陳建宏，劉妍，李進(jìn) 綜述，徐東平 審校

傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為血清HBsAg的轉(zhuǎn)陰和抗-HBs的出現(xiàn)是HBV完全清除的標(biāo)志。1978年，Hoofnagle et al[1]發(fā)現(xiàn)HB-sAg陰性，抗-HBc陽(yáng)性的供血者可使受血者發(fā)生HBV感染，提出了隱匿性感染的存在，但由于當(dāng)時(shí)病毒檢測(cè)技術(shù)的限制，這種觀點(diǎn)一直頗受爭(zhēng)議。隨著病毒檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步，特別是PCR（Polymerase Chain Reaction）技術(shù)的不斷成熟，不少研究證實(shí)了OBI的存在。根據(jù)其血清學(xué)特征可將OBI分為血清學(xué)陽(yáng)性和血清學(xué)陰性兩類，血清學(xué)陽(yáng)性的患者是指抗-HBc陽(yáng)性伴或不伴抗-HBs陽(yáng)性，血清學(xué)陰性患者所有的HBV血清標(biāo)志物都是陰性。本文將從流行病學(xué)特點(diǎn)、發(fā)病機(jī)制、臨床轉(zhuǎn)歸和診斷治療等方面對(duì)OBI進(jìn)行系統(tǒng)的闡述。

1 隱匿性HBV感染的流行病學(xué)特點(diǎn)

OBI的發(fā)生率與不同國(guó)家、不同地域的HBV的流行率相關(guān)，在發(fā)展中國(guó)家發(fā)生率高，在西方發(fā)達(dá)國(guó)家發(fā)生率低；在HBV高發(fā)區(qū)較常見(jiàn)，在HBV暴露率低的地區(qū)則很少發(fā)生。例如在在巴西亞馬遜地區(qū)，3600名獻(xiàn)血者中有8名為OBI[2]，而在荷蘭，440萬(wàn)份獻(xiàn)血標(biāo)本中，只有23份可以檢測(cè)到HBV DNA[3]。

OBI的流行率還與所選取的研究人群有關(guān)。慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染者中OBI的發(fā)生率比其他慢性肝臟疾病高。在非腸道給藥的人群中，OBI的發(fā)生率較高，在血友病患者為7.8%[4]，在血液透析者為14.7%[5]。肝細(xì)胞癌（HCC）患者中OBI的發(fā)生率較高，特別是在不明原因的HCC患者中，其發(fā)生率高達(dá)73%[6]。研究樣本的血清學(xué)表現(xiàn)也會(huì)影響OBI的發(fā)生率，在對(duì)北美因紐特人社區(qū)的研究中發(fā)現(xiàn)，HBsAg陰性者中有既往感染HBV血清學(xué)表現(xiàn)者和無(wú)既往感染血清學(xué)表現(xiàn)者OBI的發(fā)生率分別為18%和8.1%[7]。此外，樣本量的大小和一些未知的混雜因素也會(huì)影響OBI的發(fā)生率。

Ireland et al[8]用7種不同的試劑盒檢測(cè)13種突變株在體外表達(dá)的抗原，其結(jié)果不盡相同，這說(shuō)明不同檢測(cè)方法的靈敏性和特異性也會(huì)影響OBI的發(fā)生率。

2 隱匿性HBV感染的發(fā)生機(jī)制

OBI的發(fā)生機(jī)制尚未完全明確，可能有多種因素參與其中，下面我們將根據(jù)現(xiàn)有報(bào)導(dǎo)從HBV自身因素、宿主因素以及共同感染等方面對(duì)OBI的發(fā)生機(jī)制進(jìn)行系統(tǒng)的闡述。

2.1 HBV低水平復(fù)制和表達(dá)研究發(fā)現(xiàn)，急性肝炎HBsAg轉(zhuǎn)陰后10年以上，從患者的血清、肝組織或者外周血淋巴細(xì)胞中仍能檢測(cè)到HBV DNA，但均處于較低的水平，并且體內(nèi)一直存在較強(qiáng)的HBV特異性T細(xì)胞免疫反應(yīng)[9]，提示即使HBsAg轉(zhuǎn)陰多年后，HBV并不一定能被機(jī)體完全清除，而是在機(jī)體免疫系統(tǒng)的壓力下處于一種極低的復(fù)制和表達(dá)水平，現(xiàn)有的常規(guī)檢測(cè)技術(shù)無(wú)法檢測(cè)到。長(zhǎng)期抗病毒治療導(dǎo)致的RT區(qū)耐藥突變也可以導(dǎo)致HBV復(fù)制力降低，也可能導(dǎo)致OBI的發(fā)生。

