李萍 董軍杰 杜昱蕾 王海波 孫萬軍 牛海玲

子宮內(nèi)膜異位癥多發(fā)于育齡期女性，雖然本病屬于良性疾患，但其具有遠處轉(zhuǎn)移和種植的惡性特征，給患者造成不孕、慢性疼痛等癥狀，嚴重影響其正常生活工作狀態(tài)。研究表明，代謝綜合征與子宮內(nèi)膜息肉、增生，內(nèi)膜癌等子宮內(nèi)膜病變相關(guān)，多因胰島素抵抗、糖調(diào)節(jié)受損，導致患者卵巢顆粒細胞瘤中IRS-2、PPAR-γ mRNA功能障礙，從而使子宮內(nèi)膜缺乏周期性調(diào)節(jié)，造成生殖能力下降。子宮內(nèi)膜異位癥的治療主要是消除病灶、緩解患者癥狀、減少復發(fā)并改善患者生育狀態(tài)。臨床工作中，子宮內(nèi)膜異位癥的治療主要為手術(shù)和藥物治療，臨床工作中應結(jié)合患者病情和需求綜合評價選擇治療方法［1］。目前常用藥物有口服避孕藥、高效孕激素、雄激素衍生物、GnRH-a等，但上述藥物有肝功能損害、突破性出血、男性化表現(xiàn)和更年期癥狀，因此療效確切，不良反應小的藥物成為選擇。散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊軟堅散結(jié)，化瘀定痛的作用。動物實驗表明，散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊能夠減小病灶體積、降低病灶增殖細胞核抗原、前列腺素E2和血管內(nèi)皮生長因子水平，同時降低炎性反應［2，3］。子宮內(nèi)膜異位癥患者臨床多表現(xiàn)為痛經(jīng)、持續(xù)性下腹痛，經(jīng)量增多、經(jīng)期延長及卵巢功能減退和喪失、性交痛和不孕。本研究對散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊聯(lián)合炔雌醇環(huán)丙孕酮片和腹腔鏡治療子宮內(nèi)膜異位癥合并代謝綜合征患者的臨床癥狀改善和進行評價。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取中國人民解放軍第260醫(yī)院婦產(chǎn)科2010年11月至2014年8月收治的子宮內(nèi)膜異位癥合并代謝綜合征患者124例，患者均符合“子宮內(nèi)膜異位癥的診斷與治療規(guī)范”［1］，年齡15～46歲，平均年齡(36±9)歲;月經(jīng)初潮年齡10～16歲，平均(13±3)歲;月經(jīng)周期24～30 d，平均(27±4)d;月經(jīng)天數(shù)4～8 d，平均(7±3)d;孕次0～2次，平均(1.0±0.4)次;體重指數(shù)(BMI)(28±6)kg/m2;CA125陽性95例(76.6%);子宮內(nèi)膜異位癥患者根據(jù)病變部位、大小、粘連程度分為Ⅰ～Ⅳ期，其中Ⅰ～Ⅱ期63例，Ⅲ～Ⅳ期61例;病程0.6～15年，平均(5.5±2.9)年;合并子宮肌瘤45例(36.3%);痛經(jīng)102例(82.3%)，非經(jīng)期下腹痛32例(25.8%)，性交痛5例(4.0%)。患者隨機分為對照組和治療組，每組62例。對照組中，年齡16～45歲，平均年齡(35±10)歲;月經(jīng)初潮年齡10～15歲，平均(12±3)歲;月經(jīng)周期25～29 d，平均(26±5);月經(jīng)天數(shù)5～8 d，平均(7±3)d;孕次0～2次，平均(0.9±0.5)次;BMI(27±4)kg/m2;CA125陽性47例(75.8%);Ⅰ～Ⅱ期32例，Ⅲ～Ⅳ期30例;病程0.8～15年，平均(5.2±3.3)年;合并子宮肌瘤16例(25.8%);痛經(jīng)32例(51.6%)，非經(jīng)期下腹痛12例(19.4%)，性交痛2例(3.2%)。治療組中，年齡15～46歲，平均年齡(37±9)歲;月經(jīng)初潮年齡10～16歲，平均(13±4)歲;月經(jīng)周期26～30 d，平均(27±5);月經(jīng)天數(shù)4～8 d，平均(7±3)d;孕次0～2次，平均(1.1±0.4)次;BMI(28±5)kg/m2;CA125陽性46例(74.2%);Ⅰ ～Ⅱ期31例，Ⅲ ～Ⅳ期31例;病程0.8～15年，平均(5.2±3.3)年;合并子宮肌瘤39例(62.9%);痛經(jīng)35例(56.5%)，非經(jīng)期下腹痛11例(17.7%)，性交痛3例(4.8%)。2組年齡、月經(jīng)初潮年齡、月經(jīng)周期、月經(jīng)天數(shù)、孕次、體重指數(shù)、分期、病程、合并疾病和臨床癥狀比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院臨床試驗倫理委員會批準。

