付曉燕，辛徳莉，秦選光

(1首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院，北京100020;2首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院)

支原體是一類缺乏細(xì)胞壁、呈高度多形性、能通過(guò)濾菌器、可在無(wú)生命培養(yǎng)基中生長(zhǎng)繁殖的最小原核細(xì)胞型微生物。支原體為胞外寄生菌，較少侵入血液及組織內(nèi)，通過(guò)其特殊的結(jié)構(gòu)，緊密地黏附于易感宿主細(xì)胞膜的受體上，可逃避黏膜纖毛的清除作用及吞噬細(xì)胞的吞噬作用，并吸取自身所需要的營(yíng)養(yǎng)，同時(shí)釋放有毒的代謝產(chǎn)物，使宿主細(xì)胞受損。支原體的侵襲力主要與其表面結(jié)構(gòu)、莢膜及侵襲性酶等相關(guān)。其表面結(jié)構(gòu)主要為黏附素及輔助蛋白，是支原體黏附與定植于呼吸道或生殖道上皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)，也是其致病的基礎(chǔ)。肺炎支原體(MP)是兒童和青少年社區(qū)獲得性肺炎的常見(jiàn)病原，其感染率在兒科有逐年增加趨勢(shì)。MP感染靶器官常見(jiàn)為肺，表現(xiàn)為MP肺炎。但近年來(lái)MP感染引起的各種肺外并發(fā)癥亦被廣泛關(guān)注，累及多個(gè)器官、系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)多樣。本文就MP病原學(xué)、流行病學(xué)特點(diǎn)、臨床表現(xiàn)、發(fā)病機(jī)制及治療等方面的研究進(jìn)展作一綜述。

1 流行病學(xué)

MP僅寄生于人類，傳染源是患者及攜帶者，由感染者的鼻、咽、喉、氣管等分泌物中排出，借飛沫或氣溶膠而傳播。MP肺炎以5～9歲年齡組兒童為發(fā)病高峰，但近年發(fā)病年齡有小齡化趨勢(shì)，不乏有新生兒MP肺炎報(bào)道。MP為全球性分布，所致疾病無(wú)地區(qū)特異性，發(fā)病季節(jié)不明顯，平時(shí)散發(fā)，寒冷季節(jié)發(fā)病率略高，占住院肺炎的10%～20%［1］。

2 臨床表現(xiàn)

MP肺炎發(fā)病率占所有小兒肺炎的20% ～40%。MP經(jīng)飛沫傳播侵入人體后黏附于呼吸道黏膜表面，并由上呼吸道逐漸向下呼吸道蔓延，引起喉炎、氣管炎、支氣管炎，重癥導(dǎo)致肺炎;還可通過(guò)血運(yùn)到達(dá)肺外器官引起肺外并發(fā)癥，累及神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)等多系統(tǒng)，引起相應(yīng)的疾病。

2.1 呼吸系統(tǒng)癥狀 一些文獻(xiàn)報(bào)道將近50%的MP感染患者存在呼吸道疾病。最常見(jiàn)的表現(xiàn)包括:頭痛、喉嚨痛、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、肌肉痛和全身不適等。MP肺炎臨床表現(xiàn)輕重不一，重癥病患常急性起病，高熱不退，出現(xiàn)呼吸困難、百日咳樣咳嗽，經(jīng)大環(huán)內(nèi)脂類藥物治療效果欠佳。肺部X線常表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)大葉肺部實(shí)變，合并胸腔積液，輕癥感染或無(wú)癥狀在成年人較常見(jiàn)。

