李代順 綜述，余 茜 審校

(1.瀘州醫(yī)學(xué)院，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院康復(fù)科，四川 成都 610072)

功能磁共振研究卒中后肢體運(yùn)動(dòng)功能重塑機(jī)制

李代順1綜述，余 茜2審校

(1.瀘州醫(yī)學(xué)院，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院康復(fù)科，四川 成都 610072)

腦卒中造成病灶對(duì)側(cè)肢體運(yùn)動(dòng)功能障礙的恢復(fù)與腦可塑性和功能重組有關(guān)。在運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)過程中，大腦皮質(zhì)有廣泛區(qū)域參與神經(jīng)重塑過程。血氧水平依賴功能磁共振成像對(duì)于腦卒中后運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)與腦功能重組之間關(guān)系的研究提供了有效平臺(tái)。

腦功能重塑；功能磁共振；腦卒中；運(yùn)動(dòng)功能；神經(jīng)康復(fù)

目前對(duì)卒中急性期的管理不斷改善，卒中單元對(duì)該病進(jìn)行跨學(xué)科綜合治療[1]，但是卒中仍然是世界范圍內(nèi)殘疾的主要原因[2]。卒中導(dǎo)致大量神經(jīng)功能受損，其中最常見的就是病灶對(duì)側(cè)肢體運(yùn)動(dòng)功能障礙，尤其是手部運(yùn)動(dòng)功能障礙，重度致殘者約占10%以上[3]。研究表明卒中后運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)與神經(jīng)重塑有關(guān)，通過早期、系統(tǒng)以及有效的康復(fù)治療，可以改善患者日常生活自理水平。進(jìn)一步明確大腦重塑機(jī)制對(duì)于選擇有效的康復(fù)治療方法有重要作用。評(píng)估神經(jīng)重塑比較有效的技術(shù)為血氧水平依賴功能磁共振成像(blood oxygen level depended-functional magnetic resonance imaging，BOLD-fMRI)，即通常所指的fMRI。

1 血氧水平依賴fMRI

BOLD-fMRI成像機(jī)制是：在刺激作用下，隨著神經(jīng)活動(dòng)的增加，局部腦血流量也在增加，但是運(yùn)輸?shù)皆摻M織的大量氧氣只有小部分被組織利用。因此，局部組織血管床的氧合血紅蛋白增加，而具有順磁性的脫氧血紅蛋白減少。血紅蛋白的磁性取決于其氧合程度，因此局部腦組織氧合血紅蛋白濃度相對(duì)于去氧血紅蛋白較多的情況下，T2*加權(quán)信號(hào)增加，使得腦功能活動(dòng)區(qū)表現(xiàn)為高信號(hào)[4]。對(duì)有腦血管疾病患者使用fMRI研究神經(jīng)活動(dòng)需要考慮到患者受損的腦血管仍有狹窄或狹窄程度在加重，這會(huì)導(dǎo)致BOLD信號(hào)減弱甚至出現(xiàn)陰性[5]，這是研究卒中患者假陰性結(jié)果出現(xiàn)的主要問題[6]。BOLD-fMRI具有非侵入性、安全性好、良好的時(shí)空分辨率和以自身血液中脫氧血紅蛋白濃度變化作為對(duì)比劑顯像的特點(diǎn)，是研究大腦功能重塑機(jī)制的重要工具。

2 BOLD-fMRI用于卒中后運(yùn)動(dòng)功能重組研究

卒中后殘損的大腦具有可塑性，能在結(jié)構(gòu)和功能上修改自身以適應(yīng)改變了的環(huán)境，是一個(gè)動(dòng)態(tài)改變的過程[7]。BOLD-fMRI可對(duì)可塑性變化的表現(xiàn)形式，即卒中后腦運(yùn)動(dòng)功能區(qū)的存在、范圍以及代償、功能移位、重現(xiàn)的變化過程進(jìn)行準(zhǔn)確定位并在此基礎(chǔ)上定量測(cè)定，以直觀了解大腦的功能重組。

