摘要:慢性便秘缺乏有效治療藥物。隨著對(duì)慢性便秘發(fā)病機(jī)制研究不斷深入，更加有效、安全的藥物逐漸得到應(yīng)用。目前治療慢性便秘的藥物主要分為促動(dòng)力藥、促分泌藥兩類(lèi)。其中促動(dòng)力藥主要為5-HT受體激動(dòng)劑，其可與受體結(jié)合，刺激腸神經(jīng)叢神經(jīng)元，引起腸道蠕動(dòng)、腸液分泌;促分泌藥主要包括氯離子通道激活劑及鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶C激動(dòng)劑，前者作用于氯離子通道，促進(jìn)腸道內(nèi)液體運(yùn)輸、分泌，后者可間接增加腸液分泌及腸道運(yùn)動(dòng)頻率，緩解癥狀。目前這些藥物多處于Ⅱ～Ⅲ期臨床研究，其安全性及有效性需進(jìn)一步驗(yàn)證。

doi: 10．3969/j．issn．1002-266X．2015．015．038

基金項(xiàng)目:北京市自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(7122180)。

通信作者:王文革

慢性便秘是臨床常見(jiàn)的消化系統(tǒng)問(wèn)題，發(fā)病率為14%～35% ［2，3］，主要表現(xiàn)為排便次數(shù)減少、糞便干硬和(或)排便困難，持續(xù)時(shí)間至少半年 ［1］。慢性便秘發(fā)病機(jī)制尚不明確，且缺乏有效治療藥物。瀉劑雖可短期緩解便秘癥狀，但無(wú)法改善患者長(zhǎng)期生活質(zhì)量，且不良反應(yīng)較多。隨著對(duì)慢性便秘發(fā)發(fā)病機(jī)制的研究不斷深入，幾種腸道促動(dòng)力、促分泌藥物逐漸開(kāi)始應(yīng)用，現(xiàn)就相關(guān)研究進(jìn)展綜述如下。

1　腸道促動(dòng)力藥

5-羥色胺(5-HT)與腦腸軸關(guān)系密切，在胃腸道分泌、感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)方面發(fā)揮重要作用。胃腸道的嗜鉻細(xì)胞分泌的5-HT共有7個(gè)分型，各型5-HT與不同受體結(jié)合，刺激腸神經(jīng)叢神經(jīng)元，引起腸道蠕動(dòng)和腸液分泌，其中5-HT 4、5-HT 1在胃腸道中發(fā)揮主要作用。但5-HT 1受體激活同時(shí)可引起全身小動(dòng)脈、小靜脈收縮及冠狀動(dòng)脈收縮，所以目前主要研發(fā)的腸道促動(dòng)力藥為5-HT 4受體激動(dòng)劑。

1．1　非選擇性5-HT 4受體激動(dòng)劑　西沙必利為臨床上最早用來(lái)治療慢性便秘的5-HT 4受體激動(dòng)劑。但由于其在激活5-HT 4受體的同時(shí)還可激活5-HT 1受體，同時(shí)對(duì)hERG鉀離子通道有較強(qiáng)抑制作用，可延長(zhǎng)心室動(dòng)作電位的復(fù)極相期及QT間期，從而引起室性心律失常 ［4］。而且，西沙必利的治療劑量與致心律失常劑量相當(dāng)接近，臨床僅將其作為二線藥物，目前較少應(yīng)用。

1．2　部分選擇性5-HT 4受體激動(dòng)劑　替加色羅為部分選擇性5-HT 4受體激動(dòng)劑，為氨基胍吲哚復(fù)合物，可加速小腸、結(jié)腸蠕動(dòng)，緩解便秘同時(shí)還可提高慢性便秘患者的生活質(zhì)量，不良反應(yīng)為腹瀉、腹痛，一度曾被認(rèn)為是理想的慢性便秘治療藥物。但隨后研究發(fā)現(xiàn)其可激活5-HT 1受體，引起心肌缺血 ［5］，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局已于2007年6月暫停其在我國(guó)境內(nèi)的生產(chǎn)、銷(xiāo)售和使用。

