巨修練，喬恒，古雙喜，2，朱園園

1.武漢工程大學(xué)化工與制藥學(xué)院，湖北 武漢 430074；2.綠色化工過程教育部重點實驗室（武漢工程大學(xué)），湖北 武漢 430074；3.武漢工程大學(xué)化學(xué)與環(huán)境工程學(xué)院，湖北 武漢 430074

4－［（4－氯－2－嘧啶基）氨基］苯腈的合成

巨修練1，2*，喬恒1，古雙喜1，2，朱園園3

1.武漢工程大學(xué)化工與制藥學(xué)院，湖北 武漢 430074；2.綠色化工過程教育部重點實驗室（武漢工程大學(xué)），湖北 武漢 430074；3.武漢工程大學(xué)化學(xué)與環(huán)境工程學(xué)院，湖北 武漢 430074

4－［（4－氯－2－嘧啶基）氨基］苯腈（Ⅰ）是二芳基嘧啶類HIV－1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑及其類似物的重要中間體.以2－硫脲嘧啶為原料，碘甲烷為甲基化試劑，氫氧化鈉作堿，于室溫下制備得到2－甲硫基－4－嘧啶酮（Ⅱ）；經(jīng)反應(yīng)條件優(yōu)化發(fā)現(xiàn)，2－硫脲嘧啶：碘甲烷：氫氧化鈉的摩爾比為1.00∶1.25∶1.05時，Ⅱ的收率可達83.5%.Ⅱ無需重結(jié)晶等純化操作即可直接與對氨基苯腈于180～190℃下發(fā)生無溶劑反應(yīng)以71.9%的粗品收率得到4－［（4－氧－1，4－二氫－2－嘧啶基）氨基］苯腈（Ⅲ），Ⅲ不經(jīng)進一步純化直接在三氯氧磷作用以67.3%的純品收率得到氯代產(chǎn)物4－［（4－氯－2－嘧啶基）氨基］苯腈（Ⅰ）.三步反應(yīng)累計總收率達到40.4%（以2－硫脲嘧啶計）.Ⅰ經(jīng)核磁共振氫譜（1H NMR）和核磁共振碳譜表征（13C NMR），產(chǎn)品的核磁數(shù)據(jù)與Ⅰ的結(jié)構(gòu)完全吻合；除產(chǎn)品的特征峰和核磁溶劑峰外，未出現(xiàn)任何其它雜質(zhì)的化學(xué)位移.I的核磁共振氫譜和核磁共振碳譜數(shù)據(jù)未曾見文獻報道.

4－［（4－氯－2－嘧啶基）氨基］苯腈；HIV－1抑制劑；甲基化；無溶劑反應(yīng)；氯代

0 引言

非核苷類HIV－1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTIs）是HIV－1高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法中的重要組分之一，因其靶點明確、作用機制清楚、高效低毒、副作用小且可與其它藥物協(xié)同作用等顯著優(yōu)點而備受關(guān)注［1］.在藥物化學(xué)家已設(shè)計合成的多類NNRTIs［2－4］中，以二芳基嘧啶類HIV－1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（DAPYs）最具代表性［5－8］.4－［（4－氯－2－嘧啶基）氨基］苯腈（I，見圖1）是多類DAPYs及其活性類似物的重要中間體［6，9］.本研究以廉價易得的2－硫尿嘧啶為原料，參考Spychala合成策略［10］經(jīng)甲基化反應(yīng)得到中間體2－甲硫基－4－嘧啶酮（Ⅱ，見圖1），Ⅱ與對氨基苯腈在無溶劑條件下發(fā)生親核取代反應(yīng)得到2－（對氰基苯胺基）嘧啶－4－酮（Ⅲ，見圖1），Ⅲ在三氯氧磷同時作氯代試劑和溶劑的條件下發(fā)生氯代反應(yīng)得到Ⅰ.

圖1 I的合成路線Fig.1 Synthetic route of I

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

儀器：熔點使用SGW X－1顯微熔點儀測定，1H NMR用Brucker AV400型核磁共振儀測定，TMS為內(nèi)標(biāo)，氘代二甲基亞砜（DMSO－d6）為溶劑.

試劑：原料2－硫脲嘧啶，購自徐州市人元化工有限公司；對氨基苯腈，購自金壇市百靈化學(xué)試劑廠；三氯氧磷，購自格雷西亞（成都）化學(xué)技術(shù)有限公司，規(guī)格為分析純；其它試劑均購自國藥集團上?；瘜W(xué)試劑公司或武漢格奧化學(xué)技術(shù)有限公司，規(guī)格均為分析純.

1.2 化合物的合成

1.2.1 2－甲硫基－4－嘧啶酮（Ⅱ）的合成將25.63g（0.20 mol）2－硫脲嘧啶和溶有8.40 g（0.21 mol）氫氧化鈉的水溶液（200 mL）投入到500 mL單口燒瓶中，開啟攪拌，然后將反應(yīng)混合物冷卻至10℃，用恒壓滴液漏斗滴加35.49 g（0.25 mol）碘甲烷，30 min滴畢，然后用氣球封住燒瓶口，于室溫下繼續(xù)攪拌14 h，薄層色譜（TLC）顯示原料消失，將反應(yīng)液置于冰浴中冷卻至5℃，過濾，濾餅用45 mL冷水分三次洗滌，干燥得23.74 g白色固體Ⅱ，收率83.5%.熔點：200.4～200.9℃（文獻［11］值：200～201℃）.

