【摘要】三陰乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)是一種特殊的乳腺癌亞型，侵襲性強(qiáng)、預(yù)后差，近年來受到廣泛關(guān)注。本文綜述了TNBC的臨床病理學(xué)、分子生物學(xué)特征及治療進(jìn)展。臨床病理學(xué)包括流行病學(xué)、臨床特點(diǎn)及病理生物學(xué)特征。分子生物學(xué)特征包括TNBC與Basal-like乳腺癌、乳腺癌1號(hào)基因(breast cancer 1，BRCA1)、p53等基因間的關(guān)系。治療包括手術(shù)治療、新輔助化學(xué)治療、高劑量化學(xué)治療及靶向治療。深入研究TNBC的特征可為其治療提供更多新思路。

［doi: 10．3969/j．issn．1006-7795．2015．04．012］　　·更年期與婦科生殖內(nèi)分泌·

基金項(xiàng)目:國(guó)家自然科學(xué)基金(81172518)，北京市科技新星交叉合作項(xiàng)目(Z14111000180000)，北京市衛(wèi)生系統(tǒng)高層次衛(wèi)生技術(shù)人才培養(yǎng)計(jì)劃項(xiàng)目(2014-2-016)，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院學(xué)科帶頭人項(xiàng)目(2013-1)。This study was supported by National Natural Science Foundation of China(81172518); Beijing Nova Program(Z14111000180000); Beijing Municipality Health Technology High-level Talent(2014-2-016); Project of Discipline Leader，Beijing Obstetrics and Gynecology Hospital，Capital Medical University(2013-1)．* Corresponding author，E-mail: ruanxiangyan@ 163．com

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間: 2015－07－16 22∶41網(wǎng)絡(luò)出版地址: http:∥www．cnki．net/kcms/detail/11．3662．r．20150716．2241．013．html

Features and research progressions in triple negative breast cancer

Du Juan 1，Ruan Xiangyan 1*

(Department of Gynecological Endocrinology，Beijing Obstetrics and Gynecology Hospital，Capital Medical University，Beijing 100026，China)

【Abstract】Triple negative breast cancer(TNBC)is defined as one of the subtypes of breast cancer，which has been attracted much attention in recent years because of the aggressive behavior and inferior prognosis．This review summarizes clinical pathologic features，molecular biologic features and treatments of TNBC．Clinical pathologic features include epidemiologic，clinical and pathobiologic features．Molecular biologic features demonstrate the relationship between TNBC and basal-like breast cancer，breast cancer 1(BRCA1)and p53 gene．Treatments include surgery，neoadjuvant chemotherapy，high dose chemotherapy and targeted therapy．Further research in TNBC may provide more effective therapies．

【Key words】triple negative breast cancer; feature; treatment; progression

三陰乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)系雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)和人類表皮生長(zhǎng)因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2，Her-2)表達(dá)均陰性的乳腺癌。TNBC的侵襲性強(qiáng)、預(yù)后差，且缺乏個(gè)體化治療方案，故逐漸引起廣泛關(guān)注。本文對(duì)TNBC的臨床病理學(xué)特征、分子生物學(xué)特征以及治療研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1　臨床病理學(xué)特征

1．1流行病學(xué)

據(jù)資料 ［1］統(tǒng)計(jì)，TNBC約占所有乳腺癌的10．4%～16．3%，在非洲裔女性中發(fā)病率較高 ［2］，我國(guó)TNBC發(fā)病率約占乳腺癌的1/4 ［3］。TNBC的發(fā)病年齡較非TNBC小，更多發(fā)生于初潮及足月懷孕年齡早、哺乳期短、高體質(zhì)量指數(shù)及高腰臀比的絕經(jīng)前女性中。還有研究 ［4］顯示，哺乳期抑制泌乳的人群發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較高。

1．2臨床特點(diǎn)

TNBC患者具有年輕化、家族性、侵襲性、復(fù)發(fā)性和轉(zhuǎn)移性等臨床特點(diǎn)。袁中玉等 ［5］分析305例TNBC資料，總結(jié)中國(guó)人TNBC的臨床特征主要為:①多為年輕患者;②大腫塊;③淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高;④多有乳腺癌家族史。

TNBC的預(yù)后與多種因素相關(guān)。我國(guó)學(xué)者洪雷等 ［6］研究501例TNBC資料，單因素分析顯示淋巴結(jié)狀態(tài)、腫瘤大小、臨床分期、脈管瘤栓對(duì)患者總生存率有影響(P＜0．05)，Cox多因素分析顯示淋巴結(jié)狀態(tài)和腫瘤大小是影響TNBC總生存率的重要獨(dú)立因素。國(guó)外學(xué)者Hernandez-Aya等 ［7］分析1 711例TNBC患者后得出相似結(jié)論，認(rèn)為TNBC的預(yù)后與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，但與轉(zhuǎn)移數(shù)目無關(guān)。此外，Rakha等 ［8］研究發(fā)現(xiàn)TNBC中有87%的患者呈雄激素受體(androgen receptor，AR)陰性表達(dá)，此類患者病理組織學(xué)分級(jí)高且易出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。近期有研究 ［9］進(jìn)一步證實(shí)，AR陽性與高臨床分期、高有絲分裂指數(shù)、高組織學(xué)分級(jí)及高增生指數(shù)呈負(fù)相關(guān)。

