李曉玲 孫鳳霞 袁 夢 王 琮 劉清泉,2,3

(1 首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院,北京，100010；2 中醫(yī)感染性疾病基礎(chǔ)研究北京市重點實驗室，北京，100010；3 北京市中醫(yī)研究所，北京，100010)

流感并發(fā)肝損傷的研究進展

李曉玲1孫鳳霞1袁 夢1王 琮1劉清泉1,2,3

(1 首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院,北京，100010；2 中醫(yī)感染性疾病基礎(chǔ)研究北京市重點實驗室，北京，100010；3 北京市中醫(yī)研究所，北京，100010)

綜述流感并肝損傷的發(fā)生概況，分析流感并發(fā)肝損傷的主要發(fā)生機制，為流感并發(fā)肝損傷患者的治療提供一定依據(jù)。

流感；肝損傷；機制

1 概述

隨著現(xiàn)代醫(yī)學的發(fā)展，臨床研究發(fā)現(xiàn)導致肝損傷的原因主要是病毒感染、服用藥物不當、食物添加劑、乙醇攝入過量、誤服有毒食物、放射線損傷等。當肝功能受到損害時,其代謝、解毒、排泄、凝血、血量調(diào)節(jié)等作用減低，肝血流量減少，發(fā)生內(nèi)環(huán)境紊亂，進而造成肝損傷。流感作為一種急性呼吸道傳染病，肺臟是其主要的靶器官，部分患者病情重，進展迅速，可出現(xiàn)呼吸衰竭、甚至呼吸窘迫綜合征。但在抗流感病毒治療的過程中發(fā)現(xiàn)，流感病毒除侵及肺臟外，還易累及心臟和肝臟，嚴重時甚至出現(xiàn)多臟器功能損傷甚至衰竭。袁雅冬教授[1]發(fā)現(xiàn)甲型H1N1流感患者可以導致肝臟損傷，主要表現(xiàn)為LDH、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶(GGT)顯升高，血清總蛋白(TB)降低。但是流感合并肝損傷的臨床系統(tǒng)性研究較少，故本文將簡要分析流感引起肝損傷的發(fā)病情況及發(fā)病機制。

2 發(fā)病情況

目前臨床研究發(fā)現(xiàn)，H1N1流感、H7N9流感[2]、H5N1流感的患者中發(fā)現(xiàn)肝功能異常，但流感并肝損傷的研究臨床尚缺乏大規(guī)模的流行病學調(diào)查。流感并肝損傷的發(fā)病率情況目前結(jié)果不一，Carrillo-Esper R等[3]報道約有3%的H1N1患者出現(xiàn)肝臟損傷。國內(nèi)段麗等[4]發(fā)現(xiàn)27例甲型H1N1流感患者中12例(44.4%)肝功能異常。袁雅冬教授[1]等發(fā)現(xiàn)59例H1N1型流感患者肺臟、肝臟同時受損者為6例(10.17%)。對于不同流感類型并肝損傷的程度的研究，在陳智瑾等調(diào)查的流感患者中，H1N1組、H7N9治愈組和H7N9死亡組AST、ALT、GGT升高，ALP、TP降低。且與H1N1組比較，H7N9治愈組血清ALT、ALP、GGT較H1N1組明顯升高，血清TP較H1N1組明顯下降，但TB變化2組間無差異。周大明等[5]研究發(fā)現(xiàn)，319例甲型H1N1入選患者共檢測肝功能異常39例，肝功能異常率為12.2%，其中31例為輕度肝損害，8例中度肝損害，未見有重度肝損害患者，提示甲型H1N1流感存在一定的輕中度肝臟損害并發(fā)的可能。Cao等[6]報道2009年5月10日至6月30日我國20個省市的61家醫(yī)療機構(gòu)共收治甲型H1N1流感患者426例，其中ALT異常者占8.8%，AST異常者占10.1%。Mu等[7]報道上海地區(qū)確診的224例甲型H1N1流感患者ALT、AST、TBil、乳酸脫氫酶、γ-GT、ALP異常率分別為7.6%、4.0%、1.9%、4.9%、2.0%。國外研究數(shù)據(jù)表明甲型H1N1流感合并肝功能損害病例的比例小于3%，這可能是國內(nèi)甲型H1N1流感的一個特點[3]。