1．3　高選擇性5-HT 4受體激動(dòng)劑

1．3．1　普蘆卡必利　普蘆卡必利為二氫苯并呋喃甲酰胺類(lèi)化合物，為特異性、高親和力的5-HT 4受體激動(dòng)劑。普蘆卡必利通過(guò)選擇性與腸內(nèi)5-HT 4受體結(jié)合，誘導(dǎo)快興奮性突觸后電位，使腸肌間興奮性神經(jīng)元釋放乙酰膽堿(Ach)增加 ［6］，結(jié)腸平滑肌發(fā)生蠕動(dòng)性收縮，從而加速排便。有研究表明，普蘆卡必利可加速胃排空、小腸及全部結(jié)腸運(yùn)動(dòng)，也有學(xué)者認(rèn)為其僅對(duì)降結(jié)腸運(yùn)動(dòng)的促進(jìn)作用最大 ［7］。歐洲及加拿大學(xué)者分別于2009、2011年將普蘆卡必利用于瀉劑治療無(wú)效的女性慢性便秘患者，發(fā)現(xiàn)口服避孕藥對(duì)其藥效發(fā)揮無(wú)明顯影響 ［8］?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，普蘆卡必利對(duì)男性便秘患者同樣有效，且在亞洲及非亞洲人群中的效能無(wú)明顯差異 ［9］。臨床推薦使用劑量成人一般為2 mg/d，＞65歲患者為1 mg/d，服用2～3 h可達(dá)到最大血藥濃度，生物利用率達(dá)90%。普蘆卡必利從體內(nèi)清除的過(guò)程主要以原型排泄，排泄途徑主要為腎臟，經(jīng)尿液排出，半衰期為24 ～30 h。Winter等 ［10］發(fā)現(xiàn)兒童患者使用0．03 mg/ (kg·d)為起效劑量可達(dá)到與成人2 mg/d劑量相同的臨床效果。多個(gè)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)表明，普蘆卡必利的心血管疾病并發(fā)癥發(fā)生率較低 ［11］。DeMaeyer等 ［12］通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，普蘆卡必利對(duì)豬心臟存在降敏作用(組織對(duì)藥物的敏感性不會(huì)降低，重復(fù)給予不需逐漸加大劑量)，故重復(fù)給藥后無(wú)明顯心臟不良反應(yīng)。普蘆卡必利的不良反應(yīng)主要為頭痛、腹痛、腹瀉、惡心，多發(fā)生在用藥首個(gè)24 h內(nèi)，多可耐受 ［13］。近期有學(xué)者報(bào)道普蘆卡必利可引起不可逆的急性腎血管壞死 ［14］，提示在用藥過(guò)程中應(yīng)關(guān)注患者的腎臟情況。

1．3．2　Velusetrag (TD-5108)　Velusetrag (TD-5108)是一種高選擇性5-HT 4受體激動(dòng)劑，可加速結(jié)腸運(yùn)動(dòng)。Goldberg等 ［15］研究發(fā)現(xiàn)，該藥15、30、50 mg遞增給藥情況下，慢性便秘患者自發(fā)性完全排便(SCBM)情況優(yōu)于安慰劑組。Manini等 ［16］認(rèn)為Velusetrag(TD-5108)單劑量給藥可加速腸道排空，重復(fù)劑量給藥可加快升結(jié)腸及胃排空時(shí)間。該藥不良反應(yīng)主要為可耐受的腹瀉、頭痛、惡心、嘔吐等，通常發(fā)生在用藥的開(kāi)始。

1．3．3　Naronapride(ATI-7505)　Naronapride(ATI-7505)與西沙必利結(jié)構(gòu)相似，但對(duì)hERG鉀離子通道無(wú)抑制作用，故無(wú)明顯的心臟不良反應(yīng)。Bowersox等 ［17］研究發(fā)現(xiàn)Naronapride在用藥后1 h即可達(dá)到最大血藥濃度，半衰期為5．36 h，主要經(jīng)糞便排出。目前該藥臨床研究較少，具體治療效果仍待證實(shí)。