TNBC的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)在5年內(nèi)明顯高于非TNBC，2年內(nèi)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)逐漸上升，2～3年為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移高峰，此后逐漸下降，5年時(shí)風(fēng)險(xiǎn)較低，隨訪8年后未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;非TNBC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)在隨訪過程中一直存在 ［1］。TNBC的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)性高，以內(nèi)臟及軟組織多見，如肺和肝臟轉(zhuǎn)移。其中，有研究 ［5］顯示58．0%的TNBC出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，其危險(xiǎn)性是非TNBC 的4．5倍。還有研究 ［10］對(duì)2 441例乳腺癌患者進(jìn)行腦轉(zhuǎn)移的相關(guān)分析，顯示受體三陰狀態(tài)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)更高。這提示TNBC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移可能具有一定的器官傾向性，且與特定的基因表達(dá)有關(guān)。

TNBC患者的5年無病生存率(disease free survival，DFS)和總生存率(overall survival，OS)均顯著低于非TNBC患者 ［5］。在我國(guó)，TNBC患者的中位無進(jìn)展生存時(shí)間約為38．5個(gè)月，中位生存時(shí)間約為43．0個(gè)月，DFS與OS均低于非TNBC(75．7% vs 79．6%，86．6% vs 93．5%) ［11］。張麗等 ［12］研究了356例TNBC患者，生存曲線顯示TNBC患者在術(shù)后15至25個(gè)月復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乃至死亡風(fēng)險(xiǎn)較大。當(dāng)淋巴結(jié)陰性時(shí)，TNBC與非TNBC患者主要表現(xiàn)為OS的差異，當(dāng)淋巴結(jié)陽性時(shí)，則主要表現(xiàn)為DFS的差異，提示淋巴結(jié)狀況可能是影響患者生存的主要因素 ［5］。此外，TNBC在化學(xué)治療、放射治療結(jié)束后缺乏有效的改善預(yù)后的治療手段，可能也是致其預(yù)后差的原因之一。

1．3病理生物學(xué)特征

TNBC的主要病理生物學(xué)特性為:腫瘤組織學(xué)Ⅲ級(jí)比例與有絲分裂指數(shù)較高，腫瘤較大，中心可發(fā)生出血壞死，浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，間質(zhì)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率高 ［13］。與非TNBC不同，TNBC在腫塊較小時(shí)就可以出現(xiàn)較高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率 ［1］。此外，Rakha等 ［8］研究顯示TNBC病理類型多為導(dǎo)管癌，組織學(xué)分級(jí)高，腫瘤細(xì)胞較多表達(dá)細(xì)胞角蛋白CK5 /6、 CK17、P2鈣黏蛋白、表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)和p53，較少表達(dá)AR、E2鈣黏蛋白和細(xì)胞周期蛋白D等。我國(guó)學(xué)者王寶娜等 ［14］也證實(shí)TNBC的病理類型以浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌為主，約占86．0%。

2　分子生物學(xué)特征

Perou等 ［15］應(yīng)用基因芯片技術(shù)根據(jù)表達(dá)基因譜將乳腺癌分為5型:①Luminal A型;②Luminal B型;③Her-2過表達(dá)型;④normal-like型;⑤basal-like型。

2．1 TNBC與Basal-like乳腺癌

Basal-like亞型是一組特殊的乳腺癌類型，占乳腺癌的10%～17%左右 ［8］。Basal-like型乳腺癌中約85%為ER、PR、Her-2表達(dá)均陰性者 ［16］，即與TNBC有較大部分重疊，但二者概念不能完全等同互換。Basal-like乳腺癌是通過基因芯片技術(shù)DNA微陣列確定的基因表達(dá)分型，在分類上更為準(zhǔn)確，但在臨床工作中難以開展;而TNBC是通過免疫組織化學(xué)法確定的臨床表現(xiàn)特殊的一種分型。Nielsen等 ［17］以免疫組織化學(xué)染色ER、PR和Her-2陰性且細(xì)胞角蛋白CK5/ 6或EGFR陽性來定義Basal-like型乳腺癌，與使用基因芯片技術(shù)相比，特異性為100%，敏感性為76%。但由于免疫組織化學(xué)法研究簡(jiǎn)便，TNBC這一群體有明顯的臨床特點(diǎn)，現(xiàn)更多的學(xué)者將TNBC與Basal-like乳腺癌合在一起研究。