1.2.2 4－［（4－氧－1，4－二氫－2－嘧啶基）氨基］苯腈（Ⅲ）的合成將22.75 g（0.16 mol）中間體Ⅱ和56.71 g（0.48 mol）對氰基苯胺投入到500 mL單口燒瓶中，振搖使之混合后，緩慢升溫180～190℃，保溫10 h.反應(yīng)液自然冷卻，放置過夜后凝固成黃色固體，加入200 mL乙腈并用超聲儀粉碎固體，過濾，濾餅用乙腈和二氯甲烷交替洗滌至洗液中無法用TLC檢測出原料對氰基苯胺為止，烘干后得到24.41 g淺黃色固體Ⅲ，粗品收率為71.9%，全部投入下一步反應(yīng).

1.2.3 4－［（4－氯－2－嘧啶基）氨基］苯腈（Ⅰ）的合成將24.41 g（0.115 mol）Ⅲ和60 mL三氯氧磷投入150 mL單口燒瓶中，加熱回流30 min后停止加熱，于空氣中自然冷卻，然后將反應(yīng)液于劇烈攪拌下緩慢傾入250 g碎冰中，析出黃色固體，過濾，濾餅加入到100 mL冷水中用稀氫氧化鈉溶液調(diào)至pH=7，過濾，濾餅干燥后加入到50 mL乙腈中攪拌打漿2 h，過濾，干燥，得19.02 g淺黃色固體Ⅰ，粗品收率71.7%.如要進一步純化，可用柱層析（二氯甲烷為洗脫劑）分離得到純度極高的白色固體Ⅰ17.85 g，純品收率為67.3%；三步反應(yīng)總收率為40.4%（以2－硫脲嘧啶計）.1H NMR（DMSO－d6，400 MHz）：δ 7.09（d，J=5.2 Hz，1H，pyrimidine H5），7.74（d，J=8.0 Hz，2H，benzene H3，5），7.90（d，J=8.0 Hz，2H，benzene H2，6），8.51（d，J=5.2 Hz，1H，pyrimidine H6），10.55（s，1H，NH）；13C NMR（DMSO－d6，100 MHz）：δ 103.35，113.13，118.71，119.43，133.11，144.04，159.16，160.08，160.11.

2 結(jié)果與討論

2.1 中間體Ⅱ的合成

在中間體Ⅱ的合成過程中，考察了硫脲嘧啶∶碘甲烷∶氫氧化鈉的摩爾比對反應(yīng)收率的影響，如表1所示.

由表1可發(fā)現(xiàn)，2－硫脲嘧啶：碘甲烷：氫氧化鈉的摩爾比為1.00∶1.25∶1.05時反應(yīng)收率最高（粗品收率達83.5%），產(chǎn)品熔程窄（200.4～200.9℃），且與文獻［11］報道的熔點數(shù)據(jù)200～201℃吻合.雖然該反應(yīng)較容易實現(xiàn)，但碘甲烷的用量需過量0.25 mol/L，一方面是因為市售的碘甲烷在使用前已有部分發(fā)生分解，另一方面碘甲烷與氫氧化鈉水溶液在反應(yīng)瓶中長時間共存時亦不可避免會有部分碘甲烷發(fā)生水解.溶液保持堿性對反應(yīng)有利，但如果堿用量過大，對反應(yīng)有兩個不利影響：a、反應(yīng)后需加酸調(diào)pH值，這會增加產(chǎn)品的含鹽量；b、過多的堿會增加碘甲烷的水解量.實驗發(fā)現(xiàn)，氫氧化鈉用量為1.05 mol/L較適宜.此外，在操作中用氣球封住燒瓶口可以防止低沸點的碘甲烷逸出導(dǎo)致原料無法完全反應(yīng)，同時又可避免塞緊瓶塞時可能導(dǎo)致的危險.

表1 投料摩爾比對反應(yīng)收率的影響Table 1 Effect of molar ratio on the yield

2.2 中間體Ⅲ的合成

Spychala合成策略［10］中曾采用高沸點的溶劑二乙二醇單甲醚作為溶劑實現(xiàn)Ⅱ與取代苯胺間的反應(yīng).本研究中也曾采用乙二醇單甲醚作為溶劑試圖降低對氨基苯腈的使用量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)反應(yīng)產(chǎn)物復(fù)雜，純化操作繁瑣.最終采用的是無溶劑反應(yīng)策略，升溫后兩種固體原料會熔為一相；反應(yīng)完后得到的固體于乙腈溶劑中用超聲波粉碎，過濾并洗滌可以方便的除去絕大部分雜質(zhì)，可以不經(jīng)進一步純化直接投入下一步反應(yīng).

