戴華磊，楊洪吉

(1.瀘州醫(yī)學(xué)院，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院器官移植中心，四川 成都 610072)

△通訊作者

邊緣供肝在肝移植中的應(yīng)用研究進(jìn)展

戴華磊1，楊洪吉2△

(1.瀘州醫(yī)學(xué)院，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院器官移植中心，四川 成都 610072)

肝臟移植是治療終末期肝臟疾病的唯一有效途徑，已經(jīng)得到廣泛認(rèn)同。近年來，由于理想供肝的嚴(yán)重短缺，邊緣供肝逐漸被人們重視起來。大量的文獻(xiàn)研究表明，合理的利用邊緣供肝可以得到滿意的臨床效果。本文就邊緣供肝在肝移植中的應(yīng)用研究進(jìn)展做一綜述。

邊緣供肝；肝移植；進(jìn)展

供肝短缺是當(dāng)今制約臨床肝移植進(jìn)一步發(fā)展的瓶頸，如何擴(kuò)大供肝來源，挖掘潛在邊緣供肝(marginaldonor)，成為肝移植工作者極為感興趣又急需解決的現(xiàn)實問題。肝臟移植是治療終末期肝臟疾病的唯一有效途徑[1～3]，已經(jīng)得到廣泛認(rèn)同。近年來，由于理想供肝的嚴(yán)重短缺，邊緣供肝逐漸被人們重視起來。大量文獻(xiàn)研究表明，合理的利用邊緣供肝可以得到滿意的效果。本文就邊緣供肝在肝移植中的應(yīng)用研究進(jìn)展做一綜述。

1 邊緣供肝的定義

邊緣供肝一般是指肝移植后存在原發(fā)性移植肝無功能或功能低下以及遲發(fā)性移植物失活風(fēng)險的肝移植供體[4，5]。綜合國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，邊緣供肝一般至少應(yīng)包括以下特征中的至少一項：①年齡>60歲的供體；②供肝大泡性脂肪變>30%；③供肝冷缺血時間>12 h；④血流動力學(xué)的危險因素，包括：長期的低血壓(舒張壓 < 60 mmHg，>2 h)，應(yīng)用多巴胺10 μg/(kg·min)，超過6 h 以維持血壓；或需要2 種縮血管藥物維持血壓達(dá)6 h 以上；⑤腦死亡供體中在重癥監(jiān)護(hù)病房所待時間>7 d者；血清膽紅素及轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)高于正常者都屬于肝移植的邊緣供體；⑥血鈉濃度始終高于165 mmol/L。此外，ABO血型不相容供肝、無心跳供肝、劈裂式供肝以及血清病毒學(xué)陽性、不能解釋病死原因、患有肝外惡性疾病、活動性的細(xì)菌感染、高風(fēng)險的生活方式等供體的肝臟也被納入邊緣供體的范疇[6，7]。為了更好地理解邊緣供肝的定義，有必要介紹一下理想供肝的標(biāo)準(zhǔn)，包括供體年齡小于40歲、因為創(chuàng)傷而導(dǎo)致的死亡、腦死亡后捐獻(xiàn)器官、器官切取時血流動力學(xué)穩(wěn)定、沒有脂肪肝或者其他任何潛在的肝病以及沒有傳染疾病(傳染病或者腫瘤)?？梢?，理想供肝的要求甚高，再加上我國尸體捐獻(xiàn)量的短缺，使邊緣供肝的應(yīng)用逐漸得到重視。邊緣供肝使用不當(dāng)有可能誘發(fā)術(shù)后的原發(fā)肝臟功能障礙(PDF)、遲發(fā)性肝無功能(DNF)和原發(fā)性肝無功能(PNF)，但另一方面，邊緣供肝受著其存活率達(dá)60%～80%，而等待病例死亡率大于50%，所以，應(yīng)用邊緣供肝有其現(xiàn)實意義。