2.1 BOLD-fMRI評(píng)定運(yùn)動(dòng)功能重組的指標(biāo) BOLD-fMRI常用以下指標(biāo)來(lái)評(píng)價(jià)運(yùn)動(dòng)功能重組：① MNI(montreal neurological institute)可用來(lái)計(jì)量有意義激活區(qū)域中激活體素集中的坐標(biāo)位置轉(zhuǎn)變，反映功能移位。②使用后處理軟件功能性神經(jīng)成像分析(analysis of functional neuroimaging，AFNI)或統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖(statistical parametric mapping，SPM)對(duì)激活區(qū)體積進(jìn)行初步定量并相互比較。③偏側(cè)指數(shù)(laterality index，LI)是一個(gè)簡(jiǎn)單的大腦間功能平衡指數(shù)。Cramer等首次[8]將LI作為功能影像學(xué)研究卒中恢復(fù)的定量測(cè)定方法，偏側(cè)指數(shù)的計(jì)算公式：LI=(C-I)/(C+I)，C代表患手對(duì)側(cè)腦區(qū)激活體積，I代表患手同側(cè)腦區(qū)激活體積，因此偏側(cè)指數(shù)值的范圍是(-1，+1)。

2.2 腦區(qū)激活 根據(jù)受損部位的不同可分為皮質(zhì)區(qū)梗死和皮質(zhì)下梗死，兩者初級(jí)感覺運(yùn)動(dòng)皮層(primary sensorimotor cortex，SM1)激活坐標(biāo)位置都向后移，兩者有一定區(qū)別，皮質(zhì)區(qū)梗死還表現(xiàn)為病灶周圍激活及次級(jí)運(yùn)動(dòng)區(qū)(secondary motor areas，M2)區(qū)激活，而皮質(zhì)下梗死少數(shù)患者M(jìn)2區(qū)激活斷續(xù)出現(xiàn)[9]。偏癱的發(fā)生是由于皮質(zhì)脊髓束傳遞到運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的信號(hào)受損[10]，皮質(zhì)脊髓束主要來(lái)自對(duì)側(cè)M1區(qū)，因此M1區(qū)或與M1區(qū)連接的神經(jīng)纖維受損嚴(yán)重，則投射到對(duì)側(cè)上肢的運(yùn)動(dòng)纖維傳遞信號(hào)大量減少，出現(xiàn)雙側(cè)大腦半球廣泛腦區(qū)激活。少部分皮質(zhì)脊髓束來(lái)自運(yùn)動(dòng)前區(qū)(the premotor area，PM)、輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)(the supplementary motor area，SMA)、扣帶回運(yùn)動(dòng)區(qū)(cingulate motor areas，CMA)，這些腦區(qū)合稱為M2區(qū)[11]，健側(cè)半球M1區(qū)可以看作運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的另一種M2區(qū)。部分非運(yùn)動(dòng)區(qū)與運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)有關(guān)，但是沒有直接投射纖維到肢體，包括額前皮質(zhì)(prefrontal cortex，PF)、頂葉皮層(parietal cortex，PT)和CMA區(qū)、島葉等腦區(qū)。卒中后除了這些腦區(qū)會(huì)出現(xiàn)激活外，還有軀體感覺運(yùn)動(dòng)區(qū)，小腦半球等也被激活。

2.2.1 病灶側(cè)M1區(qū)部分受損 M1區(qū)投射到對(duì)側(cè)肢體的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元占主要部分，M1區(qū)部分受損時(shí)，大腦將試圖使用殘損組織完成功能重組以促進(jìn)運(yùn)動(dòng)功能最大程度恢復(fù)。受損M1區(qū)周圍激活位置變化和功能恢復(fù)密切相關(guān)。Dong[12]等對(duì)4個(gè)M1區(qū)部分受損的卒中患者研究表明，運(yùn)動(dòng)障礙嚴(yán)重的2個(gè)患者在行強(qiáng)制性運(yùn)動(dòng)療法(constraint-induced movement therapy，CIMT)治療前，受損M1區(qū)周圍激活坐標(biāo)位置向背側(cè)轉(zhuǎn)變，這表明受損的M1區(qū)周圍新增手指運(yùn)動(dòng)代表區(qū)出現(xiàn)；在經(jīng)短時(shí)間CIMT治療后功能改善不是很明顯，但是在經(jīng)過6個(gè)月和12個(gè)月的治療后，未受損M1區(qū)中心激活區(qū)不斷接近正常人激活模式并且激活區(qū)體積減少，這兩個(gè)患者的運(yùn)動(dòng)功能得到了顯著提高，因此得出這樣一種觀點(diǎn)，患側(cè)半球M1區(qū)激活的減少可以解釋為突觸效率的提高，尤其在恢復(fù)早期運(yùn)動(dòng)區(qū)的激活比正常人的激活明顯的患者[13]。這表明M1區(qū)有多個(gè)手運(yùn)動(dòng)代表區(qū)分散在不同位置，損傷這些代表區(qū)的其中一個(gè)會(huì)引起另一些代表區(qū)替換受損區(qū)的功能。