2.3 Ⅰ的合成

曾試圖以甲苯和四氯化碳為溶劑期望能減小三氯氧磷的用量,但未成功.氯代反應(yīng)中三氯氧磷既是氯代試劑又是反應(yīng)溶劑.反應(yīng)后的溶液也可以先常溫蒸餾回收大部分三氯氧磷再將剩余物加入到碎冰中得到產(chǎn)品，這樣可以降低成本，大大減少廢酸的產(chǎn)生.

柱層析純化得到的產(chǎn)品Ⅰ經(jīng)1H NMR（圖2）和13C NMR（圖3）表征，核磁數(shù)據(jù)與其結(jié)構(gòu)完全一致；且除產(chǎn)品的特征峰和核磁溶劑峰外，核磁譜圖上未出現(xiàn)任何其它雜質(zhì)峰.I的1H NMR和13C NMR數(shù)據(jù)未曾見文獻報道.

圖2 Ⅰ的1H NMR譜圖Fig.2 Proton nuclear magnetic resonance spectrum of I

圖3 Ⅰ的13C NMR譜圖Fig.3 Carbon－13 nuclear magnetic resonance spectrum of I

3 結(jié)語

原料硫脲嘧啶∶碘甲烷∶氫氧化鈉的摩爾比為1.00∶1.25∶1.05，于室溫下反應(yīng)以83.5%的收率制備得到2－甲硫基－4－嘧啶酮（Ⅱ）；Ⅱ與過量的對氨基苯腈于180～190℃下反應(yīng)10 h以71.9%的粗品收率得到4－［（4－氧－1，4－二氫－2－嘧啶基）氨基］苯腈（Ⅲ），Ⅲ不經(jīng)純化直接與三氯氧磷作用以71.7%的粗品收率得到4－［（4－氯－2－嘧啶基）氨基］苯腈（Ⅰ）.I經(jīng)柱層析純化以67.3%的收率（以Ⅲ計）得到純品Ⅰ.三步反應(yīng)總收率達到40.4%.經(jīng)1H NMR和13C NMR表征，產(chǎn)品Ⅰ的核磁數(shù)據(jù)與其結(jié)構(gòu)完全一致；且除產(chǎn)品的特征峰和核磁溶劑峰外，未出現(xiàn)任何其它雜質(zhì)峰，可見產(chǎn)品純度高.I的1H NMR和13C NMR數(shù)據(jù)未曾見文獻報道.

致謝

感謝國家自然科學(xué)基金委和湖北省教育廳的資助！

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Synthesis of 4－（（4－chloropyrimidin－2－yl）amino）benzonitrile

JU Xiu－lian1，2*，QIAO Heng1，GU Shuang－xi1，2，ZHU Yuan－yuan3
1.School of Chemical Engineering and Pharmacy，Wuhan Institute of Technology，Wuhan 430074，China；2.Key Lab for Green Chemical Process of Ministry of Education（Wuhan Institute of Technology），Wuhan 430074，China；3.School of Chemistry and Environmental Engineering，Wuhan Institute of Technology，Wuhan 430074，China

4－（（4－chloropyrimidin－2－yl）amino）benzonitrile（Ⅰ）is an important intermediate of diarylpyrimidine HIV－1 reverse transcriptase inhibitors and its derivatives．2－（methylthio）pyrimidin－4（1H）－one（Ⅱ）was prepared at room temperature from 2－thiouracil using iodomethane as methylation reagent and sodium hydroxide as base．The yield of crudeⅡreached 83．5%under the optimized molar ratio of 1．00（2－thiouracil）：1．25（iodomethane）：1．05（sodium hydroxide）．With no further purification，such as recrystallization，Ⅱreacted with para－aminobenzonitrile in the absence of solvent at 180－190℃and the crude4－（（4－oxo－1，4－dihydropyrimidin－2－yl）amino）benzonitrile（Ⅲ）was obtained with a yield of 71．9%．Then，the unpurifiedⅢreacted withphosphorus oxychloride and the chlorinated product was obtainedwith a yield of 67．3%．The threestep total yield ofⅠreached 40．4%（calculated from 2－thiouracil）．The structure ofⅠwas confirmed byproton nuclear magnetic resonance spectra and carbon－13 nuclear magnetic resonance spectra，which showed no any other chemical shift of impurities except for the characteristic absorption peaks ofⅠ．Now the data of nuclear magnetic resonance have not been reported publicly．

4－（（4－chloropyrimidin－2－yl）amino）benzonitrile；HIV－1 inhibitors；methylation；solvent－free reaction；chlorination

O626.4

A

10.3969/j.issn.1674-2869.2015.02.001

1674-2869（2015）02-0001-04

本文編輯：張瑞

2015－01－02

國家自然科學(xué)基金項目（21402148）；湖北省教育廳科學(xué)技術(shù)研究計劃青年人才項目（Q20141505）

巨修練（1959－），男，陜西乾縣人，教授，博士，博士研究生導(dǎo)師.研究方向：藥物構(gòu)效關(guān)系.*通信聯(lián)系人