2.2 肺外并發(fā)癥 據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，將近25%感染支原體的住院患者，在病程中有肺外并發(fā)癥表現(xiàn)。它可以發(fā)生在肺部表現(xiàn)之前、之中及之后，或者完全沒(méi)有肺部病變，表現(xiàn)多種多樣［2］。具體如下:①中樞神經(jīng)系統(tǒng):根據(jù)近10 a國(guó)內(nèi)外不完全資料顯示，MP引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中住院患兒占7%，國(guó)內(nèi)報(bào)道發(fā)病率為2.6%～4.8%，也有報(bào)道僅有0.1%的患兒出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀［3］。出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀者以MP腦炎最常見(jiàn)，約占70%，其他還有格林巴利綜合征、急性播散性腦脊髓膜炎、多發(fā)性神經(jīng)炎、無(wú)菌性腦膜炎或腦炎、瑞氏綜合征、腦出血、腦梗死等。臨床表現(xiàn)因病變程度以及部位不同而異，主要表現(xiàn)為高熱、驚厥、頭痛、頭暈、昏迷、嘔吐、腦膜刺激征、局灶性神經(jīng)體征(顱神經(jīng)障礙、共濟(jì)失調(diào)、癱瘓、舞蹈手足徐動(dòng)等)，部分患者出現(xiàn)精神行為異常。②血液系統(tǒng):血液系統(tǒng)損害以溶血性貧血為多見(jiàn)，兒童發(fā)生率高于成人。MP感染的患者中33%～76%有冷凝素升高。冷凝素對(duì)紅細(xì)胞有細(xì)胞毒作用，也可凝集淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和血小板。其升高常和亞臨床或臨床有癥狀的溶血性貧血相關(guān)［4］。此外，亦有報(bào)道稱因MP感染而引起血小板減少癥、再生障礙性貧血、反應(yīng)性吞噬紅細(xì)胞現(xiàn)象、陣發(fā)性血紅蛋白尿、凝血功能障礙及DIC等。③心血管系統(tǒng):支原體感染引起的心血管并發(fā)癥的發(fā)病率為4%～5%，可表現(xiàn)為心肌炎、心包炎、完全性房室傳導(dǎo)阻滯，甚至充血性心功能衰竭等。常見(jiàn)臨床癥狀為胸悶、心悸等，心肌酶譜升高、心律失常等，有的損害嚴(yán)重，有的僅為一過(guò)性或癥狀輕微。近年來(lái)，有關(guān)MP感染與川崎病的關(guān)系已引起國(guó)內(nèi)的關(guān)注［5］。此外，可引起心內(nèi)膜炎，心內(nèi)膜出現(xiàn)贅生物。MP所致心肌病，病理顯示心房、心室內(nèi)膜單核細(xì)胞浸潤(rùn)，超微結(jié)構(gòu)改變與柯薩奇B3病毒所致病毒性心肌炎的動(dòng)物模型相仿。④消化系統(tǒng): 15%～25%的MP感染患兒伴有消化系統(tǒng)癥狀，大多為非特異性表現(xiàn)。如食欲不振、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、便秘等，常發(fā)生于疾病早期，通常持續(xù)時(shí)間較短，持續(xù)1周以上者少見(jiàn)。肝脾腫大也較常見(jiàn)，可出現(xiàn)肝功能輕—中度損害，經(jīng)保肝治療，往往大多數(shù)患者隨肺部炎癥的痊愈而趨于正常。個(gè)別患者可出現(xiàn)壞死性肝炎。此外，也有報(bào)道并發(fā)急性胰腺炎。⑤泌尿生殖系統(tǒng):MP相關(guān)性腎炎，最常見(jiàn)的為急性腎小球腎炎綜合征［6］，臨床表現(xiàn)為肉眼血尿、蛋白尿、水腫、少尿、高血壓、血清補(bǔ)體降低，類似鏈球菌感染后急性腎小球腎炎表現(xiàn)。此外部分患者可引起腎病綜合征、IgA腎病、腎盂腎炎，少數(shù)嚴(yán)重患者可導(dǎo)致腎衰竭［7］。有文獻(xiàn)報(bào)道MP相關(guān)性腎炎占同期住院急性腎小球腎炎的26.2%。⑥骨骼、肌肉系統(tǒng):MP感染引起骨骼、肌肉系統(tǒng)異常，表現(xiàn)為非特異性肌痛、關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎，非特異性肌痛常見(jiàn)為腓腸肌痛，關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎常為大、中關(guān)節(jié)，如膝關(guān)節(jié)、肩關(guān)節(jié)等多關(guān)節(jié)癥狀，呈游走性，有學(xué)者稱之為肺關(guān)節(jié)綜合癥。此外，MP感染還可引起骨損害、骨髓炎、橫紋肌溶解。⑦皮膚、黏膜及其他:皮膚損害以皮疹為主要表現(xiàn)，形態(tài)多樣，有紅斑、斑丘疹、蕁麻疹、過(guò)敏性紫癜等，其中斑丘疹和皰疹最多見(jiàn)。近年來(lái)，有報(bào)道伴滲出性多形性紅斑的Stevens-Johnson綜合征的報(bào)道。此外，MP感染還可引起中耳炎、外耳炎、骨膜炎，國(guó)外報(bào)道引起結(jié)膜炎、葡萄膜炎、視網(wǎng)膜炎、視神經(jīng)病變、視盤(pán)腫脹伴或不伴有永久失明等也較常見(jiàn)。