3 臨床特點

周大明等[5]從肝功能的變化特點進行研究發(fā)現(xiàn)，39例甲型H1N1并發(fā)肝功能異常者ALT檢測值在起病初時最高，后逐漸下降，至起病后3周時基本恢復正常或以往基線水平。對于既往存在有病毒性肝炎病史的8例患者，ALT水平升高更為敏感，3例顯示為輕度肝功能輕度損害，5例顯示為肝功能中度損害，而ALT隨病程下降時，既往有病毒性肝炎病史的患者下降相對較慢，提示原有病毒性肝炎等既往肝病史的甲型H1N1流感患者，應注意在甲型H1N1流感病毒感染后肝功能損傷加重的可能，尤應重視保肝治療。袁雅冬教授[1]等觀察發(fā)現(xiàn)流感并肝損傷治療后ALT、AST、LDH5和LDH5/LDH4均有明顯下降，提示患者肝臟損傷可以逆轉(zhuǎn)，預后較好。

4 發(fā)病機制

4.1 肝損傷發(fā)病機制 肝損傷的發(fā)生機制頗為復雜,一般可分為化學性和免疫性。免疫機制是指因免疫應答所導致的肝細胞病變，導致肝細胞病變的重要因素是免疫應答中產(chǎn)生的細胞因子(cytokines)，其異常分泌和生成能引起機體許多病理性紊亂。細胞因子中與免疫性肝損傷發(fā)病相關(guān)的有白細胞介素類、γ-干擾素(IFN-γ)、T細胞、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)。另外，一氧化氮、補體及免疫變態(tài)反應也參與肝損傷的發(fā)生，病理性細胞凋亡也屬其中之一。

白細胞介素是強促炎性反應細胞因子，可激活血管內(nèi)皮細胞和中性粒細胞表達黏附分子，并促進其他細胞因子如IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、IL-18等的釋放而產(chǎn)生炎性反應。不同炎癥因子因功能不完全相同，在疾病發(fā)展過程中出現(xiàn)不一致的變化。IL-2由CD4+T(Th1)細胞分泌的一種細胞因子,它是免疫應答起始階段重要的T細胞生長因子。對免疫細胞的活化、激活巨噬細胞(MU)、調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)發(fā)育、增殖分化、免疫應答的調(diào)控和免疫耐受誘導、功能表達等方面起重要作用。IL-6既是免疫調(diào)節(jié)因子又是炎癥遞質(zhì)。肝病患者存在的內(nèi)毒素激發(fā)單核細胞產(chǎn)生大量IL-6導致肝細胞在感染的基礎(chǔ)上大量壞死。IL-6也可增加自然殺傷細胞(NK)殺傷靶細胞的能力,它也是急性期反應蛋白如C反應蛋白(CRP)的強力誘導劑,后者的升高可加重肝臟的病理損傷。IL-8能刺激T、B細胞,自然殺傷細胞(NK)和單核細胞使其功能活性增強,并與抗原及病毒感染后改變了的肝細胞膜成分發(fā)生反應,造成肝細胞壞死和轉(zhuǎn)氨酶升高。IL-10是抗炎癥細胞因子和免疫抑制因子，其主要參與減輕炎性反應性肝損傷,延緩肝再生反應,直接減少膠原形成及增加膠原酶和降低TNF-α水平等來阻止肝纖維化。IL-18可誘導輔助性T細胞和自然殺傷細胞(NK)產(chǎn)生IFN-γ,故一度被稱為IFN-γ誘生因子(IGIF)。

IFN-γ[8]具有顯著的抗病毒和抗腫瘤效應，IFN-γ主要由T細胞(Th1)及NK細胞所分泌,它是巨噬細胞強大的激活劑,能增加巨噬細胞吞噬能力,更能殺死細胞內(nèi)病原，但其持續(xù)釋放或生成過多,則會致肝臟造成損害。

