嚴(yán)玉萍, 楊　紅, 周治國, 楊仕平

(上海師范大學(xué) 生命與環(huán)境科學(xué)學(xué)院,上海 200234)

雜多酸金屬簇的合成進(jìn)展及其在生物治療方面的應(yīng)用

嚴(yán)玉萍, 楊紅, 周治國, 楊仕平

(上海師范大學(xué) 生命與環(huán)境科學(xué)學(xué)院,上海 200234)

摘要:多金屬氧酸鹽(POM)由于其獨特的物理、化學(xué)性質(zhì),近年來受到人們越來越多的關(guān)注.在POM的研究領(lǐng)域,過渡金屬/稀土金屬與POM的配位化學(xué)更是其中重點之一.它們與聚合物(如淀粉、明膠、殼聚糖等)的復(fù)合物納米粒子在腫瘤治療方面具有低毒、高效等優(yōu)點.主要綜述了雜多酸金屬簇的合成進(jìn)展及其生物治療方面的研究.

關(guān)鍵詞:多金屬氧酸鹽(POM); 復(fù)合物納米粒子; 生物治療

多酸是一種陰離子型金屬(過渡金屬)氧簇,其迷人的物理結(jié)構(gòu)決定了多樣的物理、化學(xué)性質(zhì).近年來多酸化學(xué)逐步躋身于材料化學(xué)科學(xué),特別是光學(xué)、電學(xué)、磁學(xué)、催化功能材料及藥物化學(xué)方面的抗病毒、抗腫瘤研究.本文作者主要綜述了雜多酸金屬簇的合成及其在生物治療方面的研究.

1雜多酸簡介

多酸即多金屬氧酸鹽(Polyoxometalates,簡寫為POMs),更廣義地稱其為金屬-氧簇化合物(Metal-oxygen Clusters),它是不同于硫酸、鹽酸等無機酸的另一類多核配合物酸.它是由一些處于最高氧化態(tài)的前過渡元素(Mo,W,V,Nb,Ta等),以 MOx(x值一般為6)為單元通過共角、共邊(偶爾共面)氧聯(lián)結(jié)縮聚成多金屬氧酸化合物,即多酸化合物.

POM是由簡單含氧酸鹽在一定pH條件下縮合脫水生產(chǎn)的,僅由一種含氧酸鹽縮合脫水得到的POM稱為同多酸,而由兩種或者兩種以上含氧酸鹽間脫水生成的POM 稱為雜多酸.對于同多酸而言,其陰離子中的M可以是其中一種或幾種混合(M一般稱配原子),如常見的鎢酸鈉(Na2WO4)、鉬酸鈉(Na2MoO4)、釩酸(H3VO4).對雜多陰離子也是一樣,只是M可以被其他金屬部分取代,另外雜多陰離子中還存在雜原子,周期表中大部分元素均可作為雜原子,因而雜多陰離子的種類很多,數(shù)目巨大,如十二鉬磷酸(H3[P(Mo3O10)4)、磷鎢酸(H3[P(W3O10)4]·xH2O)、硅鎢酸(H4[Si(W3O10)4]·xH2O)等.1826年,Berzerius成功合成出第一個雜多酸-12-鉬磷酸銨[2],稱之為多酸化學(xué)研究的史前時代.1864年,Marignac合成了硅鎢酸,并對其組成進(jìn)行了確定,從而開拓了多酸研究的新時代.

