楊海燕 楊圣俊 王志爽 徐素芝 趙勇軍 李軍偉 張玉

我國(guó)目前有心血管病患者2.3億，大量流行病學(xué)證據(jù)表明，血漿膽固醇水平每增加1%，心血管事件水平增加2%，危險(xiǎn)程度越高的人，降脂治療后獲益的程度明顯，且低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)降低的幅度與患者心血管事件危險(xiǎn)性的降低顯著相關(guān)。冠心病是指冠狀動(dòng)脈硬化是管腔狹窄或堵塞導(dǎo)致心肌缺血、缺氧而引起的心臟病。冠心病有很高的發(fā)生心血管事件的危險(xiǎn)。糖尿病是冠心病的等危癥［1］。糖尿病(diabetes mellitus，DM)是絕對(duì)或相對(duì)胰島素分泌不足和胰高血糖素活性增高所引起的代謝紊亂，包括糖、蛋白質(zhì)、脂肪、水及電解質(zhì)等，嚴(yán)重時(shí)常導(dǎo)致酸堿平衡失常。糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病常見的慢性并發(fā)癥之一，屬于糖尿病的微血管并發(fā)癥，病變主要累及腎臟小血管和腎小球，引起尿蛋白排泄和濾過異常，是導(dǎo)致終末期腎病的最重要的原因之一［2］。本文研究對(duì)象冠心病合并DM患者是適合強(qiáng)化降脂的極高危人群。本研究旨在考察瑞舒伐他汀聯(lián)合依折麥布對(duì)冠心病伴早期DN患者的影響，并對(duì)聯(lián)合用藥的安全性進(jìn)行系統(tǒng)的評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年7月至2014年1月在河北省老年病醫(yī)院明確診斷為2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)且血糖控制良好的早期DN患者80例，男42例，女38例;年齡60歲以上，彼此之間無血緣關(guān)系。隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組40例。以上2組年齡、性別比、病程、心絞痛分級(jí)及血壓差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。所有病例均符合2013年中國(guó)2型糖尿病防治指南糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn);連續(xù)2次測(cè)定尿白蛋白排泄率(UAER)均在30～300 μg/min;均符合我國(guó)慢性穩(wěn)定型心絞痛診斷與治療指南(2007年);均有ST段降低，在連續(xù)2個(gè)導(dǎo)聯(lián)出現(xiàn)T波變化;心絞痛分級(jí)均在3級(jí)以上。記錄平均值為基礎(chǔ)資料。排除標(biāo)準(zhǔn):急性冠脈綜合癥、急性心力衰竭及慢性心力衰竭;合并有其他系統(tǒng)疾病、劇烈運(yùn)動(dòng)、發(fā)熱等引起的蛋白尿者，肢體活動(dòng)障礙、行動(dòng)不便者，血肌酸激酶(CK)≥正常上限的3倍、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (ALT)或天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)≥正常上限的2倍者;正在服用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素受體拮抗劑(ARB)者;1個(gè)月內(nèi)使用過降脂藥物者。見表1。

表1 2組一般情況比較 n=40

1.2 方法 2組均給予糖尿病飲食、單硝酸異山梨酯、比索洛爾、阿司匹林、阿卡波糖等常規(guī)治療。待血糖控制良好后進(jìn)入觀察階段。控制標(biāo)準(zhǔn):空腹血糖(FPG)≤8 mmol/L，餐后 2 h血糖(2 hPG)≤11.1 mmol/L。治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予阿托伐他汀和依折麥布各10 mg/d。對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予阿托伐他汀10 mg/d。采集所有入選對(duì)象0周、4周、8周、12周晨起空腹靜脈血，留24 h尿，準(zhǔn)確記錄尿量后送檢。用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定LDL-C、CK、ALT、AST、血清肌酐(Scr);用全自動(dòng)直接化學(xué)發(fā)光法測(cè)定UAER。所有患者治療前和治療后12周分別給予心電圖檢查。記錄每次心絞痛發(fā)作的時(shí)間及每周心絞痛發(fā)作的次數(shù)。

1.3 療效判定 心電圖檢查將發(fā)生ST段改變的導(dǎo)聯(lián)和ST段降低形成的電壓差之和為評(píng)價(jià)指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組血脂比較 治療后2組LDL-C水平均較治療前有顯著下降，治療組較對(duì)照組下降更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。見表2。