2.2 HBV整合 HBV侵入人體后可以整合到宿主DNA上，特別是在肝癌患者，85%～90%的HCC患者的DNA中可以發(fā)現(xiàn)整合的HBV DNA，并且大多是以不完整的DNA片段的形式整合到宿主DNA的不同位置[10]，破壞了HBV和宿主基因組的完整性，導(dǎo)致HBsAg不表達(dá)或無(wú)法被識(shí)別，從而形成OBI狀態(tài)，這也可能是HCC患者中OBI發(fā)生率較高的原因。

2.3 HBV S基因變異 S基因變異主要是通過(guò)影響HBsAg的表達(dá)、分泌和識(shí)別等機(jī)制導(dǎo)致OBI的發(fā)生。a決定簇（aa121-147）是HBsAg上相對(duì)保守的區(qū)域，是宿主免疫反應(yīng)識(shí)別的主要位點(diǎn)，其間的一些點(diǎn)突變?nèi)鏑124Y，D144A等可以降低HBsAg的抗原性，導(dǎo)致表達(dá)的HBsAg無(wú)法被現(xiàn)有的試劑盒識(shí)別；親水區(qū)的一些變異如I126S，Q129R，G145R等能損害病毒或表面抗原的分泌，使其無(wú)法從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上釋放到血清中，形成OBI狀態(tài)[11，12]；Pre-S區(qū)的缺失突變可以影響HBsAg的表達(dá)導(dǎo)致OBI的發(fā)生[13]；糖基化修飾可以保護(hù)抗原免受抗體的攻擊，親水區(qū)內(nèi)的新發(fā)糖基化位點(diǎn)可以通過(guò)模擬B細(xì)胞表位的作用干擾HBsAg的識(shí)別，從而形成OBI狀態(tài)[14]。

2.4 HBV潛伏于PBMCs急性或者慢性乙型肝炎HBsAg轉(zhuǎn)陰后，仍可以從患者的PBMCs中發(fā)現(xiàn)HBV DNA，研究發(fā)現(xiàn)HBV相關(guān)疾病的患者在肝移植后接受大量的抗-HBS治療，其血清中的HBsAg和肝組織中的HBV DNA都轉(zhuǎn)陰，但是在其PBMCs中仍可檢測(cè)到HBV DNA，這提示PBMCs可能是OBI患者HBV持續(xù)低水平復(fù)制的場(chǎng)所。Coffin et al[15]發(fā)現(xiàn)感染急性WHV的土撥鼠血清學(xué)轉(zhuǎn)陰后仍可以從PBMCs中檢測(cè)到WHV DNA，WHV和HBV的分子特性和病理學(xué)特性十分相似，因此從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的角度很好的證明了上述觀點(diǎn)。

2.5 宿主的免疫因素 研究發(fā)現(xiàn)一旦病毒被從宿主的肝組織微環(huán)境中分離出來(lái)，它的復(fù)制，轉(zhuǎn)錄和蛋白合成功能可以完全恢復(fù)，這有力的證明了宿主免疫系統(tǒng)對(duì)病毒活動(dòng)的影響[16]。HBV感染的結(jié)局與病毒的復(fù)制力和機(jī)體的免疫狀態(tài)之間的相互作用有關(guān)，當(dāng)機(jī)體的免疫功能足夠強(qiáng)時(shí)，可以將病毒完全清除，相反，如果病毒的復(fù)制力相對(duì)較強(qiáng)，免疫系統(tǒng)只能將其抑制在較低的復(fù)制水平，但無(wú)法將其完全清除，形成OBI狀態(tài)[16]。OBI獻(xiàn)血者血液中的HBV特異性T細(xì)胞應(yīng)答，要比不活躍的攜帶者強(qiáng)很多[9]，這可能是因?yàn)楸幻庖呦到y(tǒng)抑制但又沒(méi)有完全清除的HBV仍能合成微量的抗原，低于現(xiàn)有方法的檢測(cè)下限，但是達(dá)到了刺激特異性T細(xì)胞反應(yīng)的閾值。固有免疫因子如IFN和TNF-α在病毒的復(fù)制控制中也起到一定的作用[17]，特別是在那些獲得性免疫功能較差的OBI患者。