病毒感染機體后可引起免疫應答反應，可分為B細胞介導的體液免疫應答和T細胞介導的細胞免疫應答兩種類型。T細胞介導的細胞免疫反應可直接損傷和破壞肝細胞。根據(jù)人外周血T淋巴細胞表面分子受體的表達不同，主要分為三大亞群，分別為：CD3+T、CD4+T和CD8+T淋巴細胞。CD3+T細胞為主要參與免疫反應的T細胞,是總T細胞的標志；CD4+T細胞功能可包括輔助性T細胞和遲發(fā)型超敏性T細胞,能促進B細胞、T細胞和其他免疫細胞的增殖與分化,協(xié)調(diào)免疫細胞間的相互作用；CD8+T[9]免疫性肝損傷的研究進展.細胞包括抑制性T細胞和殺傷性T細胞,CD8+T功能變化是引起各種免疫功能異常的重要原因之一,CD8+T細胞的增高可能預示著病情加重。研究證明,與正常人相比,免疫性肝損傷患者CD3+、CD4+、CD4+CD8+明顯降低,CD8+明顯升高,這說明免疫性肝損傷患者存在著細胞免疫功能低下及T淋巴細胞網(wǎng)絡(luò)紊亂,

細胞凋亡(Apoptosis)是細胞死亡的形式之一,亦稱程序性細胞死亡(Programmed Celldeath)。近年來的研究表明,細胞凋亡在肝細胞損傷中發(fā)揮著重要的作用，部分肝細胞以細胞凋亡的形式被清除,損傷的肝細胞與凋亡有關(guān)。藥物性肝損傷研究顯示，毒性藥物和一些抗腫瘤藥物,均能誘導正常肝細胞過度凋亡。

化學機制主要通過胞色素P450酶活性的增強或減弱及結(jié)合反應產(chǎn)生的中間代謝產(chǎn)物產(chǎn)生損傷,如改變質(zhì)膜的完整性、線粒體功能失調(diào)、細胞內(nèi)離子濃度變化、降解酶的活性和自由基的作用?；瘜W毒物損傷肝臟的機制主要有脂肪變性、脂質(zhì)過氧化反應及膽汁瘀積反應等。

細胞色素P450酶活性的改變包括酶活性增強和酶活性減弱。研究中發(fā)現(xiàn)，當服用大劑量撲熱息痛時[10]，可激活CYP450的活性，CYP450的親電子基、自由基、氧基等代謝物大大增多,使肝臟失代償，代謝產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積,對細胞膜和其他細胞組分產(chǎn)生化學毒性。某些化合物可抑制CYP450酶的活性，CYP450酶失活將導致細胞中的ATP減少,各種氧自由基增多,損傷細胞膜、線粒體膜以及導致蛋白質(zhì)功能障礙,從而造成肝損傷。影響肝功能的細胞內(nèi)離子主要是Ca2+濃度的改變，胞內(nèi)Ca2+的濃度和穩(wěn)態(tài)對細胞的生存極為重要。當細胞內(nèi)Ca2+濃度超量時，可形成大量氧自由基,引發(fā)脂質(zhì)過氧化反應及通過影響ATP合成而影響細胞能量代謝障礙。這些因素導致肝損傷進一步加重。另外，乙醇等可通過活性氧引起肝臟損傷。NO具有較強的細胞毒和血管擴張作用,可導致肝損傷的發(fā)生。

