWF、Ps、FIB比較(±s)

注:與對照組比較:*P＜0.05;與心血瘀阻組比較:☆P＜0.05;與痰阻心脈組比較:△P＜0.05;與心腎陰虛組比較:◇P＜0.05;與氣陰兩虛組比較:□P＜0.05

組 別 例數(shù) vWF(%) Ps(%) FIB(g/L)＊☆△31 93.66±34.78 2.84±1.19 2.88±0.87心血瘀阻 45 155.64±37.06＊◇□ 15.98±8.12＊◇□ 5.31±1.38＊◇□痰阻心脈 37 148.86±42.56＊◇□ 14.66±5.98＊◇□ 5.34±1.45＊◇□心腎陰虛 39 116.21±39.22＊☆△ 9.23±7.45＊☆△ 4.69±1.52＊☆△氣陰兩虛 31 114.03±36.01＊☆△ 9.31±7.09＊☆△ 4.53±1.03對照組

3.2 冠心病各證型組血漿hs-CRP水平的比較

表2顯示，心血瘀阻、痰阻心脈、心腎陰虛、氣陰兩虛4型血漿hs-CRP水平較對照組明顯升高(P＜0.05)，心血瘀阻、痰阻心脈、心腎陰虛、氣陰兩虛血漿hs-CRP水平組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

表2 冠心病各證型組血漿hs-CRP水平的比較

3.3 冠心病各證型血漿TXB2、6-keto-PGF1α水平比較

表3顯示，心血瘀阻、痰阻心脈、心腎陰虛、氣陰兩虛4型血漿TXB2水平較對照組明顯升高(P＜0.05)。心血瘀阻、痰阻心脈型血漿TXB2水平均高于心腎陰虛、氣陰兩虛型(P＜0.05)，心血瘀阻與痰阻心脈、心腎陰虛與氣陰兩虛之間血漿TXB2水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

心血瘀阻、痰阻心脈、心腎陰虛、氣陰兩虛4型血漿 6-keto-PGF1α水平較對照組明顯降低(P＜0.05)。心血瘀阻證、痰阻心脈型血漿6-keto-PGF1α均低于心腎陰虛、氣陰兩虛型(P＜0.05)，心血瘀阻與痰阻心脈、心腎陰虛與氣陰兩虛組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

表3 冠心病各證型血漿TXB2、6-keto-PGF1α水平比較(±s)

表3 冠心病各證型血漿TXB2、6-keto-PGF1α水平比較(±s)

注:與對照組比較:*P＜0.05;與心血瘀阻組比較:☆P＜0.05;與痰阻心脈組比較:P＜0.05;與心腎陰虛組比較:◇P＜0.05;與氣陰兩虛組比較:□P＜0.05

組 別 例數(shù) TXB2(pg/ml) 6-keto-PGF1α(pg/ml) 31 83.30±14.51 81.23±15.93心血 瘀 阻 45 204.42±21.98＊◇□ 56.75± 7.95＊◇□痰阻 心 脈 37 203.84±21.14＊◇□ 57.44± 8.03＊◇□心腎 陰 虛 39 179.93±37.93＊☆△ 50.67± 9.03＊☆△氣陰 兩 虛 31 176.89±36.29＊☆△ 51.29± 7.23對照組＊☆△

4 討論

動脈粥樣硬化是CHD的最主要病因，其機制至今尚未完全闡明，但主要學(xué)說有內(nèi)皮細(xì)胞損傷反應(yīng)學(xué)說、血小板聚集與血栓形成學(xué)說、脂質(zhì)浸潤學(xué)說和細(xì)胞相互作用學(xué)說。動脈粥樣硬化的形成很可能是多種因素共同作用的結(jié)果，這些學(xué)說互相滲透。

P－選擇素(Ps)屬于細(xì)胞黏附分子中選擇素家族。當(dāng)血小板和內(nèi)皮細(xì)胞缺氧與炎癥介質(zhì)刺激時，Ps表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞和血小板表面［1］。通過其配體PSG-1介導(dǎo)血小板黏附于內(nèi)皮細(xì)胞及血小板－中性粒細(xì)胞、血小板－單核細(xì)胞連接，啟動血栓形成過程［2］。血漿Ps增高內(nèi)皮損傷和血小板活化的特異性指標(biāo)［3］，冠心病患者Ps水平升高能夠反映病情的嚴(yán)重性，且預(yù)示患者1年內(nèi)發(fā)生心血管事件的危險性增加［4］。