Basal-like乳腺癌呈現(xiàn)出大量單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)，說明腫瘤雜合性缺失(loss of heterozygosity，LOH)，這種缺失發(fā)生頻率增高表示DNA存在損傷與不穩(wěn)定性。研究 ［18］發(fā)現(xiàn)，Basal-like乳腺癌的LOH頻率最高，可達(dá)其他類型乳腺癌的2～3倍。

2．2 TNBC與乳腺癌1號(hào)(breast cancer 1，BRCA1)基因

BRCA1基因及其產(chǎn)物參與多種生理、代謝過程，主要作用是經(jīng)過同源重組來修復(fù)突變的雙鏈DNA損傷，BRCA1的缺乏將導(dǎo)致DNA修復(fù)中容易發(fā)生錯(cuò)誤，引起基因的不穩(wěn)定。BRCA1基因突變與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，研究 ［19］顯示女性BRCA1突變基因攜帶者的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)60%～80%。BRCA1基因突變?cè)谏l(fā)性乳腺癌中罕見，但在Basal-like乳腺癌中發(fā)生比例較高 ［20］。我國(guó)學(xué)者陳曲等 ［21］的研究表明，TNBC 中BRCA1的陽性表達(dá)率為76．4%，高于癌旁正常組織及乳腺良性病變中的表達(dá)率，且TNBC組織中BRCA1蛋白的表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況臨床分期有關(guān)，臨床分期越晚表達(dá)越高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。許多基因研究也支持這種相關(guān)性，Lakhani等 ［22］研究表明BRCA1相關(guān)乳腺癌與basal-like乳腺癌具有相似的免疫標(biāo)記，如CK5/6、CK14、CK17及EGFR的陽性表達(dá)。

2．3 TNBC與p53

p53基因位于染色體17p13，長(zhǎng)16～20 kb，含有11個(gè)外顯子和10個(gè)內(nèi)含子，在維持細(xì)胞生長(zhǎng)、抑制腫瘤增生過程中發(fā)揮重要作用 ［23］。p53分為野生型和突變型。野生型p53通過下游p21、bcl2、bax等信號(hào)通路介導(dǎo)阻滯細(xì)胞周期、促進(jìn)細(xì)胞凋亡、維持基因穩(wěn)定性從而防止癌變 ［24］;當(dāng)p53由野生型轉(zhuǎn)變?yōu)橥蛔冃?，?huì)失去對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用，促進(jìn)細(xì)胞的轉(zhuǎn)化與過度增生導(dǎo)致腫瘤形成。Calza等 ［25］報(bào)道Basallike乳腺癌的p53免疫組織化學(xué)陽性表達(dá)高達(dá)85%，國(guó)內(nèi)學(xué)者何奇等 ［26］研究結(jié)果顯示TNBC中p53陽性表達(dá)率為71．42%，結(jié)論一致，即明顯高于非TNBC(P=0．013)。TNBC患者中p53陽性者較陰性患者更易發(fā)生復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，5年無瘤生存率明顯降低 ［27］。由此可見，p53可作為判斷TNBC預(yù)后的指標(biāo)之一。

2．4 TNBC與其他相關(guān)基因

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是目前已知最強(qiáng)的促血管生成因子，在腫瘤形成、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移中起重要作用。VEGF在TNBC中有較高水平表達(dá)，并提示較差的預(yù)后 ［28］。

MicroRNA(miRNA)是一種可以調(diào)控基因表達(dá)的單鏈小分子RNA，其表達(dá)的異?；蛲蛔兣c多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，近年來受到廣泛關(guān)注。研究 ［29］發(fā)現(xiàn)，miRNA在基底和管腔乳腺細(xì)胞癌之間的表達(dá)存在差異，由此可區(qū)分ER、PR及Her-2的狀態(tài)。此外miRNA還與TNBC的預(yù)后相關(guān)，Cascione等 ［30］研究確認(rèn)了3種“風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)”miRNA(miR-125b、miR-655及miR-421)與4種“保護(hù)性”miRNA(miR-16、miR-374a、miR-374b及miR-497)。近期還有學(xué)者 ［31］發(fā)現(xiàn)，在TNBC組織中miR-93的表達(dá)水平明顯高于非TNBC組織，miR-93異位轉(zhuǎn)染可促進(jìn)乳腺癌MCF-7細(xì)胞的增生、侵襲與轉(zhuǎn)移。由此可見，miRNA與TNBC間存在一定相關(guān)性，其不同種類表達(dá)水平的高低，或可成為TNBC診斷治療及預(yù)后判斷的依據(jù)。