2 幾種主要邊緣供肝的種類及研究進(jìn)展

2.1 60歲以上高齡供肝者 在肝移植的初創(chuàng)年代，人們通常認(rèn)為年齡>50歲的供體是不適合的，以往的研究認(rèn)為，50歲以上供者的供肝肝移植后效果多不理想，術(shù)后發(fā)生移植物功能衰竭的危險性明顯增大，受者死亡率及再次肝移植率也明顯增加[8]。近年不斷有成功采用老年供體進(jìn)行肝移植的報道，并且從急診肝移植逐步擴(kuò)大到擇期肝移植，而供體年齡也從>60 歲拓展到>70 歲，甚至有個別供體年齡超過80歲的報道。1989 年Starzl 等最早報道了采用年齡超過50歲的供體[9]。2005年，Gastaca等[10]報道了一組年齡>70 歲的肝移植效果，在近乎苛刻的條件下1 年和3 年的存活率達(dá)到了驚人的93.8% 和90.6%。20世紀(jì)90年代德國漢諾威醫(yī)學(xué)院在肝移植中采用供體年齡>60歲的比例約為5.5%[11]，而目前已上升至15%左右。雖然年齡會影響部分肝功能，包括蛋白合成、藥物代謝和膽汁分泌等，然而在健康肝臟的強(qiáng)大貯備和再生能力以及特有的雙重血供的抵消下，這種影響可以變得較為有限。有研究表明在老年供體的選擇中應(yīng)盡量滿足以下條件，如供體在ICU 救治時間 < 5 d；不存在高血鈉，血鈉宜 < 155 mmol/L，至少 < 170 mmol/L；血流動力學(xué)穩(wěn)定，若使用升壓藥，最好不超過2 種；年齡不宜>75 歲，體重指數(shù)(BMI) 最好不超過26[12]。老年供肝的脂肪變性最好能 < 10%，若>20%應(yīng)予以舍棄。采用老年供體進(jìn)行肝移植需要解決的核心問題最重要的是供肝的質(zhì)量，其重要性不言而喻；二是冷缺血時間。在謹(jǐn)慎選擇下，年齡>60 歲的老年供體是能夠安全地應(yīng)用于肝移植，但當(dāng)高齡供體合并有其他影響受者存活的因素時，需要充分評估手術(shù)的風(fēng)險，謹(jǐn)慎使用[13]。

2.2 脂肪肝供肝者 脂肪肝病理分類：①大泡性肝細(xì)胞脂肪變性，較為常見，脂肪空泡占據(jù)了細(xì)胞質(zhì)大部分空間，細(xì)胞核被擠到邊緣，此類病變常伴有轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，常見病因有嗜酒、糖尿病、肥胖及脂質(zhì)代謝異常等。②小泡性肝細(xì)胞脂肪變性，脂滴主要集聚在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，病變以小葉中央最為明顯，鏡下觀察90%以上的脂肪空泡體積小于肝細(xì)胞核，此類疾病常伴有急性或亞急性肝功能衰竭。脂肪肝的病理類型對移植物及受體的影響是不同的，有研究表明重度大泡性脂肪肝PNF和早期功能不良(IPF)的發(fā)生率均高于小泡性脂肪肝[14]，小泡性脂肪肝作為供體的效果是令人滿意的[15]。脂肪肝臨床通常分為輕、中、重三級。S1(輕度)：脂肪變性的肝細(xì)胞 < 30%，輕微局灶性脂肪變性；S2(中度)：脂肪變性的肝細(xì)胞30%～60%，中等帶狀脂肪變性；S3(重度)：脂肪變性的肝細(xì)胞>60%，嚴(yán)重大片肝小葉脂肪變性。重度脂肪肝通常認(rèn)為不能使用，因其有較高的PNF和IPF發(fā)生率。Adam等[16]研究表明，在390例穿刺標(biāo)本中，30%以上的脂肪肝發(fā)生了PNF，而正常肝臟的PNF發(fā)生率只有2.5%，移植物的存活率隨脂變嚴(yán)重程度下降。所以輕度脂肪肝對肝移植術(shù)后移植物及受體預(yù)后無明顯不良影響，可常規(guī)使用；中度脂肪肝會延遲術(shù)后早期移植物功能恢復(fù)，應(yīng)慎用；重度脂肪肝會明顯增加原發(fā)性移植物無功能發(fā)生率，降低受體的存活率，應(yīng)避免使用。