馮維爾布蘭德因子(vWF，血管性血友病因子)是由血管內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞合成分泌的一種多聚糖蛋白，在介導(dǎo)血小板黏附、聚集和血栓形成中起著重要作用，vWF水平在某種程度上反映了內(nèi)皮細(xì)胞的功能狀態(tài)和結(jié)構(gòu)完整與否。近年大量的臨床研究表明，vWF和缺血性心臟病密切相關(guān)［5-6］。

實驗室及臨床資料顯示，炎癥在動脈粥樣硬化的形成及發(fā)展中起關(guān)鍵作用。10個前瞻性研究［7］一致證實，hs-CRP是健康人群首發(fā)冠脈事件的強力預(yù) 測 物。 高 敏 (hight-sensitivity) 或 超 敏(ultersensitivity)CRP能較好地預(yù)測心臟危險［8］。

大量臨床和流行病學(xué)研究資料證實了血漿纖維蛋白原(FIB)水平升高是 CHD的獨立危險因素［9-10］。TXA2/PGI2失衡是冠脈痙攣、血栓形成和動脈粥樣硬化發(fā)生的重要環(huán)節(jié)，反映血管內(nèi)皮細(xì)胞的舒縮功能。臨床上TXA2/PGI2水平由其代謝產(chǎn)物TXB2/6-keto-PGF1α反映。

從以上資料可以看出，vWF、Ps、hs-CRP和缺血性心臟病密切相關(guān)，血漿FIB水平升高是CHD的獨立危險因素。血漿Ps、vWF、TXB2、6-keto-PGF1α既是內(nèi)皮損傷的指標(biāo)，又是血小板活化的特異性指標(biāo)。Hs-CRP是炎癥標(biāo)志物，對心血管疾病具有預(yù)測價值。上述因子在動脈粥樣硬化的不同階段，通過不同的途徑相互影響、互相滲透，共同促使粥樣斑塊的形成。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“本虛標(biāo)實”是冠心病的發(fā)病之本?！督饏T要略·胸痹心痛短氣病脈證治療九》用“陽微陰弦”作了高度概括［11］?！瓣栁ⅰ笔侵副咎摚茨昀象w衰，心、脾、腎陽氣的虛衰?！瓣幭摇笔茄院?、痰濁、氣滯、血瘀等標(biāo)實之邪。在本虛的基礎(chǔ)上，加之調(diào)攝不慎、寒邪侵犯、勞逸失度、飲食不節(jié)、過食肥甘等因素，導(dǎo)致寒飲、痰濁、氣滯、血瘀等標(biāo)實之邪痹阻心脈而發(fā)病。

由此可見，冠心病的根本病機是本虛標(biāo)實。本虛標(biāo)實病證于疾病后期較為多見，易引起虛損與痰瘀互為影響的惡性循環(huán)。血漿vWF、TXB2、Ps、hs-CRP、FIB水平升高，被視為病理產(chǎn)物，促進(jìn)動脈粥樣硬化的形成，類似中醫(yī)致病因素。其病機是機體正氣虧虛，尤其是心腎陰虛或氣陰兩虛，無力推動血脈運行，病久則形成痰濕瘀血，使痰瘀互結(jié)，這是邪實停聚的病理過程。而血漿6-keto-PGF1α具有抗動脈粥樣硬化能力，近似中醫(yī)抗病、康復(fù)能力［12］。6-keto-PGF1α合成與釋放的減少，能恢復(fù)機體正氣，提高人體的抗病能力。冠心病的發(fā)生正是由于vWF、TXB2、Ps、hs-CRP、FIB等致病因素增強，6-keto-PGF1α等抗病能力減弱，兩者之間的平衡被破壞所致，進(jìn)一步說明冠心病本虛標(biāo)實基本病機的實質(zhì)。

研究表明，幾乎所有危險因素在導(dǎo)致粥樣硬化發(fā)生的過程中都有一個炎癥反應(yīng)的過程［13］。本研究各證型組hs-CRP水平增高表明，冠心病是對內(nèi)皮損傷的一個長期炎癥反應(yīng)，存在共同作用機制—內(nèi)皮毒性作用，與文獻(xiàn)報道一致，說明各型的共同病機是正氣虛弱、邪毒內(nèi)侵、痰瘀互結(jié)、本虛標(biāo)實。