1.2 入選與排除標準

1.2.1 入選標準:①符合相關(guān)診斷標準［1］;②年齡≤50歲;③BMI＞25 kg/m2;④空腹血糖＞6.1 mmol/L;⑤三酰甘油 ＞1.7 mmol/L;⑥取得患者及家屬同意并簽訂同意書。

1.2.2 排除標準:①患惡性腫瘤;②治療前3個月內(nèi)服用性激素、免疫抑制劑或非甾體類抗炎藥;③半年內(nèi)無妊娠或哺乳史;④有風濕、類風濕或其他免疫系統(tǒng)疾病;⑤有其他引起腹痛或痛經(jīng)的疾病;⑥對治療藥物過敏者;⑦不能配合治療的精神疾患者;⑧嚴重的重要臟器疾病(心、腦、肝、腎);⑨有血栓形成或血栓形成的前期癥狀。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組:應用炔雌醇環(huán)丙孕酮片(商品名:達英-35，拜耳醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司)，為醋酸環(huán)丙孕酮和炔雌醇的復方制劑(2 mg∶0.035 mg)，患者在月經(jīng)第5天開始口服，1次/d，1片/次，21 d為1個療程，連用6個月。然后采用腹腔鏡進行治療。進行充分的術(shù)前評估和準備(灌腸、快速病理等)，了解患者病情(輸尿管、直腸等鄰近器官的狀態(tài))。根據(jù)患者病情和要求，綜合評價后采用保留卵巢功能的半根治性手術(shù):①穿刺、沖洗囊腫(盡可能減少盆腔種植);②充分分離粘連;③打開囊腫后，仔細找到囊腫壁與正常卵巢的分界，并將囊腫壁完整剝離;④注意尋找周圍其他的囊腫，避免遺漏(復發(fā)或殘留);⑤將標本從穿刺套管取出或放置標本袋內(nèi)取出，不能穿刺套管連帶組織一起從腹壁取出(避免切口種植);⑥盡量縫合剝離創(chuàng)面，減少電凝(保護卵巢功能，防止卵巢早衰)。手術(shù)中注意:充分分離粘連，防止臟器損傷;徹底剝除囊壁，減少復發(fā);認真止血，防止血腫和粘連;保護正常卵巢，防止卵巢早衰，有利于以后妊娠。

1.3.2 治療組:在對照組治療基礎上加用散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊(江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司，0.4 g×30粒)，組分:龍血竭、三七、浙貝母、薏苡仁?？诜?，3次/d，1.6 g/次，3個月為1個療程，連用6個月。

1.4 觀察指標

1.4.1 痛經(jīng)評分:參照馬玉俠等［4］中文版COX痛經(jīng)癥狀量表，其從小腹部疼痛、惡心、嘔吐、食欲不振、頭痛、背(腰骶部)痛、腿痛、眩暈、乏力、腹瀉、面色變化、胃痛、面紅、全身疼痛、抑郁、易激惹和神經(jīng)質(zhì)等18個條目進行評價，采用5級評分法，0分無不適癥狀，1分輕度不適，2分中度不適，3分重度不適，4分非常嚴重;持續(xù)時間計分:0分無，1分持續(xù)時間＜3 h，2分持續(xù)時間3～7 h，3分持續(xù)時間8～24 h，4分＞24 h。痛經(jīng)評分為嚴重程度和持續(xù)時間(頻率)，得分越高病情越嚴重。

