梁錫堂 馬國(guó)平 高雪平

肺癌是常見(jiàn)的惡性腫瘤，發(fā)病率高及病死率占惡性腫瘤的第一位［1］，晚期肺癌浸潤(rùn)或轉(zhuǎn)移至胸膜導(dǎo)致患者出現(xiàn)惡性胸腔積液，由于胸腔積液增長(zhǎng)至中量或大量時(shí)常壓迫周?chē)谓M織及心臟，使患者出現(xiàn)胸悶、呼吸困難等癥狀，導(dǎo)致生存質(zhì)量下降，生存期明顯縮短，全身狀況急劇惡化。由于患者此時(shí)體質(zhì)虛弱及免疫功能低，單純給予化療藥物胸腔灌注治療常使免疫功能抑制更加明顯。本研究采用中心靜脈導(dǎo)管閉式引流給予奧沙利鉑及胸腺肽胸腔灌注治療肺癌惡性胸腔積液，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2012年1月至2014年12月我院收治肺癌伴惡性胸腔積液患者48例，均由病理組織學(xué)、細(xì)胞學(xué)確診為原發(fā)性肺癌惡性胸腔積液。男29例，女19例;年齡35～66歲，平均年齡(49±12)歲;腺癌15例，鱗癌20例，大細(xì)胞肺癌7例，小細(xì)胞肺癌6例。經(jīng)過(guò)B超探查證實(shí)為中等量以上的胸腔積液，其中中量26例，大量22例;KPS評(píng)分≥60分均可耐受化療?；颊哐Ｒ?guī)、肝腎功能、心電圖等檢查結(jié)果均正常，預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月，1個(gè)月內(nèi)未進(jìn)行任何放化療治療。隨機(jī)將患者分為2組，每組24例。治療組給予奧沙利鉑聯(lián)合胸腺肽胸腔給藥治療，對(duì)照組僅給予胸腔給予奧沙利鉑治療。2組性別比、年齡、組織病理類(lèi)型及胸腔積液量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法 所有患者均在B超引導(dǎo)下置中心靜脈導(dǎo)管引流胸腔積液，待B超證實(shí)胸腔積液已引流干凈后即可胸腔內(nèi)用藥。所有患者治療前1 d，每晚口服開(kāi)瑞坦10 mg，連服1周，胸腔灌注用藥前30 min，給予鹽酸異丙嗪25 mg肌內(nèi)注射以預(yù)防過(guò)敏，并給予甲氧氯普胺20 mg肌內(nèi)注射預(yù)防胃腸道反應(yīng)。以地塞米松10 mg和2%利多卡因10 ml用0.9%氯化鈉溶液10 ml稀釋后經(jīng)引流導(dǎo)管注入胸腔以減輕和預(yù)防胸痛和發(fā)熱等胸膜反應(yīng)癥狀。治療組給予奧沙利鉑100 mg/m2及胸腺肽300 mg由引流管注入胸腔，對(duì)照組給予奧沙利鉑100 mg/m2稀釋后經(jīng)引流管注入胸腔，注藥完畢后使用肝素帽將導(dǎo)管封閉，并囑患者去枕平臥，15 min左右轉(zhuǎn)動(dòng)體位90°共翻身3圈以利于藥物與胸膜充分接觸反應(yīng)，用藥48 h后引流完胸腔積液，1周后重復(fù)應(yīng)用，治療4周后復(fù)查胸片及B超。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 采用B超檢測(cè)，胸腔積液療效按WHO標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià):完全緩解(CR):胸腔積液消失并至少維持4周以上;部分緩解(PR):胸腔積液量減少50%以上并維持4周以上;穩(wěn)定(SD):胸腔積液量減少不足50%或增加不超過(guò)25%;進(jìn)展(PD):胸腔積液量明顯增加。CR+PR為有效率(RR)。生活質(zhì)量參照KPS評(píng)分變化評(píng)價(jià)，以治療后KPS≥10分為生活質(zhì)量改善，變化 KPS＜10分為生活質(zhì)量穩(wěn)定，減少 KPS≥10分為生活質(zhì)量降低。不良反應(yīng)則按照WHO抗癌藥物急性亞急性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分Ⅰ～Ⅳ度。