表2 2組治療前后LDL-C比較n=40，mmol/L，±s

表2 2組治療前后LDL-C比較n=40，mmol/L，±s

注:與治療前比較，*P ＜0.05，#P ＜0.01;與對(duì)照組比較，△P ＜0.05，☆P ＜0.01

組別 治療前 治療后4周 8周 12周治療組 3.57±0.12 3.05±0.09* 2.69±0.10#△ 1.97±0.11#☆對(duì)照組 3.03±0.10 3.09±0.11* 3.19±0.15* 2.52±0.13#

2.2 2組心絞痛情況比較 治療組和對(duì)照組心絞痛發(fā)作時(shí)間較治療前明顯縮短，心絞痛發(fā)作次數(shù)較治療前明顯減輕(P＜0.05)。治療12周時(shí)，心絞痛發(fā)作次數(shù)在治療組降低更加明顯，2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表3。

表3 2組治療前后心絞痛變化比較n=40，±s

表3 2組治療前后心絞痛變化比較n=40，±s

注:與治療前比較，*P ＜0.05;與對(duì)照組比較，#P ＜0.05

項(xiàng)目 組別 治療前 治療后4周 8周 12周心絞痛次數(shù) 治療組 4.52±1.39 3.35±1.21 2.43±1.31*1.06±1.29*#(次) 對(duì)照組 4.53±1.29 3.67±1.17 3.26±1.28*2.52±0.99*心絞痛持續(xù) 治療組 5.78±1.07 4.15±1.21 2.55±1.25 2.13±1.32*時(shí)間(min) 對(duì)照組5.67±1.13 4.23±1.17 2.55±1.25 2.24±0.78

2.3 2組心電圖變化比較 治療組治療12周時(shí)心電圖ST段降低的導(dǎo)聯(lián)明顯減少，ST段下降電壓差總和明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。對(duì)照組心電圖變化較治療前變化不明顯。治療12周時(shí)，2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表4。

表4 2組治療前后心電圖變化比較n=40，±s

表4 2組治療前后心電圖變化比較n=40，±s

注:與治療前比較，*P ＜0.05;與對(duì)照組比較，#P ＜0.01

項(xiàng)目 組別 治療前 治療后12周ST段壓低導(dǎo)聯(lián)數(shù)量(個(gè)) 治療組 3.1±1.2 1.5±0.4*#對(duì)照組 3.2±1.1 2.4±0.3 ST段下降電壓差總和(mm) 治療組 1.8±0.5 0.8±0.2*#對(duì)照組1.9±0.7 1.6±0.3

2.4 2組UAER比較 治療12周時(shí)，2組UAER水平較治療前均有顯著下降(P＜0.01)，治療組UAER較對(duì)照組下降更顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表5。

表5 2組治療前后UAER變化比較n=40，μg/min，±s

表5 2組治療前后UAER變化比較n=40，μg/min，±s

注:與治療前比較，*P ＜0.05;與對(duì)照組比較，#P ＜0.01

組別 治療前 治療后4周 8周 12周治療組 124.33±23.74 100.11±24.53 75.67±8.43* 51.38±6.17*#對(duì)照組 119.56±22.47 102.41±21.54 84.11±9.67* 70.99±8.65*

2.5 2組Scr、CK、ALT、AST比較 2組治療前后Scr、CK、ALT、AST變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療12周時(shí)，2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表6。

表6 2 組治療前后 AST、ALT、CK、Scr變化比較n=40，±s

表6 2 組治療前后 AST、ALT、CK、Scr變化比較n=40，±s

組別 治療前 治療后4周 8周 12周ALT(U/L)治療組 31.65±11.43 30.78±10.56 29.72±11.19 30.64±11.03對(duì)照組 30.89±12.83 30.11±10.87 30.22±11.14 31.28±11.12 AST(U/L)治療組 32.44±10.78 31.49±10.53 30.45±10.19 31.32±10.78對(duì)照組 31.67±11.03 29.64±11.65 31.89±10.98 32.09±10.34 CK(U/L)治療組 89.44±22.56 91.64±20.76 90.22±21.67 90.78±21.98對(duì)照組 90.69±22.67 90.85±21.89 91.97±21.12 91.85±21.8 Scr(μmol/L)治療組 90.44±10.78 87.94±10.53 88.61±10.19 86.32±10.99對(duì)照組 89.69±11.03 87.11±10.87 86.22±11.14 88.72±11.12