2.6 宿主的表觀遺傳因素表觀遺傳因素主要是通過(guò)對(duì)HBV DNA的甲基化和cccDNA上組蛋白的乙?；瘉?lái)發(fā)揮作用。HBV DNA表面抗原啟動(dòng)子區(qū)域的CPG島的甲基化可以導(dǎo)致基因沉默[18]，從而使HBsAg不表達(dá)。Vivekanandan et al[19]的研究發(fā)現(xiàn)將重組的甲基化的HBV DNA體外轉(zhuǎn)染肝癌細(xì)胞，HBsAg的表達(dá)降低90%。另有研究研究發(fā)現(xiàn)結(jié)合到細(xì)胞核內(nèi)的cccDNA上的組蛋白H3、H4的乙?；癄顟B(tài)調(diào)控著HBV的復(fù)制，乙?；D(zhuǎn)移酶的水平與病毒體外復(fù)制的水平平行，而組蛋白脫乙?；傅纳险{(diào)與體外病毒的低復(fù)制力和體內(nèi)的低病毒血癥有關(guān)[20]。機(jī)體通過(guò)上述兩種表觀遺傳機(jī)制調(diào)控HBV的復(fù)制和表達(dá)，可能是OBI的形成機(jī)制之一。

2.7 共同感染除了HBV自身因素和宿主因素以外，共同感染的微生物也可以抑制HBV的活動(dòng)，促進(jìn)OBI狀態(tài)的形成。這一現(xiàn)象在HCV患者最常見(jiàn)，Cacciola et al[21]對(duì)200例HBSAg陰性的HCV患者的血清或肝組織進(jìn)行檢測(cè)，66例可以檢測(cè)到HBV DNA，而50例HBSAg和HCV標(biāo)志物都陰性的患者中，只有6例可以檢測(cè)到。HCV核心蛋白可能在這一過(guò)程中發(fā)揮直接的作用，它可以與反式激活因子HBx結(jié)合抑制HBV的表達(dá)，也可以與HBV聚合酶形成復(fù)合體，抑制其復(fù)制[22]，也有研究認(rèn)為共同感染的HCV是通過(guò)調(diào)節(jié)固有免疫或適應(yīng)性免疫間接的導(dǎo)致OBI的形成[23]。其它微生物如曼氏血吸蟲(chóng)對(duì)HBV也有較強(qiáng)的抑制作用[24]，共同感染時(shí)可使患者表現(xiàn)為OBI狀態(tài)。

3 隱匿性HBV感染的臨床意義

3.1 OBI的傳播 OBI是乙型肝炎傳播鏈上不可忽視的傳染源，患者可以通過(guò)輸血、肝移植或者分娩的方式進(jìn)行傳播，使受者感染HBV。在輸血或肝移植引起的HBV患者體內(nèi)可以發(fā)現(xiàn)與捐獻(xiàn)者相同的HBV基因組[25，26]。在西方等發(fā)達(dá)國(guó)家，由于HBV的流行率低，并且大多采用聯(lián)合HBsAg與抗-HBc或HBV核酸檢測(cè)的方法來(lái)篩查獻(xiàn)血者，輸血后肝炎發(fā)生率已經(jīng)非常低，但在某些發(fā)展中國(guó)家，由于HBV的高度流行，并且仍采用檢測(cè)HBsAg的方法來(lái)篩查獻(xiàn)血者，輸血后肝炎的發(fā)生率相對(duì)較高。并不是所有的受血者都會(huì)發(fā)生HBV感染，宿主的免疫功能、輸血量和OBI患者的病毒載量會(huì)影響其發(fā)生率。在美國(guó)，為了預(yù)防肝移植引起的傳播，抗-HBc陽(yáng)性的捐獻(xiàn)者的器官只被用于十分緊急的情況，但是在HBV高發(fā)的地區(qū)，由于器官的短缺，這種做法是不切實(shí)際的。OBI患者還可以通過(guò)垂直傳播的方式使子代感染HBV，Pande et al[27]對(duì)222名接種過(guò)重組乙肝疫苗的新生兒（其母親均為HBsAg陽(yáng)性）進(jìn)行18周的隨訪，發(fā)現(xiàn)6/222（3%）發(fā)展成顯性HBV感染，142/222（64%）發(fā)展成OBI，提示乙肝疫苗接種可以預(yù)防顯性HBV感染的垂直傳播，但可能無(wú)法阻斷OBI的傳播。