多酸化合物數(shù)目龐大,僅雜多酸中可摻入的雜原子就有70多種.構(gòu)成多金屬氧簇的基本單元之間通過共邊、共角或共面相連產(chǎn)生了一系列不同的多金屬氧簇陰離子結(jié)構(gòu).常見結(jié)構(gòu)有以下幾種[1]:

(1) Keggin型,通式[Xn+M12O40],其中M為中心原子(Mo6+和W6+),X為雜原子(Si4+、Ge4+、P5+、As5+等);

(2) Dawson型,通式[X2M18O62],其中M為中心原子(Mo6+和W6+),X為雜原子(S6+、P5+、As5+等);

(3) Aderson型,通式[XM6O24],其中M為中心原子(Mo6+和W6+),X為雜原子(Mn4+、Pt4+、Ni4+等);

(4) Silverton型,通式[XM12O42],其中M為中心原子(Mo6+和W6+),X為雜原子(Ce4+、Th4+);

(5) Waugh型,通式[XM9O32],其中M為中心原子(Mo6+和W6+),X為雜原子(Mn4+、Ni4+).

圖1依次為Keggin、Dawson、Lindqvist和Aderson型的立體結(jié)構(gòu)模型:

其中研究得最多的是Keggin型結(jié)構(gòu),此結(jié)構(gòu)具有5種異構(gòu)體.最常見的a-Keggin結(jié)構(gòu)多陰離子具有Td對稱性,中心雜原子呈四面體配位,配位原子呈八面體配位,整個結(jié)構(gòu)中共有四組三金屬簇(M3O13),它們之間以及與中心四面體之間都是共角相連的.多金屬氧酸鹽具有多樣結(jié)構(gòu),其中有孤立的簇,無限的一維鏈狀、二維層狀、三維立體結(jié)構(gòu),還有0維(長和寬相等)的.

由于多酸中的各金屬中心都處于最高價態(tài),它們最多可以接受32個電子.與其他化合物相比,多酸可以傳輸和儲備電子和質(zhì)子,具有較高的還原性和熱穩(wěn)定性及結(jié)構(gòu)可調(diào)變性.另外,多酸的晶格氧很活潑,配位原子可以變價,在有機溶劑中酸性堪比硫酸的103倍之多[3].再者,多酸具有無味、無毒、無揮發(fā)等性質(zhì),便于分離,可以用有機溶劑萃取.正是由于多酸的各種優(yōu)點,其在化學(xué)界受到越來越多的關(guān)注.

2雜多酸金屬簇的合成與結(jié)構(gòu)

在多酸合成化學(xué)中,水熱法是應(yīng)用得最為廣泛的方法.水熱法是利用高溫高壓的水溶液使那些在大氣條件下不溶或難溶的物質(zhì)溶解,或反應(yīng)生成該物質(zhì)的溶解產(chǎn)物,通過控制高壓釜內(nèi)溶液的溫差使產(chǎn)生對流以形成過飽和狀態(tài)而析出生長晶體的方法.水熱法生產(chǎn)的特點是粒子純度高、分散性好、晶形好且可控制,生產(chǎn)成本低.用水熱法制備的粉體一般無需燒結(jié),這就可以避免在燒結(jié)過程中晶粒會長大而且雜質(zhì)容易混入等缺點.影響水熱合成的因素有溫度、pH、攪拌速度以及反應(yīng)時間等.

由于其獨特的優(yōu)點,曾經(jīng)合成出無數(shù)結(jié)構(gòu)新奇的化合物.在多酸的合成路線中,一般情況下都是將反應(yīng)物的鹽類溶解于水中,然后根據(jù)選擇的條件將調(diào)配好的混合液置于反應(yīng)釜中反應(yīng)得到晶體.1983年,Brevard[4]等人用水熱法合成并用丙酮萃取分離得到了Li7PW11O9、Na7PW11O39、Na8SiW11O30,這種方法一直沿用至今,現(xiàn)在很多有關(guān)多酸化合物合成中涉及到的前驅(qū)體的合成都還采用此方法.

多酸表面富氧,很容易與親氧的金屬離子結(jié)合,所以近年來多酸與金屬的配位化學(xué)受到很多關(guān)注.從雜多酸被人類研究開始到今天,其金屬簇的種類已不計其數(shù),按照金屬元素在周期表中所在位置可分為三大類:稀土-雜多酸、過渡金屬-雜多酸及稀土-過渡金屬-雜多酸.由于金屬-多酸結(jié)構(gòu)研究很多,這里只簡單介紹近年的發(fā)展?fàn)顩r.

