朱 波，劉 慶

(1.瀘州醫(yī)學(xué)院，四川 瀘州 646000；2.瀘州醫(yī)學(xué)院附屬中醫(yī)院，四川 瀘州 646000)

△通訊作者

右美托咪定與老年患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙的研究進(jìn)展

朱 波1，劉 慶2△

(1.瀘州醫(yī)學(xué)院，四川 瀘州 646000；2.瀘州醫(yī)學(xué)院附屬中醫(yī)院，四川 瀘州 646000)

由于我們的社會(huì)正在進(jìn)入老齡化，越來(lái)越多的老年人需要接受手術(shù)治療，手術(shù)后的認(rèn)知功能障礙逐漸引起人們的重視。近年來(lái)，大量研究表明右美托咪定可以明顯改善老年患者術(shù)后認(rèn)知功能。本文就右美托咪定對(duì)老年患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙的影響做一綜述。

右美托咪定；術(shù)后認(rèn)知功能障礙；老年

右美托咪定(dexmedetomidine，DEX)是一種高選擇性、高特異性α2腎上腺素受體激動(dòng)劑美托咪定的右旋異構(gòu)體。臨床作用廣泛，主要作用為鎮(zhèn)靜、催眠和輔助鎮(zhèn)痛和抗交感作用，可安全、有效地輔助全身麻醉，減少鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和吸入麻醉藥的用量。術(shù)后認(rèn)知功能障礙(postoperative cognitivedysfunction，POCD) 是指手術(shù)后出現(xiàn)定向、思維和記憶等認(rèn)知功能的改變，是老年患者常見(jiàn)的手術(shù)麻醉后出現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥[1～3]。有研究表明，超過(guò)41%以上的老年患者在術(shù)后會(huì)發(fā)生認(rèn)知功能障礙的情況[4]。雖然目前POCD發(fā)病機(jī)制仍沒(méi)有完全研究明確，但是近年有研究表明DEX具有預(yù)防老年患者POCD的作用。大量研究證明，DEX能減少譫妄和躁動(dòng)的發(fā)生，在充分鎮(zhèn)靜的同時(shí)，能保持良好的定向能力和喚醒能力，其應(yīng)用范圍在不斷擴(kuò)大[5，6]。本文就DEX對(duì)老年患者POCD的影響做一綜述。

1 POCD研究現(xiàn)狀

1.1 定義 POCD 是一個(gè)發(fā)展中的概念，常發(fā)生于術(shù)前無(wú)精神障礙的患者麻醉手術(shù)后數(shù)周或數(shù)月內(nèi)，少數(shù)人可長(zhǎng)期持續(xù)存在，屬輕微的神經(jīng)認(rèn)知功能紊亂，表現(xiàn)為手術(shù)后出現(xiàn)的精神錯(cuò)亂、注意、知覺(jué)、學(xué)習(xí)、記憶、人格和社交能力等認(rèn)知能力的改變，其中某一個(gè)或多個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域發(fā)生障礙，并通過(guò)神經(jīng)心理學(xué)測(cè)定達(dá)到一定診斷標(biāo)準(zhǔn)，稱為POCD。POCD主要發(fā)生在手術(shù)后1～7 d內(nèi)，通常持續(xù)l～5 d。POCD 可影響疾病的恢復(fù)，延長(zhǎng)患者的住院時(shí)間，增加并發(fā)癥的發(fā)生率，嚴(yán)重時(shí)可降低其日后的生活質(zhì)量，甚至增加病死率。

1.2 可能機(jī)制 POCD 的高發(fā)人群是老年手術(shù)患者，并且主要集中于全身麻醉下實(shí)施的嚴(yán)重創(chuàng)傷的大手術(shù)如心臟手術(shù)后，而且是手術(shù)時(shí)間較長(zhǎng)，術(shù)中出血較多者，但發(fā)病率的報(bào)道各不相同。依患者自身狀況不同，POCD在發(fā)生程度上也有所區(qū)別，輕者僅出現(xiàn)興奮與幻覺(jué)，而嚴(yán)重者可出現(xiàn)躁動(dòng)、甚至狂躁表現(xiàn)，其恢復(fù)速度也因人而異。POCD的原因和發(fā)病機(jī)制目前尚不十分清楚，許多研究認(rèn)為多數(shù)老年患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)存在退行性改變，在其手術(shù)過(guò)程中由于麻醉、手術(shù)等創(chuàng)傷刺激使其神經(jīng)系統(tǒng)退行性改變進(jìn)一步加重，更易導(dǎo)致POCD 的發(fā)生。

手術(shù)造成的炎癥反應(yīng)也是引起POCD的重要因素。臨床研究顯示，炎性介質(zhì)參與了POCD的發(fā)生[7，8]。手術(shù)創(chuàng)傷激活了機(jī)體的免疫機(jī)制和炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致大量的細(xì)胞因子產(chǎn)生，可能參與了POCD的發(fā)生。在對(duì)心臟及腹部等手術(shù)患者POCD的研究中發(fā)現(xiàn)，POCD的患者血液或腦脊液中炎性細(xì)胞因子水平明顯升高。調(diào)節(jié)圍術(shù)期炎性介質(zhì)對(duì)降低POCD的發(fā)生具有一定的意義[9]。