本臨床研究表明，心腎陰虛、氣陰兩虛兩型主要病機是通過炎癥損傷內(nèi)皮細(xì)胞的功能所致;而心血瘀阻、痰阻心脈則是在炎癥損傷內(nèi)皮細(xì)胞基礎(chǔ)上，內(nèi)皮細(xì)胞抗血栓能力下降，血管平滑肌細(xì)胞增生，導(dǎo)致動脈粥樣硬化和血栓形成。冠心病本虛標(biāo)實病機與血漿vWF、Ps、hs-CRP、FIB、TXB2、6-keto-PGF1α水平非常密切。因此，在臨證時心血瘀阻和痰阻心脈證以祛邪為主，應(yīng)給予活血化瘀、化痰逐瘀;心腎陰虛和氣陰兩虛證以補虛為主，治宜益氣養(yǎng)陰、補腎固本。

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Clinical Research on Expression of vWF，Ps，hs-CRP，F(xiàn)IB，TXB2，6-keto-PGF1αof Differential TCM Syndrome of Coronary Heart Disease

XU Zhi-bing1，WANG Wei-dong1，ZHANG Li-feng1，LI Jun1，WANG Yi1，XI Xi-xiang1，ZHU Jie1，MA Jin-miao1，JIA Jing-ying1，2，ZHANG Li-wei1，GU Ren-yue3
(1.Shanghai Seventh People’s Hospital，Shanghai 200137，China;2.Central Hospital of Xuhui District，Shanghai 200031，China;3.Longhua Hospital Affiliiated to Shanghai University of Ttraditional Chinese Medicine，Shanghai 200032，China)

Objectives:To study relationship between TCM syndrome types of coronary heart disease(CHD)and plasma vWF(von willebrand’s factor)，Ps(P-selectin)，Hs-CRP(hight-sensitivity C-reactive protein)，TXB2(thromboxane B2)，6-keto-PGF1α(6-keto-prostaglandin F1 alpha)，and guide the treatment based on syndrome differentiation of CHD.Methods:The patients with CHD were divided into 6 groups，such as stagnation of heart vessel，retention of phlegm in heart vessel，stagnation of qi due to cold，yin deficieney of heart and kidney，deficieney of both qi and yin，deficieney of both yang and qi.Levels of plasma vWF，Ps，hs-CRP，F(xiàn)IB，TXB2，6-keto-PGF1αwere determinated.Results:Plasma vWF，Ps，F(xiàn)IB，TXB2，hs-CRP levels of stagnation of heart vessel group，retention of phlegm in heart vessel group，yin deficieney of heart and kidney group，deficieney of both qi and yin group were significantly higher than that of control group respectively.Plasma 6-keto-PGF1αlevels of the four groups were also significantly lower than that of control group.Plasma vWF、Ps、FIB、TXB2levels of stagnation of heart vessel group，retention of phlegm in heart vessel group were statistically higher than those of yin deficieney of heart and kidney group，deficieney of both qi and yin group.Plasma 6-keto-PGF1αlevels of yin deficieney of heart and kidney group，deficieney of both qi and yin group were significantly lower than those of stagnation of heart vessel group，retention of phlegm in heart vessel group.There was no statistical difference of plasma hs-CRP of four groups respectively.Conclusion:Two type of deficiency of both qi and yin of heart and kidney is primarily by endothelial cell function in inflammatory injury，blood stagnation and phlegm blocking heart vessel is based on the inflammatory injury of endothelial cells，decrese the antithrombotic capability of Ecs and promote the extent of atherosclerosis.

Coronary heart disease;Syndrome differentiation of TCM;Von willebrand’s factor;P-selectin;Fibrinogen

R541.4

B

1006-3250(2015)01-0066-03

2014-11-29

山西省科技項目(0410789-1)-血漿同型半胱氨酸與冠心病中醫(yī)證型的關(guān)系及致病機制研究;上海市教委資助項目(06CZ021)-銀杏葉對高同型半胱氨酸血癥內(nèi)皮功能受損的干預(yù)作用及其機制實驗研究。

頊志兵(1969-)，男，山西左云人，副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，從事心血管疾病及急危重病的中西醫(yī)結(jié)合基礎(chǔ)與臨床研究。