1.4 標(biāo)本采集及檢測(cè)方法 所有患者于晨起空腹采集肘靜脈血4 ml注入一次性玻璃管內(nèi)，在B超定位引導(dǎo)下行胸腔穿刺各抽取胸腔積液5 ml，分別靜置1 h左右后，所有樣本以3 000 r/min離心處理10 min分離血清，取上清液，置于-20℃冰箱待測(cè)，血液及胸腔積液標(biāo)本均于同1天采集。用流式細(xì)胞儀法測(cè)定外周血中T淋巴細(xì)胞亞群 CD3+、CD4+、CD8+水平，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)胸腔積液中白細(xì)胞介素(IL-6)、腫瘤壞死因子 α(TNF-α);流式細(xì)胞儀(美國(guó)BECKMAN COULTER公司產(chǎn)品)，試劑由廠家配套提供。IL-6、TNF-α試劑盒購(gòu)自美國(guó)R＆D公司，按照試劑盒說(shuō)明步驟進(jìn)行操作。血常規(guī)、肝腎功能由檢驗(yàn)科室進(jìn)行檢測(cè)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采應(yīng)用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者療效比較 治療組患者有效率為87.5%，對(duì)照組有效率為66.7%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組患者療效比較 n=24，例(%)

2.2 2組患者生活質(zhì)量情況比較 與對(duì)照組比較，治療組患者治療后生活質(zhì)量評(píng)分明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組患者治療后KPS評(píng)分比較 n=24，例(%)

2.3 2組患者免疫功能比較 2組患者治療前細(xì)胞免疫功能的各項(xiàng)指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＞0.05)，治療后，治療組患者 CD3+，CD4+，CD4+/CD8+水平較治療前均有明顯上升(P均＜0.05)，而對(duì)照組CD3+，CD4+，CD4+/CD8+水平較治療前差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＞0.05)，且治療組治療后較對(duì)照組明顯改善(P均＜0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組患者免疫功能比較n=24，±s

表3 2組患者免疫功能比較n=24，±s

注:與治療前比較，*P＜0.05;與對(duì)照組比較，#P＜0.05

組別 CD3+(%) CD4+(%) CD8+(%) CD4+/CD8+對(duì)照組治療前 63.4±6.3 35.5±4.2 28.1±4.5 1.41±0.62治療后 62.5±6.2 36.8±4.9 27.5±4.2 1.44±0.52治療組治療前 62.1±6.4 34.2±4.1 27.4±4.7 1.46±0.42治療后 74.2±7.7*# 46.1±6.1*# 29.5±6.4 1.68±0.76*#

2.4 2組患者胸腔積液中IL-6、TNF-α水平比較 2組患者治療后胸腔積液中IL-6、TNF-α水平與治療前比較均有明顯下降(P＜0.05)，且治療組患者治療后IL-6、TNF-α水平較對(duì)照組明顯下降(P＜0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組患者胸腔積液中IL-6、TNF-α水平比較n=24，ng/L，±s

表4 2組患者胸腔積液中IL-6、TNF-α水平比較n=24，ng/L，±s

注:與治療前比較，*P ＜0.05;與對(duì)照組比較，#P ＜0.05

組別 IL-6 TNF-α對(duì)照組治療前 352±98 572±119治療后 219±78* 288±102*治療組治療前 359±90 579±115治療后 168±41*# 159±43*#

2.5 2組不良反應(yīng)比較 2組均有部分患者出現(xiàn)惡心嘔吐、骨髓抑制等不良反應(yīng)，治療組中出現(xiàn)消化系統(tǒng)反應(yīng)2例，出現(xiàn)骨髓抑制1例;對(duì)照組中出現(xiàn)消化系統(tǒng)反應(yīng)8例，出現(xiàn)骨髓抑制6例，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＜0.05)，不良反應(yīng)均為Ⅰ～Ⅱ度，給予對(duì)癥處理后全部好轉(zhuǎn)。

3 討論

肺癌惡性胸腔積液是晚期肺癌的重要并發(fā)癥，產(chǎn)生機(jī)制［2，3］主要包括:原發(fā)灶或腫大的淋巴結(jié)壓迫淋巴管，或癌細(xì)胞擴(kuò)散阻塞淋巴道，使其回流受阻;癌細(xì)胞阻塞毛細(xì)血管，是其毛細(xì)血管壓增高導(dǎo)致滲出增加;肺癌侵襲胸膜，大量的癌細(xì)胞分泌的遞質(zhì)促使毛細(xì)血管通透性增加及再生;癌瘤體表血管自身也分泌液體等。胸腔積液量多時(shí)導(dǎo)致患者呼吸困難、胸悶等壓迫癥狀，而單純的胸腔積液引流只能臨時(shí)緩解癥狀，反復(fù)抽液不僅增加患者的痛苦而且可導(dǎo)致蛋白質(zhì)大量丟失、腫瘤種植轉(zhuǎn)移、感染等并發(fā)癥，因此惡性胸腔積液治療對(duì)減少胸腔積液改善癥狀以及提高生存質(zhì)量都是十分重要的，胸腔內(nèi)藥物注入可以增加藥物有效濃度并直接殺傷癌細(xì)胞，使阻塞的毛細(xì)血管、淋巴管再通，促進(jìn)胸腔積液吸收提高療效［4］。