3 討論

冠心病多發(fā)生于40歲以上，男性多于女性，以腦力勞動(dòng)居多，已成為歐美國(guó)家最常見的心臟病病種。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病心絞痛的不同類型中，最常見的是穩(wěn)定型心絞痛。慢性穩(wěn)定型心絞痛(chronic stable angina)是指心絞痛反復(fù)發(fā)作，持續(xù)2個(gè)月以上，而且心絞痛發(fā)作的基本特征穩(wěn)定。長(zhǎng)期的高脂血癥是造成動(dòng)脈粥樣硬化的主要病因之一。臨床上使用他汀類藥物可以有效降低LDL-C，從而能延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程，減少心血管事件的發(fā)生率和降低心血管事件的死亡率［3，4］。DM與心血管病關(guān)系密切，是冠心病的等危癥。大約75%以上的DM患者伴有冠心病。DM患者冠狀動(dòng)脈粥樣硬化常呈嚴(yán)重和彌漫的特征，所以DM患者發(fā)生心血管事件預(yù)后更差［5，6］。DN是DM的主要微血管并發(fā)癥之一，臨床特征為尿UAER進(jìn)行性增加和腎小球率過濾進(jìn)行性下降，同時(shí)血壓增高，最后導(dǎo)致終末期腎衰竭［7］。DN還伴隨著顯著增高的心血管病死亡危險(xiǎn)。出現(xiàn)持續(xù)性微量白蛋白尿是早期腎病的標(biāo)志［8］。他汀類藥物可有效降低LDL-C，改善血脂代謝及內(nèi)皮功能，他汀類藥物延緩動(dòng)脈硬化的進(jìn)程，同時(shí)對(duì)微血管功能也可以產(chǎn)生多效性作用。大量的流行病學(xué)證據(jù)表明，膽固醇水平的升高與動(dòng)脈粥樣硬化性血管事件存在明確的相關(guān)性，且LDL-C降低的幅度與患者心血管事件危險(xiǎn)性的降低顯著相關(guān)［9］。

冠心病合并DN患者是適合強(qiáng)化降脂的極高危人群。在他汀類藥物初始劑量的基礎(chǔ)上增加1倍的劑量，其降低LDL-C水平的療效只增加6%左右。他汀類藥物的不良反應(yīng)的發(fā)生率隨劑量的增加而增大，因此這類藥物在降脂治療中仍存在局限性。依折麥布是一類新型的降膽固醇藥物，是膽固醇吸收的抑制劑，其作用于小腸細(xì)胞刷狀緣，抑制飲食中和膽汁中的膽固醇的吸收，降低膽固醇自小腸向肝臟的運(yùn)輸。依折麥布獨(dú)特的降脂作用機(jī)制與他汀類藥物的作用機(jī)制具有互補(bǔ)性［10-12］。依折麥布通過抑制腸道內(nèi)的膽固醇吸收，不僅減少食物中膽固醇的吸收，而且在一定程度上阻斷了膽固醇的肝腸循環(huán)，從而增加膽固醇自糞便的排出。他汀類藥物聯(lián)合依折麥布，可以使更多的高危、極高?；颊叩难_(dá)標(biāo)［13，14］。依折麥布單用對(duì)膽固醇降低的幅度不大，但與他汀類藥物合用時(shí)，顯示出顯著的協(xié)同作用，可以減少對(duì)他汀類藥物的需要量，減少不良反應(yīng)的發(fā)生率［15］。本研究顯示在穩(wěn)定型心絞痛合并早期DN患者，應(yīng)用瑞舒伐他汀和依折麥布聯(lián)合強(qiáng)化降脂治療較單用瑞舒伐他汀可以有效減少患者心絞痛發(fā)作的時(shí)間及減少心絞痛的次數(shù)，很好的改善心肌缺血。治療組較對(duì)照組LDL-C明顯下降，說明瑞舒伐他汀和依折麥布聯(lián)合應(yīng)用可以達(dá)到更好的降脂效果。治療組和對(duì)照組UAER均較治療前明顯減少，且2組治療12周時(shí)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

我們的研究表明通過瑞舒伐他汀和依折麥布聯(lián)合強(qiáng)化降脂治療，可以有效地減少穩(wěn)定型心絞痛合并早期DN患者心絞痛的發(fā)作次數(shù)和時(shí)間，改善患者心肌缺血，延緩動(dòng)脈硬化的進(jìn)展。瑞舒伐他汀聯(lián)合依折麥布，可以更加有效地減少患者的微量蛋白尿，延緩腎臟功能衰退，防止發(fā)生終末期腎衰竭。冠心病合并DM是需要強(qiáng)化降脂的極高危人群，本研究瑞舒伐他汀聯(lián)合依折麥布降脂治療，顯示出了更好的降脂效果和良好的安全性，沒有增加不良反應(yīng)的發(fā)生。

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