3.2 OBI的復(fù)燃宿主的免疫系統(tǒng)功能在OBI的發(fā)生過(guò)程中起到關(guān)鍵的作用，免疫功能正常時(shí)可以將HBV抑制在一種極低的復(fù)制和表達(dá)水平，當(dāng)OBI患者在免疫功能低下或者接受免疫抑制治療時(shí)，免疫系統(tǒng)無(wú)法抑制相對(duì)復(fù)制力較強(qiáng)的病毒株，HBV DNA可以復(fù)燃，恢復(fù)正常的復(fù)制和表達(dá)，重現(xiàn)經(jīng)典的血清學(xué)表現(xiàn)[28]。預(yù)防性的抗HBV核苷酸類似物治療可以預(yù)防正在接受免疫抑制治療的HBsAg陽(yáng)性的乙肝患者的DNA活化，但能否在OBI患者身上應(yīng)用防止其復(fù)燃還是個(gè)有爭(zhēng)議的問(wèn)題。

3.3 OBI與肝臟疾病的進(jìn)展 OBI能加速肝臟疾病的進(jìn)展，特別是在HCV患者，Squadrito et al[29]對(duì)伴有OBI的HCV患者和HCV單獨(dú)感染者進(jìn)行11年的隨訪調(diào)查發(fā)現(xiàn)肝硬化的發(fā)生率分別為33.3%和13.5%。雖然OBI患者引起的炎癥反應(yīng)很輕，但是長(zhǎng)期持續(xù)的炎癥反應(yīng)引起肝的壞死性炎癥，促進(jìn)慢性肝炎向肝硬化進(jìn)展，最終發(fā)展為HCC[30]。還有研究表明OBI可以降低HCV患者對(duì)干擾素的反應(yīng)，從而使HCV患者的病情進(jìn)展加快[31]。針對(duì)HBV的免疫反應(yīng)如細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)也可以加快肝臟疾病的進(jìn)展。HBsAg分泌障礙，大量堆積在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力升高，造成肝細(xì)胞的持續(xù)損傷，也可能是OBI加快肝臟疾病的進(jìn)展的原因之一。

3.4 OBI與HCC許多研究發(fā)現(xiàn)OBI與HCC的發(fā)生有很強(qiáng)的相關(guān)性，到底OBI只是HCC發(fā)生的輔助因素還是獨(dú)立的危險(xiǎn)因素呢？來(lái)自日本的兩個(gè)研究給出了我們答案，一個(gè)研究對(duì)82名HBsAg和HCV陰性的肝硬化患者進(jìn)行隨訪，經(jīng)過(guò)5年的隨訪HBV DNA陽(yáng)性和陰性患者的腫瘤發(fā)生率分別為27%和11.8%，經(jīng)過(guò)10年的隨訪，HBV陽(yáng)性組全部發(fā)生肝癌，HBV陰性組腫瘤的發(fā)生率為27%[30]；另一個(gè)研究發(fā)現(xiàn)用干擾素將HCV感染消除后，OBI仍能導(dǎo)致肝癌的發(fā)生[32]。這很好的證明了OBI是HCC發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

HBV被認(rèn)為通過(guò)直接或者間接的機(jī)制發(fā)揮著它的前致癌基因的作用。OBI患者長(zhǎng)期持續(xù)的HBV感染引起的壞死性炎癥，促進(jìn)慢性肝炎向肝硬化進(jìn)展，間接的加快了HCC的發(fā)生；OBI患者的HBV能整合到宿主的基因組中，使宿主基因組或者HBV自身發(fā)生改變，有著直接的致瘤作用。HBV的整合是隨機(jī)的，它可以破壞宿主基因組維持染色體穩(wěn)定的調(diào)控機(jī)制導(dǎo)致宿主基因組的高度不穩(wěn)定，引起宿主基因功能的改變，引起原癌基因的表達(dá)上調(diào)或者抑癌基因的表達(dá)下調(diào)，例如：P53，Rb，cyclins和 Ras，最終導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生[33]，也可以導(dǎo)致自身的功能發(fā)生變化，主要是導(dǎo)致HBx或者Pre-S/s的改變，產(chǎn)生截?cái)嗷蛘咦儺惖牡鞍?，這些蛋白可能會(huì)擾亂宿主基因的表達(dá)調(diào)控機(jī)制或者激活致癌信號(hào)通路，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生[34]。這種基因的重排導(dǎo)致的病毒或者宿主基因的變異導(dǎo)致了腫瘤的發(fā)生。OBI患者的一些基因突變也有直接的致癌作用，研究發(fā)現(xiàn)OBI患者基因組的Pre-S2（M1I和Q2K）和增強(qiáng)子Ⅱ的G1721A在伴有OBI的腫瘤患者的發(fā)生率比其他HCC患者高[35]。