2　腸道促分泌藥

2．1　腸道氯離子通道(CIC)激活劑　CIC被認(rèn)為是腸道內(nèi)液體運(yùn)輸、分泌最主要的通道，在維持腸道上皮細(xì)胞體積、調(diào)節(jié)腸道pH值方面發(fā)揮重要作用。CIC共有9個(gè)分型，其中CIC2腸道內(nèi)液體運(yùn)輸、分泌作用最明顯 ［18］。魯比前列酮是首個(gè)用來(lái)治療慢性便秘的CIC激活劑。其可高效激活腸上皮細(xì)胞上的CIC2，促進(jìn)腸液分泌，增加大便體積，加快小腸及結(jié)腸的物質(zhì)傳輸 ［19］，該藥在患者禁食狀態(tài)下還可延遲胃排空、增加胃容積 ［20］。魯比前列酮于2006年被美國(guó)批準(zhǔn)用于治療成人慢性特發(fā)性便秘，2008年被批準(zhǔn)用于治療以便秘為主要表現(xiàn)的女性腸易激綜合征患者 ［6］。魯比前列酮在服藥1．14 h內(nèi)可達(dá)最大血藥濃度，48 h左右可完全經(jīng)尿液排出。該藥主要不良反應(yīng)為惡心，發(fā)生率約為30．9%，具有劑量依賴(lài)性，停藥后可逐漸緩解，與食物一同服用時(shí)也可明顯緩解。魯比前列酮對(duì)老年慢性便秘患者同樣安全、有效 ［20］。帕金森綜合征(PD)患者胃排空時(shí)間延長(zhǎng)、小腸及結(jié)腸傳輸時(shí)間延長(zhǎng)、消化液分泌異常等均可導(dǎo)致便秘，而魯比前列酮可明顯改善這類(lèi)患者的便秘癥狀，同時(shí)無(wú)明顯不良反應(yīng) ［21］。在阿片類(lèi)物質(zhì)引起的胃腸道不良反應(yīng)中，約40%者表現(xiàn)為便秘 ［22］，有研究表明，魯比前列酮可抑制嗎啡對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的刺激作用，因此對(duì)于該類(lèi)便秘具有一定的治療潛能 ［23］。

2．2　鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶C(GC-C)激動(dòng)劑　GC-C主要通過(guò)促進(jìn)大腸埃希菌產(chǎn)生耐熱腸毒素，間接增加腸液分泌。GC-C在腸道表面廣泛分布，通過(guò)增加cGMP的合成，激活囊性纖維化跨膜通道調(diào)節(jié)因子，促進(jìn)腸道內(nèi)氯離子及碳酸鹽釋放，使大便性狀變軟，增加腸道蠕動(dòng)頻率，并可緩解便秘患者的腹部脹氣等不適 ［24］。

2．2．1　林可洛德(利那洛肽)林可洛德是一種由14個(gè)氨基酸組成的短肽，為腸道內(nèi)GC-C激動(dòng)劑，可提高SCBM，改善大便形狀，緩解腹部不適，提高患者生活質(zhì)量，且現(xiàn)無(wú)證據(jù)表明停藥后會(huì)導(dǎo)致便秘復(fù)發(fā)。2013年，林可洛德被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于慢性便秘及以便秘為主的腸易激綜合征，而在歐洲僅用于后者。推薦劑量為145 mg/d，空腹或飯前半小時(shí)口服，6歲以下兒童禁用，6～17歲兒童慎用 ［25］。Lembo等 ［26］研究表明，林可洛德145、290 mg/d持續(xù)用藥12周，患者便秘癥狀及生活質(zhì)量均明顯改善。該藥主要不良反應(yīng)為腹瀉(發(fā)生率為14%～16%)、胃腸脹氣、腹痛等，由于該藥口服利用率低，故對(duì)其他系統(tǒng)損害較小 ［27］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，林克洛德還可通過(guò)促進(jìn)cGMP釋放，達(dá)到治療嚙齒類(lèi)動(dòng)物內(nèi)臟痛的目的 ［28］，而魯比前列酮無(wú)治療內(nèi)臟痛的效果。

2．2．2　Plecanatide(SP-340)　Plecanatide為16個(gè)氨基酸組成的短肽，通過(guò)激活位于胃腸道黏膜上皮細(xì)胞的GC-C受體，增加細(xì)胞內(nèi)cGMP的產(chǎn)生，激活囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)蛋白，從而促進(jìn)液體及離子進(jìn)入腸道管腔，加速胃腸運(yùn)動(dòng)，目前處于Ⅱ～Ⅲ期臨床研究中。Shailubhai等 ［29］發(fā)現(xiàn)Plecanatide可增加SCBM，使大便性狀變軟，緩解不適，對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎引起的便秘同樣有效 ［30］。

目前，各種腸道促動(dòng)力藥、促分泌藥多處于Ⅱ～Ⅲ期臨床研究，其安全性及有效性仍需更多研究進(jìn)一步證實(shí)。上述新型藥物僅有普蘆卡必利在我國(guó)上市。但隨著對(duì)慢性便秘發(fā)病機(jī)制的研究不斷深入，將有更多療效好、不良反應(yīng)少的新藥問(wèn)世，給慢性便秘治療帶來(lái)新的選擇。