1.4.2 簡明健康調(diào)查問卷(SF-36):采用美國波士頓健康研究所研制的SF-36評分，從生理機能、生理職能、軀體疼痛、一般健康狀況、精力、社會功能、情感職能和精神健康8個方面進行評價。

1.4.3 妊娠率:2組患者均有受孕意向，隨訪1年，觀察2組妊娠率。

1.5 療效判定 痊愈:腹痛、腰痛、痛經(jīng)等癥狀和體征消失，盆腔包塊顯著縮小，停藥后6個月未復發(fā);顯效:腹痛、腰痛、痛經(jīng)等癥狀和體征基本消失，盆腔包塊顯著減小，停藥后6個月癥狀和體征未加重;有效:腹痛、腰痛等主要癥狀減輕，盆腔包塊縮小;無效:臨床癥狀和體征無明顯變化，或出現(xiàn)加重?？傆行?痊愈率+顯效率+有效率。

1.6 統(tǒng)計學分析 應用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件，患者療效為等級資料采用秩和檢驗，總有效率、妊娠率、不良反應發(fā)生率為計數(shù)資料，率的比較采用χ2檢驗，痛經(jīng)評分、SF-36評分為計量資料，以表示，組內(nèi)比較采用重復測量的方差分析，組間比較采用t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后痛經(jīng)評分比較 2組治療3、6個月頻率評分和嚴重程度評分與治療前比較，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，2組治療6個月頻率評分好嚴重程度評分與治療3個月比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。治療組治療3、6個月頻率評分和嚴重程度評分與對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 2組治療前后痛經(jīng)評分比較n=62，分，±s

表1 2組治療前后痛經(jīng)評分比較n=62，分，±s

注:與治療前比較，*P＜0.05;與治療3個月比較，#P＜0.05;與對照組比較，△P＜0.05

組別 頻率評分治療前 治療3個月 治療6個月嚴重程度評分治療前 治療3個月 治療6個月對照組 22±6 16±6* 12±5*# 19±5 14±5* 10±3*#治療組 21±7 12±4＊△ 8±3*#△ 18±6 11±4＊△ 7±4*#△

2.2 2組治療前后SF-36評分比較 2組治療3、6個月生理職能、軀體疼痛、一般健康狀況、精力、社會功能、情感職能和精神健康評分與治療前比較，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。2組治療3、6個月生理機能評分與治療前比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。治療組治療3、6個月生理機能、生理職能、軀體疼痛、一般健康狀況、精力、社會功能、情感職能和精神健康評分與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表2。

表2 2組治療前后SF-36評分比較n=62，分，±s

表2 2組治療前后SF-36評分比較n=62，分，±s

注:與治療前比較，*P＜0.05

項目 對照組治療前 治療3個月 治療6個月治療組治療前 治療3個月 治療6個月生理機能88±13 90±12 89±14 91±11 92±12 92±13生理職能 62±44 73±33* 81±26* 65±42 80±31* 86±28*軀體疼痛 78±17 85±12* 90±12* 77±16 89±11* 94±8*一般健康狀況 58±20 73±13* 82±15* 60±19 74±12* 80±13*精力 72±11 78±12* 85±10* 71±15 79±13* 84±12*社會功能 86±10 91±8* 95±7* 75±12 91±8* 93±9*情感職能 77±16 88±10* 95±7* 76±15 87±10* 94±6*精神健康 61±15 76±30* 79±32* 62±14 73±15* 82±21*

2.3 2組治療后療效比較 治療組治療后療效與對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義(u=2.7039，P＜0.05)。2組總有效率比較，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表3。