3 發(fā)病機(jī)制

3.1 MP對(duì)宿主細(xì)胞的直接接觸損害 自20世紀(jì)60年代以后，陸續(xù)有動(dòng)物模型、體外細(xì)胞及器官培養(yǎng)研究證實(shí)，支原體附著于呼吸道上皮細(xì)胞是其致病的前提條件。支原體與宿主細(xì)胞的緊密聯(lián)系，可以保護(hù)它不被黏液纖毛系統(tǒng)清除，從而可以在附著處釋放多種細(xì)胞毒素［8］。MP基因組小，缺乏超氧化物歧化酶和過(guò)氧化氫酶，合成的過(guò)氧化氫、超氧化物基團(tuán)以及宿主細(xì)胞產(chǎn)生的內(nèi)源性毒性氧分子堆積于宿主細(xì)胞內(nèi)，是MP重要的致病毒力因素，可使上皮細(xì)胞線粒體腫脹，發(fā)生空泡變性，宿主細(xì)胞的觸酶失去活力、纖毛運(yùn)動(dòng)減弱停止乃至纖毛脫落消失、RNA及蛋白合成減少且功能受損，最終致宿主細(xì)胞溶解死亡。

3.2 MP感染引起的免疫損害

3.2.1 體液免疫損害 支原體感染后，機(jī)體產(chǎn)生特異抗體，主要包括IgM、IgG、IgE和黏膜表面的SIgA等，此為清除支原體的重要方式之一。但特異性抗體的清除能力有限，易引起反復(fù)感染造成相應(yīng)組織的病理?yè)p害。其次，MP誘導(dǎo)呼吸道黏膜表面產(chǎn)生特異性MP-IgE，刺激肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等釋放組胺、5-羥色胺等炎性介質(zhì)，誘發(fā)支氣管平滑肌痙攣，從而引起喘息、呼吸困難等表現(xiàn)，提示可能為哮喘的發(fā)病機(jī)制。此外，支原體體液免疫反應(yīng)可能形成免疫復(fù)合物，沉積于關(guān)節(jié)、腎小球基底膜等部位，引起相應(yīng)部位病變。

3.2.2 細(xì)胞免疫損害 細(xì)胞免疫主要與T細(xì)胞有關(guān)，按功能可分為輔助性T細(xì)胞(CD4)和細(xì)胞毒性T細(xì)胞CD8。CD4輔助性T細(xì)胞又可分為兩個(gè)亞型，即Th1和Th2。Th1分泌IL-1、IL-2、IL-12、TNF-β等促炎癥介質(zhì)為特征，加強(qiáng)殺傷炎癥細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用。Th2產(chǎn)生IL-4、IL-5、IL-10等，促進(jìn)抗體產(chǎn)生，介導(dǎo)體液免疫。MP感染患者CD4T細(xì)胞減少，CD8T細(xì)胞明顯升高，CD4/CD8比值倒置，病情越重倒置越明顯，病情恢復(fù)越慢。

3.2.3 自身免疫損害 MP的細(xì)胞膜糖抗原與多種宿主細(xì)胞膜(包括心、肝、肺、腎、平滑肌等多種組織)具有共同的抗原成分。MP感染后，機(jī)體會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)的自身抗體，發(fā)生交叉反應(yīng)，形成免疫復(fù)合物，引起靶器官病變，出現(xiàn)累及相應(yīng)肺外系統(tǒng)的損害。其發(fā)病機(jī)制目前仍不完全清楚，可能的機(jī)制［8］:①M(fèi)P與宿主細(xì)胞具有某些相同或類似的抗原決定基因，或MP能修飾、改變某些自身抗原的結(jié)構(gòu)而引起自身免疫應(yīng)答。②MP的某些成分能非特異性或通過(guò)打破下調(diào)機(jī)制活化自身反應(yīng)性T細(xì)胞和B細(xì)胞。③MP能非特異性地抑制或刺激巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞，從而發(fā)揮其對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)效應(yīng)，其上調(diào)或下調(diào)細(xì)胞因子的表達(dá)和產(chǎn)生引起宿主免疫系統(tǒng)功能的紊亂。

3.2.4 免疫蓄積作用 臨床流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，MP感染在10歲以上小兒發(fā)病率明顯升高，且臨床癥狀較重，而低年齡組小兒則多表現(xiàn)為無(wú)癥狀或輕微癥狀。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，MP初次感染后10～14 d時(shí)組織出現(xiàn)顯著病理改變，而再次感染MP，病理學(xué)改變通常在感染后3 d內(nèi)即出現(xiàn)，提示MP感染后機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)的免疫蓄積作用，對(duì)于再次感染的發(fā)生具有更為強(qiáng)烈的免疫應(yīng)答作用。