4 隱匿性HBV感染的診斷和臨床應(yīng)對(duì)措施

OBI患者是潛在的傳染源，早期診斷可以減少其傳播并且可以及時(shí)采用相應(yīng)的治療措施，控制和延緩病情的進(jìn)展。

研發(fā)高靈敏度和特異度的HBsAg檢測(cè)試劑盒，使用巢式PCR和實(shí)時(shí)PCR等高敏感性和特異性的方法對(duì)核酸進(jìn)行檢測(cè)，對(duì)降低OBI的誤診和漏診有很大的作用。用新鮮的肝組織進(jìn)行檢測(cè)也會(huì)提高HBV DNA的檢出率，在取不到肝組織的情況下，可以增加提取DNA的血清量，至少?gòu)?ml的血清中提取，并且連續(xù)多次檢測(cè)縱向血清，可以增加HBV DNA的檢出率[26]。在有不明原因肝損害的患者，抗-HBc的存在有一定的診斷意義[15]，為了減少傳播的可能性，盡量不用該類患者的血液，組織或者器官進(jìn)行移植，對(duì)這類患者進(jìn)行免疫抑制治療時(shí)也要十分謹(jǐn)慎。關(guān)于OBI患者是否要采用預(yù)防性的抗病毒治療目前仍存在很大的爭(zhēng)議，持續(xù)低水平的HBV DNA會(huì)加快肝臟疾病的進(jìn)展，但是長(zhǎng)期的抗病毒藥物治療也勢(shì)必會(huì)對(duì)肝功能造成一定的損害，二者的利弊需要大量的臨床實(shí)踐和回顧研究來(lái)衡量。免疫系統(tǒng)與HBV相互作用是OBI形成的主要原因，免疫力的消弱可誘發(fā)肝炎的復(fù)燃，因此在對(duì)抗-HBc陽(yáng)性的HBV既往感染者應(yīng)用免疫抑制劑時(shí)應(yīng)考慮使用抗HBV藥物預(yù)防肝炎復(fù)燃，而研發(fā)和應(yīng)用增強(qiáng)抗HBV免疫應(yīng)答力的藥物是清除HBV感染的另一個(gè)重要途徑。

[1]Hoofnagle JH，minary results of HBV DNA testing of Polish haemophillia patients-lack of occult HBV infection.Haemophillia，2006，12（4）:380-383.

[5]Rinonce HT，Yano Y，Utsumi T，et al.Hepatitis B and C virus infection among hemodialysis patients in Yogyakarta，Indomesia:Prevalence and molecular evidence for nosocomial transmission.J Med Virol，2013，85（8）:1348-1361.

[6]Wong DK，Huang FY，Lai CL，et al.Occult hepatitis B infection and HBV replicative activity in patients with cryptogenic cause of hepatocellular carcinoma.Hepatology，2011，54（3）:829-836.

[7]Minuk GY，Sun DF，Uhanova J，et al.Occult hepatitis B virus infection in a North American community-based population.J Hepatol，2005，42（4）:480-485.

[8]Ireland JH，OHeland JB，Basuni AA，et al.Ractivity of 13 in vitro expressed hepatitis B surface antigen variants in 7 commercial diagnostic assays.Hepatology，2000，31（5）:1176-1182.

[9]Bes M，Vargas V，Piron M，et al.T cell responses and viral variability in blood donation candidates with occult hepatitis B infection.J Hepatol，2012，56（4）:765-774.

[10]Feitelson MA，Lee J.Hepatitis B virus integration，fragile sites，and hepatocarcinogenesis.Cancer Lett，2007，252（2）:157-170.

[11]Huang CH，Yuan Q，Chen PJ，et al.Influence of mutations in hepatitis B virus surface protein on viral antigenicity and phe－notype in occult HBV strains from blood donors.J Hepatol，2012，57（4）:720-729.

[12]Biswas S，Candotti D，Allain JP.Specific amino acid substitutions in the S protein prevent its excretion in vitro and may contribute to occult hepatitis B virus infection.J Virol，2013，87（14）:7882-7892.