國(guó)內(nèi)外的許多研究認(rèn)為，應(yīng)激后皮質(zhì)醇的分泌可增加POCD的發(fā)生率。手術(shù)應(yīng)激引起下丘腦-垂體一腎上腺皮質(zhì)軸的活動(dòng)增強(qiáng)，使糖皮質(zhì)激素合成增加，促進(jìn)糖皮質(zhì)激素的釋放，使血中的皮質(zhì)醇濃度迅速升高。術(shù)后的創(chuàng)傷等因素會(huì)延遲糖皮質(zhì)激素的下降，早期大量研究已證實(shí)，高糖皮質(zhì)激素血癥與認(rèn)知功能受損有關(guān)。

1.3 影響因素 吸入麻醉藥對(duì)學(xué)習(xí)記憶功能的影響復(fù)雜而多樣，可明顯抑制神經(jīng)末梢對(duì)膽堿的攝取，從而限制乙酰膽堿的合成速率。異氟烷激活γ-氨基丁酸(GABA)受體活性；抑制N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)受體，減少乙酰膽堿的釋放，明顯影響學(xué)習(xí)記憶等認(rèn)知功能。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，異氟烷能促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性細(xì)胞因子的表達(dá)并可使海馬細(xì)胞受損，從而造成大鼠的認(rèn)知障礙[10]。

有研究發(fā)現(xiàn)，用丙泊酚對(duì)老年患者實(shí)施麻醉后，9.4%的患者在術(shù)后1 周出現(xiàn)POCD，7.8%的患者在術(shù)后3 個(gè)月仍然存在POCD[11]。咪達(dá)唑侖具有激活GABA 受體的功能，產(chǎn)生順行性遺忘，臨床應(yīng)用咪達(dá)唑侖劑量較大時(shí)，具有逆行性遺忘作用。硫噴妥鈉、依托咪酯和戊巴比妥都可直接激活GABA受體，誘發(fā)氯離子內(nèi)流，且隨受體亞型不同而異。氯胺酮是NMDA 受體的非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，同時(shí)也能顯著阻斷NMDA受體，損害學(xué)習(xí)記憶等認(rèn)知功能。

2 DEX對(duì)老年手術(shù)患者認(rèn)知功能障礙的影響

2.1 DEX藥理特點(diǎn) ①DEX是一種新的腎上腺素受體α2高選擇性的激動(dòng)劑，主要激動(dòng)α2受體后GABAA抑制突觸前去甲腎上腺素的釋放，降低突觸后膜的興奮性以發(fā)揮其鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抑制交感神經(jīng)活性、抗焦慮等藥理作用，還能夠維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，同時(shí)減少圍術(shù)期麻醉藥的用量，減弱呼吸抑制的特點(diǎn)。其還具有抑制腺體分泌，減弱寒顫和利尿的作用。近些年有研究表明DEX能通過(guò)抑制兒茶酚胺的分泌和釋放抑制外科手術(shù)的應(yīng)激反應(yīng)，降低老年患者術(shù)后早期POCD的發(fā)生率和嚴(yán)重程度[12]。②DEX鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用:DEX通過(guò)激活藍(lán)斑核α2腎上腺素能受體以及脊髓背角α2腎上腺素能受體發(fā)揮鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮作用，抑制交感神經(jīng)活性，穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)，從而減少麻醉過(guò)程中鎮(zhèn)靜藥物的用量。同時(shí)在臨床研究發(fā)現(xiàn)，DEX可減低圍術(shù)期阿片類藥物的應(yīng)用，增加鎮(zhèn)痛效果，降低術(shù)后急性譫妄的發(fā)生率，同時(shí)不會(huì)延長(zhǎng)拔管和PACU留置時(shí)間。另有研究發(fā)現(xiàn)在ICU中使用DEX鎮(zhèn)靜，能降低譫妄的發(fā)生率[13]。③對(duì)心血管系統(tǒng)的作用：對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定作用是DEX主要特性之一。有多項(xiàng)研究表明DEX通過(guò)抑制應(yīng)激狀態(tài)下交感神經(jīng)過(guò)度興奮從而有效防止心肌缺血的發(fā)生。同時(shí)DEX較早的蘇醒和恢復(fù)認(rèn)知功能，不僅可以減少鎮(zhèn)靜劑及鎮(zhèn)痛劑的用量，還可以使病人及早恢復(fù)意識(shí)、運(yùn)動(dòng)等功能，增加回心血量，降低右心后負(fù)荷增加左心前負(fù)荷，使心臟功能尤其是心臟舒張順應(yīng)性得到改善，從而改善血流動(dòng)力學(xué)，并能有效的減少譫妄、躁動(dòng)、呼吸抑制等并發(fā)癥的發(fā)生。