2.1　稀土金屬-雜多酸

稀土金屬由于其4f電子在f-f組態(tài)(f組態(tài)內(nèi)不同能級之間)或f-d組態(tài)(f和d組態(tài))之間的躍遷產(chǎn)生發(fā)光現(xiàn)象,被廣泛應(yīng)用于發(fā)光材料.另外稀土元素的4f電子結(jié)構(gòu)獨特,內(nèi)層4f軌道未成對電子多,電子軌道相互作用較強,所以決定物質(zhì)磁性強弱的原子磁矩高,因此被用于各種磁性材料.再加上稀土離子具有較強的親氧性,對于稀土與多酸的配位已被廣泛研究.

2008年Liu及其工作者在130℃水熱條件下利用TeO2、SmCl3/EuCl3和NaMoO4·2H2O合成兩種基于Anderson型多酸陰離子建筑塊的稀土-多酸結(jié)構(gòu)[7]{[Sm(H2O)5]2(TeMo6O24)}·6H2O(1)和{[Eu(H2O)7]2(TeMo6O24)}·5H2O(2),研究過程發(fā)現(xiàn)[TeMo6O24]6-在水熱條件下具有較好的穩(wěn)定性,這為以后用水熱法制備Anderson型多酸化合物提供了可行性的依據(jù).另外對化合物的光學(xué)性質(zhì)研究發(fā)現(xiàn)化合物(2)在396 nm發(fā)射波長下具有強烈發(fā)光性能.

由于稀土離子極易與多酸陰離子反應(yīng),一般性得到的是粉末,為了得到較好的晶體,可以在體系中引進(jìn)有機陽離子配體.有報道合成出以單缺位Keggin型磷鎢酸陰離子為構(gòu)筑塊的稀土二聚化合物[(CH3)4N]4[PW11O39H2La(H2O)4]2·3H2O[8].其中,引進(jìn)四甲基氯化銨作為抗衡有機陽離子配體的來源,得到了質(zhì)量較好的晶體.2012年,牛景揚組通過引進(jìn)2,5-吡啶二羧酸與K3[α-PW12O40]·nH2O同時作為配體,在水熱條件下與LnCl3·nH2O反應(yīng)得到三維的[Ln(HL)(L)(H2O)6{Ln(H2L)0.5(a-PW11O39H) Ln(H2O)4}]2·8H2O[9],其中Ln=La、Ce、Pr.如圖3(A)所示,一維鋸齒形鏈通過有機-金屬陽離子橋聯(lián)得到的三維結(jié)構(gòu).

2013年,王等以K14[As2W19O67(H2O)]、Tb(NO3)3·6H2O和L-proline為原料在pH=1.5的酸性條件下利用水熱法一步反應(yīng)得到鏈狀稀土-多金屬氧酸鹽Na10[Tb6(H2O)22{As4W44(OH)2(proline)2O151}]·22H2O[10],其中引進(jìn)L-proline(L-脯氨酸)作為有機配體,得到三斜晶系的晶體.這種一步反應(yīng)系統(tǒng)不僅可以簡化制備稀土-POM簇的方法,也為探索具有多功能的稀土-雜多酸系列提供了靈活且可控制的途徑.

2.2　過渡金屬-雜多酸

受過渡金屬最外層電子影響,過度金屬離子也很容易與氧配位,形成穩(wěn)定結(jié)構(gòu).另外,過渡金屬由于其磁性質(zhì)也被廣泛引入制備過渡金屬取代的雜多酸.一般性制備過渡金屬取代的雜多酸都是以過渡金屬鹽與缺位POM作為起始原料.