3.2.5 免疫抑制作用 文獻(xiàn)中曾有報(bào)道，MP感染急性期細(xì)胞免疫功能受抑制，表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞對(duì)PPD(結(jié)核菌純蛋白衍生物)刺激的反應(yīng)性下降。另有學(xué)者的實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，MP感染時(shí)對(duì)B細(xì)胞的損害作用較T細(xì)胞大，觀察到MP患者感染后13～18周血清中IgG水平下降明顯，部分患者出現(xiàn)低蛋白血癥表現(xiàn)，提示MP感染具有免疫抑制作用。

3.2.6 免疫逃避作用 Foy等［9］和Smith等［10］早在30多年前就發(fā)現(xiàn)，使用了像紅霉素或四環(huán)素等有效的抗生素，MP仍可以從呼吸道分泌物中培養(yǎng)出來(lái)?，F(xiàn)認(rèn)為可能是由于MP細(xì)胞膜上的甘油磷脂與宿主細(xì)胞有共同抗原成分，可能會(huì)被誤認(rèn)為是自身成分而允許寄生，逃避了宿主的免疫監(jiān)視，不易被吞噬細(xì)胞攝取，從而得以長(zhǎng)時(shí)間寄居［11］。

4 治療

MP對(duì)抑制微生物蛋白質(zhì)合成的大環(huán)內(nèi)脂類抗生素，作用于DNA旋轉(zhuǎn)酶的的喹諾酮類抗生素及四環(huán)素類抗生素均敏感。但鑒于兒童的生理特點(diǎn)及藥物的不良反應(yīng)，四環(huán)素及喹諾酮類抗生素用于兒童支原體感染的治療受到限制，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素成為臨床MP感染的一線用藥。MP感染病情較重的、致全身炎癥綜合征的患兒，在正規(guī)使用大環(huán)內(nèi)脂類抗生素基礎(chǔ)上，適時(shí)應(yīng)用短程激素及大劑量丙種球蛋白能有效阻斷SIRS的進(jìn)程，防止器官功能障礙綜合征(MODS)的發(fā)生［12］。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外多篇文獻(xiàn)陸續(xù)報(bào)道臨床分離出對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥的MP耐藥菌株［13～18］。德國(guó)報(bào)道，MP的耐藥率為3%;日本的研究顯示，2002～2006年MP的耐藥率從5%增至30%以上;我國(guó)兒童MP的耐藥率＞80%［19～24］;更進(jìn)一步增加了兒童MP肺炎及其肺外并發(fā)癥治療的難度。目前，國(guó)內(nèi)外多篇文獻(xiàn)報(bào)道，四環(huán)素類抗生素米諾環(huán)素和多西環(huán)素對(duì)于8歲以上兒童耐藥支原體感染有良好效果，8歲以下兒童目前尚無(wú)理想抗生素選擇。此外，除針對(duì)支原體感染、免疫治療和中醫(yī)中藥聯(lián)合治療等其他對(duì)癥治療外，纖維支氣管鏡介入治療使肺不張復(fù)張的成功率大為提高，早期應(yīng)用纖維支氣管鏡進(jìn)行支氣管肺泡灌洗治療，能促進(jìn)肺復(fù)張，改善預(yù)后，減少后遺癥的發(fā)生［25］。

綜上所述，MP感染不僅造成呼吸道損害，還會(huì)引起全身多臟器多系統(tǒng)的損害，臨床中需警惕以肺外并發(fā)癥為主要表現(xiàn)的MP感染，避免漏診、誤診影響治療及預(yù)后。MP感染所致肺外并發(fā)癥的發(fā)生機(jī)制及有效的治療等問(wèn)題目前尚未完全解決，有待進(jìn)一步深入研究。國(guó)內(nèi)馬紅秋等［26］的報(bào)道，耐藥MP感染與肺外并發(fā)癥的發(fā)生有一定的相關(guān)性。近年來(lái)中國(guó)、日本、韓國(guó)、以色列等國(guó)家耐藥支原體菌株的分離率增長(zhǎng)迅速，耐藥機(jī)制的研究尚未完全明確［27，28］。因此，臨床開(kāi)展兒童MP感染患者耐藥基因的常規(guī)檢測(cè)，可能對(duì)于支原體感染患兒進(jìn)一步有效治療、減少肺外并發(fā)癥的發(fā)生，以及對(duì)于后期耐藥MP感染的治療及耐藥機(jī)制的研究、耐藥控制等均有一定的臨床指導(dǎo)意義。

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