表3 2組治療后療效比較 n=62，例

2.4 2組妊娠率比較 2組隨訪1年對照組失訪2例，治療組失訪3例。對照組妊娠14例(23.3%)，治療組妊娠24例(40.7%)，2組妊娠率比較，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.1173，P＜0.05)。

3 討論

子宮內(nèi)膜異位癥多發(fā)于生育年齡女性，多表現(xiàn)為痛經(jīng)、持續(xù)性下腹痛，經(jīng)量增多、經(jīng)期延長及卵巢功能減退和喪失、性交痛和不孕，對患者的生活和工作造成了嚴重影響。子宮內(nèi)膜異位癥患者常用治療藥物中，口服避孕藥、高效孕激素常有消化道反應或造成肝功能異常表現(xiàn)，雄激素衍生物可以使患者出現(xiàn)男性化特征，如毛發(fā)增多、聲音變粗等，GnRH-a可以引起失眠、陰道干燥、性與下降等圍絕經(jīng)期癥狀，因此臨床工作者逐漸發(fā)掘中成藥的臨床應用價值。本研究對散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊的臨床效果進行相關(guān)研究。

3.1 腹腔鏡手術(shù) 目前腹腔鏡手術(shù)成為治療子宮內(nèi)膜異位癥的主要手段，子宮內(nèi)膜異位癥合并代謝綜合征患者應用腹腔鏡手術(shù)可以迅速祛除病灶，恢復組織解剖，同時對患者體內(nèi)的激素水平也有一定影響，總而在一定程度上緩解患者的代謝綜合征。

3.2 炔雌醇環(huán)丙孕酮片 其主要成為為醋酸環(huán)丙孕酮和炔雌醇，其中醋酸環(huán)丙孕酮是一種雄激素拮抗劑，臨床應用表現(xiàn)為孕激素和抗促性腺激素的作用，炔雌醇對下丘腦和垂體有正負反饋作用，即小劑量刺激促性腺激素分泌，大劑量則抑制。臨床研究表明，炔雌醇環(huán)丙孕酮片已應用于多囊卵巢綜合征、青春期功能失調(diào)性子宮出血的治療，并發(fā)現(xiàn)其對卵巢體積和血清激素水平有一定影響［4-6］。

3.3 散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊 主要成分為龍血竭、三七、浙貝母和薏苡仁。傳統(tǒng)月認為龍血竭具有活血化瘀、消腫止痛、收斂止血，軟堅散結(jié)、生肌斂瘡的功效。現(xiàn)代醫(yī)學研究表明，龍血竭具有調(diào)節(jié)內(nèi)分泌、改善微循環(huán)、增加體內(nèi)凝血因子、增強機體免疫力的作用［7］。三七具有散瘀止血、消腫定痛的功效。浙貝母具有善開郁結(jié)，止疼痛，消脹滿的作用。薏苡仁具有增強免疫力、抗炎、鎮(zhèn)痛的作用。目前國內(nèi)眾多研究表明散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊單藥或聯(lián)合用藥治療子宮內(nèi)膜異位癥，可以緩解患者臨床癥狀、顯著縮小盆腔包塊體積，并對特異性指標如CA125、子宮內(nèi)膜抗體等有顯著影響，并減少復發(fā)率，提高妊娠率［8-11］。同時國內(nèi)系統(tǒng)性評價研究也證明散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊治療子宮內(nèi)膜異位癥安全有效［12］。本研究表明，治療組治療3、6個月的痛經(jīng)評分、SF-36評分與治療前比較，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，痛經(jīng)評分與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。治療后治療組效果、妊娠率優(yōu)于對照組，且總有效率與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

綜上所述，散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊聯(lián)合炔雌醇環(huán)丙孕酮片和腹腔鏡治療子宮內(nèi)膜異位癥合并代謝綜合征療效確切，可以顯著緩解患者小腹部疼痛、惡心、嘔吐、食欲不振、背(腰骶部)痛抑郁、易激惹和神經(jīng)質(zhì)癥狀等嚴重程度，降低發(fā)作頻率，提高患者健康狀態(tài)和妊娠率。

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