在過渡金屬與多酸的配位中,研究得較多的是Fe、Mn、Cu和Ni等元素與POM配位.2009年Mialane小組在水熱條件下合成得到基于Fe-POM的單分子磁體Na6(C4H12N)4[Fe4(H2O)2(FeW9O34)2]·45H2O,該化合物在水溶液中穩(wěn)定性好,且具有磁性量子隧道效應(yīng)[11].2010年,德國雅各布斯大學(xué)的Dickman發(fā)表的博士畢業(yè)論文中以K8[γ-SiW10O36]和CoCl2·6H2O為原料,水熱法合成了 Na5[Co6(H2O)30{Co9Cl2(OH)3(H2O)9(b-SiW8O31)3}]·37H2O[12].

2013年牛景揚小組報道了2個基于六核Mo簇自組裝結(jié)構(gòu)[13],Na2(NH4)4[Mn2Na2(H2O)2]{[HN(CH2PO3)2](CH3COO)PMo6O22}2·16H2O,這是多酸化學(xué)中首次報道的在水溶液中實現(xiàn)Mo簇與三亞甲基膦酸氨配體的自組裝.研究發(fā)現(xiàn)該化合物具有較強的反磁性.

2006年Long等人成了一系列有介孔的基于POM的MOF(金屬有機骨架)結(jié)構(gòu)[14].2011年Liu小組報道了7例用溶劑熱法合成的基于POM(混價)的MOF結(jié)構(gòu)[15].其中,雜多陰離子在以聚甲醛為基礎(chǔ)的MOF材料的形成過程中發(fā)揮了很重要的作用,這項工作不僅提供了POM為基礎(chǔ)的MOFs材料的組裝的非常有用的信息,也進(jìn)一步豐富了雜多陰離子的晶體工程.

2.3　過渡/稀土金屬-雜多酸

關(guān)于雜多酸金屬簇,大部分的研究都僅限于多酸陰離子與其中一類金屬結(jié)合,將兩類金屬同時結(jié)合的研究比較少.2007年Liu及其工作者報道出一系列有機-無機復(fù)合物K2H7[{Ln(PW11O39)2}{Cu2(bpy)2(μ-ox)}]·xH2O[16].如圖5(A)所示,雙核Cu單元中的每個Cu原子在赤道平面與2,2′-聯(lián)吡啶上的N原子配位作為中間橋梁將[Ln(PW11O39)2]11-聯(lián)接起來形成鏈狀,很好地將稀土金屬與過渡金屬結(jié)合在同一個雜多酸結(jié)構(gòu)中.

同年,牛景揚小組通過水熱法合成了一個新型的Dawson型化合物[17].它是由一個晶體學(xué)上獨立的[V2W18O62]6-,一個雙核銅陽離子[Cu2(2,2′-bipy)2(Inic)2(H2O)2]2+和一個9配位的釔陽離子[Y(Inic)2(H2O)5]+組成.

2011年,該組又報道了3組基于Cu,Ln和磷鎢酸的化合物[18]{[Cu(en)2]2(H2O)[Cu(en)(2,20-bipy)]Ln[(α-HPW11O39)2]}4-,其中Ln=Gd,Ce,Pr.如圖5(B)所示為Gd和Cu的多酸化合物:Gd3+和[α-PW11O39]7-配位以后形成[Gd(α-PW11O39)2]11-,再以[Cu3(en)(2,2′-bipy)]2+、[Cu4(en)2]2+為橋,橋聯(lián)得到一個二維層狀結(jié)構(gòu).

3雜多酸金屬簇納米粒子的合成

近年來,納米材料受到熱切關(guān)注,基于多酸化學(xué)的納米粒子也引起了化學(xué)研究者們的興趣.

2005年,Wu報道了基于POM的囊泡狀納米結(jié)構(gòu)[19],該納米囊泡的組成為(DODA)4H-[Eu(H2O)2SiW11O39](SEC-1),它在固體包面呈現(xiàn)蜂窩狀,這種結(jié)構(gòu)對于新型半導(dǎo)體材料和分離膜材料的研究與發(fā)展創(chuàng)造了新的機會.