2.2.2 健側(cè)半球M1區(qū)激活 解剖研究表明，健側(cè)半球M1區(qū)投射到軀干和肢體近心端的纖維支配控制穩(wěn)定平衡的肌肉，而不是遠(yuǎn)心端的手部肌肉。雖然健側(cè)半球M1區(qū)投射到患肢遠(yuǎn)端肌肉的神經(jīng)纖維很少，但是健側(cè)半球M1區(qū)在運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)過程中具有一定作用。Calautti 等[14]研究結(jié)果顯示，肢體運(yùn)動(dòng)情況越差，則初級(jí)感覺皮層(primary sensory cortex，S1)、M1區(qū)LI值越低，即運(yùn)動(dòng)情況差的患者腦區(qū)激活主要在健側(cè)半球的S1、M1區(qū)，而運(yùn)動(dòng)行為障礙程度和SMA、PM的LI值無(wú)相關(guān)性，因此認(rèn)為運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)程度取決于S1區(qū)、M1區(qū)的LI值。Rehme等[15]對(duì)11個(gè)卒中后早期受損嚴(yán)重患者使用fMRI研究表明，健側(cè)半球M1區(qū)激活逐漸增加與嚴(yán)重受損患者功能恢復(fù)出現(xiàn)相關(guān)。但是健側(cè)半球M1區(qū)激活的作用目前存在爭(zhēng)議，研究表明，皮層下?lián)p傷較輕的卒中患者試圖自主使用患手活動(dòng)時(shí)，健側(cè)半球M1區(qū)可能通過異常的高度腦間抑制作用于患側(cè)M1區(qū)，阻礙運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)[16]。

健側(cè)半球M1區(qū)激活的解釋有兩種，其一認(rèn)為運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)差的患者需要更多努力完成任務(wù)，因此需要更多與運(yùn)動(dòng)相關(guān)腦區(qū)參與[17]；另一種解釋是單側(cè)皮質(zhì)區(qū)梗死范圍較大，致兩半球間傳遞相互抑制信息的胼胝體中斷[18]，因此損傷側(cè)半球不能傳遞抑制信息到健側(cè)半球M1區(qū)。

2.2.3 M2區(qū)激活 Ward等[19]研究表明，在皮質(zhì)脊髓束嚴(yán)重受損后，雙側(cè)半球M2區(qū)大量增加參與執(zhí)行運(yùn)動(dòng)任務(wù)，對(duì)于皮質(zhì)脊髓束受損較大的患者，健側(cè)半球M1區(qū)參與激活較少，即皮質(zhì)脊髓束受損越大，則運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)激活形式將從正常的M1區(qū)轉(zhuǎn)向M2區(qū)。由于手活動(dòng)代表區(qū)在大腦的M1區(qū)，PM區(qū)和SMA區(qū)投射到脊髓核神經(jīng)元的纖維是單獨(dú)分開投射的，因此可以得出M1區(qū)受損后M2區(qū)的代償模型：由于執(zhí)行運(yùn)動(dòng)任務(wù)過程需要大量的運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)共同參與產(chǎn)生輸出信號(hào)到脊髓核，運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)的M1區(qū)受損害可能由M2區(qū)在一定程度上部分代償受損功能[20]。M2區(qū)的功能重啟并不能完全替代M1區(qū)的功能，但是這些新增激活區(qū)域可能代表了任何功能恢復(fù)的出現(xiàn)，如Lotze等[21]對(duì)14個(gè)皮質(zhì)下卒中慢性期患者研究表明皮質(zhì)脊髓束受損越嚴(yán)重，健側(cè)半球M2區(qū)的激活增加可能有利于運(yùn)動(dòng)功能重組。