2.3 冷缺血時間延長的供肝 UW液的問世，使供肝冷存時間能達(dá)20～24小時。由于供肝與肝臟移植中心之間的距離不一，因此受者可利用遠(yuǎn)離醫(yī)院的異地供肝，既保證供肝質(zhì)量，又有充足的時間移植。供肝冷缺血時間雖可長至24小時，但冷缺血時間成為影響肝移植預(yù)后的一個比較重要的因素，國內(nèi)鞠衛(wèi)強(qiáng)等[17]研究認(rèn)為熱缺血時間 < 10 min的供肝能耐受12小時的冷保存損傷，超過此時限，移植術(shù)后膽道并發(fā)癥和感染的發(fā)生率顯著升高，移植肝存活率和受者生存率顯著降低。

2.4 無心跳供者供肝 目前一致認(rèn)為無心跳供體(non-heartbeatingdonor，NHBD)可以在很大程度上緩解供體緊張的問題。但在我國這樣還未建立符合自己國情的“腦死亡”標(biāo)準(zhǔn)的國家，很長時間內(nèi)無心跳供肝仍是供肝的主要來源。無心跳供肝損傷機(jī)制是一個復(fù)雜、連續(xù)的過程，要經(jīng)歷熱缺血、冷缺血、缺血再灌注的損傷。研究認(rèn)為缺氧、營養(yǎng)物質(zhì)的中斷、代謝產(chǎn)物的堆積、枯否細(xì)胞(kupffer cells，KC) 細(xì)胞的激活、中性粒細(xì)胞的聚集、各種細(xì)胞因子的釋放等導(dǎo)致肝組織代謝、形態(tài)及功能的改變。無心跳供肝因經(jīng)歷較長的熱缺血時間，加上之后的冷缺血再灌注損傷，供肝將經(jīng)受更大的損傷。目前基礎(chǔ)研究及臨床研究表明，無心跳供肝在肝移植后，出現(xiàn)PNF[18，19]、急慢性排斥反應(yīng)等的概率遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于有心跳供肝。另外無心跳供者供肝肝移植的主要并發(fā)癥還包括較高的膽道缺血性并發(fā)癥的發(fā)生率。供體的熱缺血時間大于20 min、冷缺血時間大于8 h、供體年齡大于60 歲被認(rèn)為是造成無心跳供者供肝肝移植效果差于腦死亡器官捐獻(xiàn)DBD供肝肝移植的主要原因。即使如此，由于能夠提供的供體數(shù)量與等待移植名單上的患者數(shù)量之間的巨大差距，繼續(xù)并擴(kuò)大無心跳供者供肝的應(yīng)用已成為所有移植界人士的共識。現(xiàn)已有很多研究著力于如何改善無心跳供者供肝移植的預(yù)后，如：合理分配器官[20]，將無心跳供者的供肝應(yīng)用于終末期肝病模型(MELD)評分大于30 分或病情危重的患者，盡量避免將無心跳供者供肝應(yīng)用于丙型肝炎后肝硬變患者；若預(yù)計冷保存時間較長，則避免應(yīng)用組氨酸-色氨酸-酮戊二酸(histidine-tryptophanketoglutarate，HTK)器官保存液灌注等。Trotter等[21]還闡述了近年來在無心跳供者供肝應(yīng)用方面所出現(xiàn)的新技術(shù)，其中最主要的就是低溫機(jī)械灌注式的器官保存方式，結(jié)果表明，低溫機(jī)械灌注保存可以較好地保存器官，適當(dāng)緩解熱缺血時間延長對無心跳供者供肝的損傷。雖然低溫機(jī)械灌注保存已經(jīng)成功被應(yīng)用于豬及人的肝臟保存實驗，但由于肝臟其特殊的雙路供血系統(tǒng)及細(xì)胞間結(jié)構(gòu)對壓力的敏感性，使得將肝臟的低溫機(jī)械灌注保存技術(shù)廣泛應(yīng)用于臨床仍需要大量的實驗。另一項被密切關(guān)注的是體外膜肺氧合(extraeorporeal membrane oxygenation，ECMO)技術(shù)[22]，通過采用此項技術(shù)，提高供肝在常溫下耐受熱缺血的能力，使得M-Ⅰ、M-Ⅱ類肝臟的應(yīng)用成為可能。一項研究顯示[23]，無心跳豬供肝移植模型中，在UW 液中加入內(nèi)皮素縮血管肽拮抗劑TAK-044，并給受者注射內(nèi)皮拮抗劑和血小板活化因子拮抗劑，則移植物存活率為100%，而對照組的存活率為17%。由于該方法不直接作用于供者，不受倫理學(xué)質(zhì)疑，有望應(yīng)用于臨床。