2007年,Wang等利用乳液法成功制備淀粉納米粒子,然后再用淀粉納米粒子來負(fù)載POM(α-K8H6[Si2W18Ti6]),從而得到Si2W18Ti6/淀粉納米粒子[20].該納米粒子粒子形貌均一,分散性良好.

2011年,北京大學(xué)的萬等報道了一種Eu-POM/嵌段共聚物[21](其中POM是Na9EuW10O36·32H2O)的納米復(fù)合物,由于該納米粒子是靠靜電結(jié)合作用組裝而成,文中強調(diào)指出組成納米粒子成分的正電荷在總電荷中的比值γ+對納米粒子形態(tài)和發(fā)光性能的影響:γ+較小時形成的是囊泡狀納米結(jié)構(gòu),隨著γ+值的增大納米粒子慢慢由囊泡狀變成線形結(jié)構(gòu);隨著γ+值的增大材料的發(fā)光效果直觀上有一個由弱變強再變?nèi)醯倪^程.

2013年Seemann小組用化學(xué)方法合成了一例水分散性較好的磁性多酸納米粒子[22][Fe2Pt]160[SiW11O39Fe(OH2)]20Q100(Q+=TMHDA+),這為該材料以后的生物應(yīng)用奠定了基礎(chǔ).其結(jié)構(gòu)為核-殼結(jié)構(gòu)(Fe2Pt-POMs),如圖7、8所示.

2005年Long小組利用水熱法合成了3個基于Kiggen型多酸的超分子結(jié)構(gòu),并討論了pH值對結(jié)構(gòu)影響,即同一個反應(yīng)在不同pH條件下會得到不同的分子結(jié)構(gòu),也就證實了pH在多酸合成中的重要影響.2013年北京大學(xué)的Wei等在水熱條件下制備了Cu取代的POM組裝體[23],其中引入有機配乙酸體作為橋配體鏈接Cu與POM,所得結(jié)構(gòu)的水合半徑為116 ± 6 nm的空心球.在自組裝的過程中溶劑極性對組裝體體積具有較大影響,所以可以通過調(diào)節(jié)溶劑的極性來調(diào)節(jié)組裝體的尺寸.

4雜多酸金屬簇(納米粒子)在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用

從多酸本身看,其本體中的金屬元素可有多種價態(tài),但一般情況下是處于最高價態(tài)的,由此推出它可以作為氧化還原劑(催化劑);從摻入到本體中的雜金屬(稀土/過渡金屬)亦可推測出其具有金屬所特有的發(fā)光性能、磁性能、電性能.這里主要介紹一下它在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用.

2011年P(guān)atzke等[24]合成殼聚糖納米粒子,并以此為藥物載體將POM(K13[Eu(β2-SiW11O39)2]·nH2O{EuSiW11O39})成功負(fù)載于殼聚糖(CMC)上進(jìn)而得到POM/CMC納米粒子(130 nm).該納米粒子具有較好的被動靶向功能,其對HeLa細(xì)胞的毒性實驗結(jié)果表明:當(dāng)納米粒子濃度達(dá)到2 mg/mL時細(xì)胞的存活率依然達(dá)80%.

1971年,Raynaud等人就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)[SiW12O40]4-在體外能夠抑制小鼠纖維肉瘤病毒,從此展開了POM在醫(yī)學(xué)治療領(lǐng)域的研究.此后人們陸續(xù)發(fā)現(xiàn)并驗證PM-8、PM-19、PM-520、PM-523等具有抗病毒(HIV、HSV、DFV等)、抗腫瘤及抗菌活性[3].