2.2.4 其他非運(yùn)動(dòng)區(qū)的激活 卒中后早期可出現(xiàn)PF、PT、CMA等非運(yùn)動(dòng)腦區(qū)激活，參與認(rèn)知補(bǔ)償策略，隨著運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)，在中晚期就不再依賴這種策略。Ward[22]等對(duì)卒中早期和晚期的患者腦區(qū)激活進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，卒中后早期需要更多與注意力有關(guān)腦區(qū)參與，而在卒中后晚期這些腦區(qū)激活不明顯。因此他提出首次卒中后具有較大運(yùn)動(dòng)障礙的患者，在早期需要更多與注意力有關(guān)腦區(qū)參加，而在晚期更多的是需要提高任務(wù)的難度才有利于運(yùn)動(dòng)行為改善。其他研究也有類似結(jié)果[23]。非運(yùn)動(dòng)區(qū)的激活可能與患者完成運(yùn)動(dòng)任務(wù)需要更多的努力，從而引起更多腦區(qū)參與有關(guān)。

3 BOLD-fMRI研究運(yùn)動(dòng)功能重組存在的問題與展望

BOLD-fMRI用于研究卒中后運(yùn)動(dòng)功能重組存在一些不足之處。首先，由于個(gè)體大腦皮層的溝、回等變異較大，這對(duì)研究結(jié)果的解釋會(huì)有差異；其次，在研究對(duì)象方面，許多文獻(xiàn)研究的是腦卒中后運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)較好的患者，但對(duì)于功能恢復(fù)較差的患者報(bào)道較少，這不利于我們獲得更多大腦激活區(qū)域的信息；再次，在入選標(biāo)準(zhǔn)方面要求嚴(yán)格，大大縮小了患者樣本量，因此在將研究結(jié)果一般化時(shí)應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎；還有，影響B(tài)OLD-fMRI激活圖像結(jié)果的因素有很多，由于BOLD效應(yīng)對(duì)于運(yùn)動(dòng)任務(wù)刺激敏感，任務(wù)難度不一或者刺激任務(wù)不同會(huì)造成成像結(jié)果的差異；運(yùn)動(dòng)偽影、靜脈效應(yīng)以及干預(yù)血管的藥物因素也會(huì)引起結(jié)果解釋的困難。

雖然存在以上不足，但是BOLD-fMRI技術(shù)也有改進(jìn)，如Bendlin等[24]使用咖啡因藥物來(lái)增強(qiáng)BOLD信號(hào)強(qiáng)度以及敏感性。BOLD-fMRI對(duì)于患者運(yùn)動(dòng)功能區(qū)以及相關(guān)非運(yùn)動(dòng)功能區(qū)參與運(yùn)動(dòng)過程激活做一定描述，但對(duì)于患者而言關(guān)鍵是有效的康復(fù)治療。相信隨著BOLD-fMRI相關(guān)技術(shù)的不斷改進(jìn)，該技術(shù)在運(yùn)動(dòng)功能重組機(jī)制中的研究將會(huì)越來(lái)越重要，并找到更加有效的康復(fù)治療方法改善患者運(yùn)動(dòng)功能。

[1] Stroke Unit Trialists’ Collaboration.Organised inpatient(stroke unit)care for stroke[J].Cochrane Library Cochrane Database Syst Rev，2013，9：197.

[2] Lindsay P，F(xiàn)urie KL，Davis SM，et al.World Stroke Organization Global Stroke Services Guidelines and Action Plan[J].Int J Stroke，2014，[Epub ahead of print].

[3] 樂趣，屈云.腦卒中后偏癱側(cè)手部運(yùn)動(dòng)功能康復(fù)技術(shù)進(jìn)展[J].中國(guó)康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志，2012，27(11)：1084-1086.

[4] 馮俊榜，王光昶，艾敏.血氧水平依賴性腦功能成像的研究進(jìn)展[J].成都醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2013，8(4)：489-491.

[5] Kannurpatti SS，Motes MA，Rypma B，et al.Neural and vascular variability and the fMRI-BOLD response in normal aging[J].Magn Reson Imaging，2010，28(4)：466-476.