2.5 有自身免疫性疾病及惡性腫瘤的供者供肝 為緩解器官短缺，某些自身免疫性疾病和先天、代謝性疾病患者的肝臟做為肝源，經(jīng)過多米諾肝移植，移植給其他急需行肝移植的患者，如急性肝功能衰竭或肝癌患者，延長了患者生命，不失為解決供肝來源問題的一個手段。多米諾肝移植(Domino liver transplantation，DLT)，也稱為連續(xù)性肝移植(Sequentialliver transplantation)，即多米諾肝移植是指第一位肝移植受者所要切除的肝臟同時再作為供肝移植給其他患者，如同多米諾骨牌一樣連續(xù)地進(jìn)行移植[24]。典型病例為家族性淀粉樣多神經(jīng)變性(FAP)，是一種常染色體疾病，患者多在30～40歲時出現(xiàn)進(jìn)行性的多發(fā)性神經(jīng)變性伴有致命性的心臟和腎臟衰竭，肝移植是其唯一的治療方法，而這種肝除了產(chǎn)生變異的蛋白質(zhì)外，沒有其它功能的異常，故可作為多米諾供肝。但有報道證實，過敏體質(zhì)可通過肝移植轉(zhuǎn)移給受者，因此這類供肝的應(yīng)用還是應(yīng)該謹(jǐn)慎。

目前由于器官切取和移植后數(shù)據(jù)的不完整性，使得評估供體傳播惡性腫瘤危險性大小相當(dāng)困難，目前認(rèn)為黑色素瘤和絨毛膜癌有高傳播風(fēng)險，選擇性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤和原位癌患者提供的肝臟進(jìn)行移植是相對安全的，而某些中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤患者亦不應(yīng)該作為供者，如膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、星型細(xì)胞瘤、小腦腫瘤等，供者如有顱骨切除術(shù)和腦室腹腔分流術(shù)病史，則其發(fā)生顱外轉(zhuǎn)移可能性極大。

2.6 病毒性肝炎供肝 我國是乙型肝炎流行區(qū)[25]，一般情況下HBsAg陽性的肝臟不能作為供肝使用，但對于乙肝爆發(fā)性肝功能衰竭患者，短期內(nèi)無法獲得正常供肝的情況下，也可考慮采用HBsAg陽性供肝，但術(shù)中術(shù)后必須給予大劑量的乙肝免疫球蛋白中和HBsAg以預(yù)防因術(shù)后免疫抑制劑的使用而引起的爆發(fā)性肝炎。研究表明，乙肝HBsAg 陽性供體術(shù)后采用合適的抗病毒治療能夠獲取良好的效果。Loggi 等[26]報道了10 例應(yīng)用HBsAg 陽性供體的患者，術(shù)后無患者出現(xiàn)乙肝相關(guān)并發(fā)癥。丙型肝炎肝硬化肝移植術(shù)后HCV感染復(fù)發(fā)的發(fā)生率非常高，其機(jī)制尚不明確，一般認(rèn)為，HCV陽性的供肝可以用于HCV同樣為陽性的受者，目前多中心研究表明，HCV 陽性患者接受HCV陽性供肝，移植物及受者存活率與接受HCV 陰性供肝相比無明顯差異[27]，對于HCV陰性的受者，只在特定的條件下才考慮使用。

3 結(jié)語

近年來，因全球供肝的嚴(yán)重短缺，邊緣供肝在歐美國家及我國越來越受到重視。而在像我國這樣還未建立符合自己國情的“腦死亡”標(biāo)準(zhǔn)的國家，如何利用好邊緣供肝，是我們面臨的一個重大課題。雖然取得了一些成就，但仍面臨很多問題：臨床邊緣供肝質(zhì)量的評估，邊緣供肝的應(yīng)用原則及供肝移植到受體后如何更好更快地使肝功能得到恢復(fù)等。邊緣供肝是一個額外的寶貴資源，如何更加有效、安全、合理地利用這個資源還需要更深一步的研究探討。

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