2010年,Jiang[25]報道了一種具有抗腫瘤活性的POM/明膠納米粒子,該納米粒子是一個良好的藥物載體,其載藥量可達(dá)到70%.同時實驗發(fā)現(xiàn)該載體本身也具有一定的抗癌活性:當(dāng)該納米粒子濃度達(dá)到100 mg/KG時,腫瘤體積9 d后只增大了近10%,而正常生長的腫瘤體積增大近35%.

Menon報道的基于EuWAs的POM/殼聚糖聚合物納米粒子也具有抗腫瘤[21]效果,該材料在體外藥物釋放實驗中表現(xiàn)出較慢的釋放速度.進(jìn)一步對用納米粒子孵育的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行活性氧的檢測,發(fā)現(xiàn)細(xì)胞產(chǎn)生的活性氧比對照組多,推測了細(xì)胞死亡的機理(圖11).

2013年,Qu將K8[P2CoW17O61]和Aβ15-20 (β靶向肽酶抑制劑)結(jié)合,得到納米粒子[26].該納米粒子對小鼠腦油液內(nèi)淀粉樣蛋白的聚集(阿爾茨海默病AD發(fā)病的第一步)具有良好的抑制作用,并且可以作為熒光探針對POM起抑制的過程(即Aβ蛋白的形貌變化)進(jìn)行實時監(jiān)控.

同年,Wang等人合成了一種新的Kiggen型的POM抗癌[27]復(fù)合物[(W(OH)2)2(Mn(H2O)3)2(Na3(H2O)14)(BiW9O33)2](Himi)2·16H2O(WMnBi),并將其作用于人的胃癌細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)該物質(zhì)可以抑制細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡.從該物質(zhì)與其他抗癌藥物分別作用于胃癌細(xì)胞時測得細(xì)胞活性對比可看出效果明顯.

關(guān)于雜多酸金屬簇/納米粒子的具體應(yīng)用遠(yuǎn)不止這些.雜多酸金屬簇之所以受到越來越多的關(guān)注就是因為它在實際生活和生產(chǎn)中有著各種優(yōu)點及潛在價值.關(guān)于它的合成及應(yīng)用未來在化學(xué)領(lǐng)域?qū)紦?jù)重要一席.

5結(jié)論與展望

多金屬氧酸鹽的研究日益受到該領(lǐng)域科學(xué)工作者的關(guān)注,這不僅僅是因為它們迷人的結(jié)構(gòu),更是由于其在各方面具有潛在的應(yīng)用.在材料化學(xué)方面,它具有很好的光學(xué)、磁學(xué)、電學(xué)等性質(zhì);在藥物化學(xué)方面,其具有抗菌、抗腫瘤、抗病毒等特性.

雜多酸金屬簇/納米粒子的研究近些年也已暫露頭角,但是還有很多問題需要解決,還有很多未知需要去擴展.

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(責(zé)任編輯：郁慧)

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Progress in the synthesis of heteropolyoxometalate clusters andtheir applications in biological treatmentYAN Yuping, YANG Hong, ZHOU Zhiguo, YANG Shiping

(College of Life and Environmental Sciences,Shanghai Normal University,Shanghai 200234,China)

Abstract:Due to their unique physical and chemical properties,polyoxometalates (POMs) attract more and more attention in recent years.In the POM′s research field,the coordination chemistry of transition metals/ rare earth metals with POM is one of the priorities.Their complex nanoparticles with polymers (such as starch,gelatin,chitosan,etc.) have some advantage such as low toxicity and high efficiency in tumor therapy.This paper reviews the progress in the synthesis and the anti-tumor study of heteropolyoxometalate clusters.

Key words:polyoxometalates; complex nanoparticles; biological Treatment

通信作者:周治國,中國上海市徐匯區(qū)桂林路100號上海師范大學(xué)生命與環(huán)境科學(xué)學(xué)院,郵編:200234,E-mail:zgzhou@shnu.edu.cn

基金項目:國家自然科學(xué)基金(21371122)

收稿日期:2014-06-06

中圖分類號:O 611.66

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號:1000-5137(2015)02-0190-09