奧沙利鉑作為第3代鉑類(lèi)化療藥物，是新一代鉑類(lèi)衍生物，是公認(rèn)的治療晚期腫瘤最有效的單藥之一［5］，藥理機(jī)制主要是通過(guò)代謝產(chǎn)物與DNA交聯(lián)，損傷DNA、抑制DNA和RNA合成，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡，觸發(fā)機(jī)體的免疫學(xué)反應(yīng)來(lái)發(fā)揮細(xì)胞毒性作用和抗腫瘤活性［6］。Mir等［7］研究顯示，奧沙利鉑治療Ⅳ期非鱗狀非小細(xì)胞肺癌的有效率為55.3%，且具有良好的耐受性，Belvedere等［8］研究結(jié)果顯示，多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑治療非小細(xì)胞肺癌的治療效果優(yōu)于單藥多西他賽，并可延長(zhǎng)患者的中位生存期。腫瘤的發(fā)生與機(jī)體的免疫功能狀況密切相關(guān)，當(dāng)機(jī)體免疫功能下降、免疫監(jiān)視和免疫清除能力降低時(shí)，就會(huì)出現(xiàn)腫瘤細(xì)胞逃逸，就可能形成腫瘤。而抗腫瘤免疫中細(xì)胞免疫發(fā)揮關(guān)鍵作用，在腫瘤免疫中T淋巴細(xì)胞起著中心調(diào)控作用。胸腺肽是由胸腺組織上皮細(xì)胞分泌的多肽激素，有效組分主要包括:胸腺素α1、胸腺生成素、胸腺體液因子、血清胸腺因子等，可促進(jìn)T細(xì)胞的成熟，同時(shí)參與免疫系統(tǒng)和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的交互作用，激活細(xì)胞免疫。顧愛(ài)琴等［9］研究顯示，胸腺肽聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌后，CD4+和NK細(xì)胞活性較化療前明顯提高且高于對(duì)照組化療后水平，其可提高患者的免疫功能，改善生存質(zhì)量。本研究顯示，奧沙利鉑聯(lián)合胸腺肽胸腔灌注治療肺癌惡性胸腔積液有效率可達(dá)87.5%。且經(jīng)過(guò)治療后，治療組患者 CD3+，CD4+，CD4+/CD8+水平較治療前均有明顯提高，多數(shù)患者乏力情況改善，精神好轉(zhuǎn)，體重下降癥狀有明顯改善，KPS評(píng)分明顯提高。

炎性因子可以改變細(xì)胞的生存微環(huán)境，促進(jìn)細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞的致癌或抑癌基因的突變，其與多種腫瘤啟動(dòng)和增殖有關(guān)［10，11］。TNF-α、IL-6 細(xì)胞因子是免疫調(diào)控因子及前炎性因子，參與細(xì)胞免疫反應(yīng)、調(diào)控功能及炎性反應(yīng)。TNF-α可以刺激多種血管生成因子受體表達(dá)，腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)，并誘導(dǎo)VE-cad的酪氨酸磷酸化促進(jìn)細(xì)胞間隙形成，從而導(dǎo)致單層內(nèi)皮細(xì)胞的通透性［12］。王艷等［13］研究顯示，肺癌患者胸腔積液及血液中TNF-α水平明顯高于肺結(jié)核患者胸腔積液，胡云良等［14］研究顯示，胸腔惡性滲出液組IL-6、CRP值水平明顯高于漏出液組。本研究結(jié)果顯示，奧沙利鉑聯(lián)合胸腺肽胸腔灌注治療肺癌惡性胸腔積液后，胸腔積液中IL-6、TNF-α水平較治療前降低，且低于對(duì)照組化療后水平，表明這兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用可以抑制炎性因子、減輕炎性反應(yīng)，減輕疼痛。

綜上所述，奧沙利鉑聯(lián)合胸腺肽胸腔灌注治療肺癌惡性胸腔積液具有協(xié)同抗腫瘤作用，控制胸水增長(zhǎng)具有良好的效果，提高患者細(xì)胞免疫功能，抑制炎性因子、減輕炎性反應(yīng)，改善患者的生存質(zhì)量，且患者的不良反應(yīng)發(fā)生率低。

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