4.2 流感并肝損傷發(fā)生機制 甲型H1N1流感病毒對肝臟會造成繼發(fā)性損傷[11]，從肝損傷的免疫機制上來說，H1N1感染的免疫應答反應可能導致患者肝細胞損傷；在抗流感病毒感染治療的臨床觀察研究中發(fā)現(xiàn)，CD4+T、CD8+T淋巴細胞參與其中。甲型H1N1流感患者在發(fā)病期CD+T、CD4+T、CD8+T淋巴細胞亞群較恢復期明顯下降，提示CD3+T、CD4+T、CD8+T淋巴細胞參與了病毒清除過程。而在上文論述肝損傷機制中，我們已知T細胞介導的細胞免疫反應可直接損傷和破壞肝細胞。流感患者CD3+T、CD4+T、CD8+T淋巴細胞數(shù)量的轉(zhuǎn)變提示免疫應答反應可能導致患者肝細胞損傷。臨床還有研究認為流感并肝損傷與[12]嚴重感染，包括細菌及其內(nèi)毒素激活中性粒細胞釋放細胞活素、蛋白酶、脂類代謝產(chǎn)物和蛋白類物質(zhì)等有關(guān)。內(nèi)毒素進入血液后形成內(nèi)毒素血癥，內(nèi)毒素血癥可引起肝微循環(huán)與肝血流改變，進而導致肝細胞缺血缺氧，在此基礎(chǔ)上合并有肝細胞的能量代謝障礙同時引起肝功能損傷，內(nèi)毒素直接對庫普弗細胞的損傷作用，同時內(nèi)毒素可引起炎性因子如TNF-α、IL-1、IL-6等的變化加重對肝功能造成損傷，膿毒癥時氧自由基的大量釋放和脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物丙二醛的毒性作用引起肝細胞膜和線粒體膜完整性的破壞，引起肝功能損傷，血小板活化因子的作用，肝細胞凋亡，以及其他一些肝損傷的發(fā)生機制共同引起內(nèi)毒素血癥時肝損傷。

從肝損傷的化學機制上來說，劉欣等[1]認為肺炎發(fā)生后導致的其通氣/血流比例失調(diào)，肝臟血流灌注失調(diào)，可能是導致或加重肝損傷的重要因素；茹永新[13]等認為嚴重的流感病毒感染還可發(fā)生病毒直接侵犯肝臟，H1N1死亡患者尸檢中肝臟受損組織中曾查見流感病毒顆粒。肝細胞脂肪變性，匯管區(qū)少量淋巴單核炎性反應細胞浸潤。氣道黏膜和平滑肌、肺臟、心臟、肝臟組織細胞的損傷和壞死是許多甲型流感并發(fā)肺炎的患者血中LDH等酶顯著升高的原因之一。Polakos等[14]研究結(jié)果表明流感病毒感染可造成肝枯否細胞及CD8+T淋巴細胞免疫機制的異常，而這些因素介導了肝臟損傷的發(fā)生。周大明等[5]研究發(fā)現(xiàn)IL-2和TNF-α與肝功能異常的發(fā)生密切相關(guān)。

5 總結(jié)

綜上所述，流感并肝損傷在機制上相互聯(lián)系，流感患者的免疫應答反應、毒素的直接損害作用等因素產(chǎn)生肝損傷，應該有選擇性地保肝治療，對原有病毒性肝炎病史的流感患者應重視保肝治療，流感并肝損傷治療后肝臟損傷可以逆轉(zhuǎn)，預后較好。目前尚缺乏流感并肝損傷系統(tǒng)性臨床和動物實驗研究，這一領(lǐng)域是我們將來努力的方向，為臨床診治提供參考。

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(2015-10-08收稿 責任編輯：洪志強)

Progress in the Study of Influenza Companied with Liver Injury

Li Xiaoling1, Sun Fengxia1, Yuan Meng1, Wang Cong1, Liu Qingquan1，2，3

(1BeijingChineseMedicineHospitalaffiliatedtoCapitalMedicalUniversity,Beijing100010,China；2BeijingKeyLaboratoryofBasicResearchonInfectiousDiseasesofTCM，Beijing100010,China；3BeijingInstituteofTraditionalChineseMedicine,Beijing100010,China)

This paper reviewed the general situation of influenza companied with liver injury, and analyzed the main mechanism of that kind of influenza and provided basic evidences for the treatment of influenza companied with liver injury.

Influenza; Liver injury; Mechanism

北京市科委綠色通道項目(編號：Z141100006014056)，北京市衛(wèi)生系統(tǒng)高層次衛(wèi)生技術(shù)人才培養(yǎng)計劃(編號：2013-3-024)；所屬實驗室：中醫(yī)感染性疾病基礎(chǔ)研究北京市重點實驗室(編號：BZ0320)

劉清泉(1956—)，男，主任醫(yī)師，教授，E-mail：liuqingquan2003@126.com

R511.7

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2015.10.006