[6] Ward NS.Future perspectives in functional neuroimaging in stroke recovery[J].Eura Medicophys，2007，43(2)：285-294.

[7] Levin MF，Kleim JA，Wolf SL.What do motor “recovery”，and “compensation” mean in patients following stroke[J].Neurorehabil Neural Repair，2009，23：313-319.

[8] Cramer SC，Nelles G，Benson RR，et al.A functional MRI study of subjects recovered from hemiparetic stroke[J].Stroke，1997，28：2518-2527.

[9] Yeo SS，Jang SH.Ipsilateral motor pathway without contralateral motor pathway in a stroke patient[J].NeuroRehabilitation，2012，30(4)：303-306.

[10]Lindenberg R，Zhu LL，Ruber T，et al.Predicting functional motor potential in chronic stroke patients using diffusion tensor imaging[J].Hum Brain Mapp，2012，33(5)：1040-1051.

[11] Boudrias MH，McPherson RL，F(xiàn)rost SB，et al.Output properties and organization of the forelimb representation of motor areas on the lateral aspect of the hemisphere in rhesus macaques[J].Cereb Cortex，2010，20(1)：169-186.

[12]Dong Y，Winstein CJ，Albistegui-DuBois R，et al.Evolution of FMRI activation in the perilesional primary motor cortex and cerebellum with rehabilitation training-related motor gains after stroke：a pilot study[J].Neurorehabil Neural Repair，2007，21：412-428.

[13]Saleh S，Bagce H，Qiu Q，et al.Mechanisms of Neural Reorganization in Chronic Stroke Subjects after Virtual Reality Training[J].Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc，2011，2011：8118-8121.

[14]Calautti C，Naccarato M，Jones PS，et al.The relationship between motor deficit and hemisphere activation balance after stroke：A 3T fMRI study[J].Neuroimage，2007，34(1)：322-331.

[15]Rehme AK，F(xiàn)ink GR，von Cramon DY，et al.The Role of the Contralesional Motor Cortex for Motor Recovery in the Early Days after Stroke Assessed with Longitudinal fMRI[J].Cereb Cortex，2011，21(4)：756-768.

[16]Calautti C，Jones PS，Naccarato M，et al.The relationship between motor deficit and primary motor cortex hemispheric activation balance after stroke：longitudinal fMRI study[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry，2010，81(7)：788-792.

[17]陳金，敖麗娟，楊菲菲，等.計(jì)算機(jī)輔助上肢訓(xùn)練對(duì)腦卒中患者與正常人腦可塑性影響的功能磁共振成像對(duì)比研究[J].中國(guó)康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志，2013，28(11)：990-995.

[18]Wang LE，Tittgemeyer M，Imperati D，et al.Degeneration of corpus callosum and recovery of motor function after stroke：a multimodal magnetic resonance imaging study[J].Hum Brain Mapp，2012，33(12)：2941-2956.

[19]Ward NS，Newton JM，Swayne OB，et al.Motor system activation after subcortical stroke depends on corticospinal system integrity[J].Brain，2006，129：809-819.

[20]Boudrias MH，Lee SP，Svojanovsky S，et al.Forelimb muscle representations and output properties of motor areas in the mesial wall of rhesus macaques[J].Cereb Cortex，2010，20(3)：704-719.

[21]Lotze M，Beutling W，Loibl M，et al.Contralesional motor cortex activation depends on ipsilesional corticospinal tract integrity in well-recovered subcortical stroke patients[J].Neurorehabil Neural Repair，2012，26(6)：594-603.

[22]Ward NS，Brown MM，Thompson AJ，et al.The influence of time after stroke on brain activations during a motor task[J].Ann Neurol，2004，55：829-834.

[23]Dennis A，Bosnell R，Dawes H，et al.Cognitive context determines dorsal premotor cortical activity during hand movement in patients after stroke[J].Stroke，2011，42(4)：1056-1061.

[24]Bendlin BB，Trouard TP，Ryan L.Caffeine attenuates practice effects in word stem completion as measured by fMRI BOLD signal[J].Hum Brain Mapp，2007，28(7)：654-662.

Functional MRI study of the mechanism of limbs motor recovery after stroke

LI Dai-shun，YU Qian

R445.2；R496

B

1672-6170(2015)01-0173-03

2014-10-14；

2014-11-18)