2.2 DEX作用機(jī)制

2.2.1 抑制炎癥反應(yīng) 大量研究顯示DEX可以抑制炎癥反應(yīng)。有研究[14]表明，DEX能抑制脂多糖導(dǎo)致的活化的小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，其可能成為治療重癥監(jiān)護(hù)病房患者譫妄的有效藥物。另有研究[15]發(fā)現(xiàn)，DEX用于脂多糖導(dǎo)致的急性肺損傷大鼠，其輸注劑量為1.5～4.5 μg/kg時(shí)，能有效抑制肺組織的炎癥反應(yīng)，對(duì)肺組織具有保護(hù)作用。Hofer等[16]研究表明，DEX通過(guò)激活中樞α2腎上腺素能受體，從而抑制交感興奮。因此，激活膽堿能抗炎通路，可下調(diào)炎癥因子水平。Gu等[17]報(bào)道，DEX能減輕腎缺血-再灌注損傷導(dǎo)致的肺損傷，顯著減輕肺水腫和炎癥反應(yīng)。同時(shí)降低髓過(guò)氧化物酶(MPO)活性及黏附分子-1(ICAM-1)的表達(dá)。同時(shí)，該研究通過(guò)對(duì)MPO生化檢測(cè)以及對(duì)ICAM-1表達(dá)水平檢測(cè)，證實(shí)應(yīng)用DEX能抑制肺MPO活性和ICAM-1表達(dá)水平。

2.2.2 抑制應(yīng)激反應(yīng) DEX是高選擇性強(qiáng)效α2腎上腺素受體激動(dòng)劑，α2腎上腺素受體在體內(nèi)分布廣泛。原位雜交技術(shù)、免疫組化檢查以及RT-PCR等檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，腦內(nèi)的α2腎上腺素受體主要集中在腦干和延髓如藍(lán)斑、海馬等腎上腺素能神經(jīng)細(xì)胞的突觸前膜，介導(dǎo)負(fù)反饋效應(yīng)。藍(lán)斑是最主要的自主神經(jīng)激動(dòng)核含有大量含去甲腎上腺素神經(jīng)元，DEX可以通過(guò)α2腎上腺素受體調(diào)節(jié)此類腎上腺素能神經(jīng)元的機(jī)能，從而發(fā)揮治療作用。DEX通過(guò)對(duì)交感的阻滯，一定程度上減少應(yīng)激激素分泌，從而抑制皮質(zhì)醇的合成。大腦海馬結(jié)構(gòu)與人的長(zhǎng)期及短期記憶有密切關(guān)系，而皮質(zhì)醇濃度升高，可能會(huì)對(duì)海馬細(xì)胞產(chǎn)生損害。因此推測(cè)，DEX可能通過(guò)抑制皮質(zhì)醇合成，減輕對(duì)海馬細(xì)胞的損傷，降低POCD發(fā)生率。

2.2.3 腦保護(hù)作用 缺血/再灌注大鼠腦海馬神經(jīng)元凋亡中，caspase-3是細(xì)胞凋亡過(guò)程中最重要的一種caspase，在正常細(xì)胞中以酶原形式存在，受凋亡刺激因素作用后激活，引起細(xì)胞凋亡。在局灶腦缺血模型中發(fā)現(xiàn)缺血后，caspase-3 mRNA的表達(dá)升高，在缺血缺氧的海馬片模型中，采用DEX預(yù)處理能使FAK磷酸化表達(dá)顯著增加，而海馬內(nèi)caspase-3的表達(dá)明顯減少，從而使細(xì)胞存活率顯著增加，產(chǎn)生腦保護(hù)作用[18]。

老年患者DEX腦保護(hù)作用的機(jī)制可能與其減少腦組織釋放去甲腎上腺素、調(diào)節(jié)凋亡前蛋白和抗凋亡蛋白的平衡、減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)(例如谷氨酸)的釋放和抑制Ca2+內(nèi)流有關(guān)，良好的腦保護(hù)作用或?qū)夏昊颊咝g(shù)后中樞神經(jīng)功能狀態(tài)起到有益的作用。

由于醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，我們的社會(huì)正在步入老齡化，更多的老年人和危重疑難疾病患者需要接受手術(shù)治療，麻醉手術(shù)后的認(rèn)知功能異常逐漸引起人們的重視，POCD給社會(huì)和家庭帶來(lái)嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)和精神負(fù)擔(dān)。DEX作為α2腎上腺素受體激動(dòng)劑，具有鎮(zhèn)靜，鎮(zhèn)痛，抗焦慮，抗交感，穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)，減少麻醉用藥量等作用，現(xiàn)在已逐漸應(yīng)用于臨床的各個(gè)方面。因其獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)，如無(wú)呼吸抑制、喚醒鎮(zhèn)靜、器官保護(hù)等作用，尤其是減少POCD發(fā)生，給臨床預(yù)防老年患者POCD提供了新的，更好的選擇。

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Research progress of dexmedetomidine and postoperative cognitive dysfunction in elderly patients

ZHU Bo，LIU Qing

R614.2

B

1672-6170(2015)01-0176-03

2014-09-12；

2014-11-03)