3　治療研究進(jìn)展

3．1手術(shù)治療

TNBC手術(shù)治療包括保乳術(shù)、改良根治術(shù)、單純?nèi)榉壳谐g(shù)等。Black等 ［32］對(duì)Ⅰ～Ⅱ期TNBC患者隨訪20年發(fā)現(xiàn)，保乳術(shù)后10年內(nèi)局部復(fù)發(fā)率高于改良根治術(shù)(20% vs 12%)，但總生存率差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(44% vs 39%，P＞0．05)。此外，Steward等 ［33］對(duì)Ⅰ～Ⅲ期TNBC患者行以上3種術(shù)式后輔助或不輔助放射治療，結(jié)果顯示，術(shù)后放射治療可顯著提高總生存時(shí)間(77．3% vs 59．8%)，尤其對(duì)于保乳術(shù)患者。

3．2新輔助化學(xué)藥物治療

TNBC對(duì)新輔助化學(xué)藥物治療敏感性較高。新輔助化學(xué)藥物治療后，TNBC患者表現(xiàn)出很高的病理完全緩解率(pathologic complete response，pCR):且是否達(dá)到病理完全緩解，將顯著影響患者的五年局部無復(fù)發(fā)率 ［34］。

國(guó)內(nèi)學(xué)者周波等 ［35］采用紫杉聯(lián)合蒽環(huán)類新輔助療法(4個(gè)周期)治療138例乳腺癌患者，結(jié)果顯示TNBC的病理完全緩解率(45．9% vs 12．9%)和臨床完全緩解率(51．4% vs 29．7%)均明顯高于非TNBC患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05)。

此外，BRCA1基因與DNA雙鏈的斷裂修復(fù)有關(guān)，鉑類藥物可與DNA雙鏈交聯(lián)致其斷裂，從而阻礙DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄及細(xì)胞死亡，所以鉑類藥物在TNBC的治療中可能有效。有研究 ［36］發(fā)現(xiàn)，卡鉑聯(lián)合紫杉類、蒽環(huán)類、環(huán)磷酰胺方案可明顯提高患者PCR，但是否可提高患者遠(yuǎn)期生存率，目前尚無明確結(jié)果。

3．3高劑量化學(xué)藥物治療

Gluz等 ［37］對(duì)66例TNBC的生存分析顯示: TNBC患者的5年無病生存率在大劑量化學(xué)藥物治療組和常規(guī)劑量化學(xué)藥物治療組分別為71%和26%，說明大劑量化學(xué)藥物治療能提高高危乳腺癌患者的無事件生存率和總生存率，特別是針對(duì)TNBC和組織分級(jí)G3乳腺癌。所以，高劑量化學(xué)藥物治療可考慮用于TNBC的治療，特別是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目多的高?；颊?。

3．4靶向治療

EGFR抑制劑對(duì)未經(jīng)選擇的乳腺癌療效欠佳，但大多數(shù)TNBC都表達(dá)EGFR受體，因此EGFR靶向抗體或磷酸化抑制劑成為治療TNBC的潛在靶向藥物。目前針對(duì)EGFR的單克隆抗體有西妥昔單抗等。

ADP核糖聚合酶(ADP-ribose polymerase 1，PARP1)是DNA損傷和修復(fù)機(jī)制堿基切除修復(fù)通路中的關(guān)鍵部分。缺少這一通路，DNA單鏈斷裂可導(dǎo)致雙鏈斷裂，這種損傷在缺乏BRCA1的細(xì)胞中不可修復(fù)。體外實(shí)驗(yàn)證明抑制PARP1可誘導(dǎo)BRCA1缺失或突變的細(xì)胞選擇性凋亡。PARP1抑制劑正在早期臨床研發(fā)階段，對(duì)TNBC可能是一種有希望的治療辦法。

貝伐單抗是一種針對(duì)VEGF的人源化單克隆抗體，與VEGF競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合VEGF受體而阻斷VEGF介導(dǎo)的生物活性，以抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分裂，減少腫瘤組織內(nèi)新生血管的形成，進(jìn)而抑制腫瘤生長(zhǎng)。Golshan等 ［38］對(duì)51例TNBC患者進(jìn)行了順鉑加貝伐單抗的新輔助化學(xué)藥物治療研究，結(jié)果顯示對(duì)TNBC的療效良好，但術(shù)后合并癥發(fā)生率高。

4　結(jié)語

TNBC是一種高危性乳腺癌，侵襲性強(qiáng)、預(yù)后差，目前對(duì)其臨床病理特征已有較全面的認(rèn)識(shí)，但在分子生物學(xué)特征及相關(guān)治療方面缺乏臨床試驗(yàn)支持，現(xiàn)有結(jié)論也存在爭(zhēng)議，故有待進(jìn)一步研究。TNBC在我國(guó)病例資料充足，但尚未得到充分利用，今后的臨床試驗(yàn)研究應(yīng)更廣泛、深入地開展。