[13]Kim BK，Choi SH，Chung SH，et al.Pre-S mutations of hepatitis B virus affect genome replicationand expression of surface antigens.J Gastroenterol Hepatol，2014，29（4）:843-850.

[14]Yu DM，Li XH，Mom V，et al.N-glycosylation mutations within hepatitis B virus surface major hydrophilic region contribute mostly to immune escape.J Hepatol，2014，60（3）:515-522.

[15]Coffin CS，Pham TNQ，Mulrooney PM，et al.Persistence of isolated antibodies to woodchuck hepatitis virus core antigen is indicative of occult infection.Hepatology，2004，40（5）:1053-1061.

[16]Pollicino T，Raffa G，Costantino L，et al.Molecular and functional analysis of occult hepatitis B virus isolates from patients with hepatocellular carcinoma.Hepatology，2007，45（2）:277-285.

[17]Lucifora J，Durantel D，Testoni B，et al.Control of hepatitis B virus replication by innate response of HepaRG cells.Hepatology，2010，51（1）:63-72.

[18]Portela A，Esteller M.Epigenetic modifications and human disease.Nature Biotechnol，2010，28（10）:1057-1068.

[19]Vivekanandan P，Thomas D，Torbenson M.Methylation regulates hepatitis B viral protein expression.J Infect Dis，2009，199（9）:1286-1291.

[20]Pollicino T，Belloni L，Raffa G，et al.Hepatitis B virus replication is regulated by the acetylation status of hepatitis B virus cccDNA bound H3 and H4 histones.Gastroenterology，2006，130（3）:823-837.

[21]Conjeevaram HS，Lok AS.Occult hepatitis B virus infection:a hidden menace.Hepatology，2001，34（5）:204-206.

[22]Zhu W，Wu C，Deng W，et al.Inhibition of the HCV core protein on the immune response to HBV surface antigen and on HBV gene expression and replication in vivo.PLoS one，2012，7（9）:e45146.

[23]Bellecave P，Gouttenoire J，Gajer M，et al.Hepatitis B and C virus coinfection:a novel model system reveals the absence of direct viral interference.Hepatology，2009，50（1）:46-55.

[24]McClary H，Koch R，Chisari FV，et al.Inhibition of hepatitis B virus replication during schistosoma mansoni infection in transgenic mice.J Exp Med，2000，192（2）:289-294.

[25]Coppola N，Loquercio G，Tonziello G，et al.HBV transmission from an occult carrier with five mutations in the major hydrophilic region of HBsAg to an immunosuppressed plasma recipient.J Clin Virol，2013，58（1）:315-317.

[26]Raimondo G，Caccamo G，F(xiàn)ilomia R，et al.Occult HBV infection.Semin Immunopathol，2013，35（1）:39-52.

[27]Pande C，Sarin SK，Patra S，et al.Hepatitis B vaccination with or without hepatitis B immunoglobulin at birth to babies born of HBsAg-positive mothers prevents overt HBV transmission but may not prevent occult HBV infection in babies:a randomized controlles trial.J Viral Hepat，2013，20（11）:801-810.

[28]Yeo W，Chan TC，Leung NW，et al.Hepatitis B virus reactivation in lymphoma patients with prior resolved hepatitis B，undergoing anticancer therapy with or without rituximab.J Clin Oncol，2009，27（4）:605-611.

[29]Squadrito G，Cacciola I，Alibrandi A，et al.Impact of occult hepatitis B virus infection on the outcome of chronic hepatitis C.J Hepatol，2013，59（4）:696-700.

[30]Ikeda K，Kobayashi M，Someya T，et al.Occult hepatitis B virus infection increases hepatocellular carcinogenesis by eight times in patients with non-B，non-C liver cirrhosis:A cohort study.J Viral Hepat，2009，16（6）:437-443.

[31]Chu CJ，Lee SD.Hepatitis B virus/hepatitis C virus coinfection:Epidemiology，clinicalfeatures，viralinteractionsand treatment.J Gastroenterol Hepatol，2008，23（4）:512-520.

[32]Stroffolini T，Almasio PL，Persico M，et al.Lack of correlation between serum anti-HBcore detectability and hepatocellular carcinoma in patients with HCV-related cirrhosis.Am J Gastroenterol，2008，103（8）:1966-1972.

[33]Boyault S，Rickman DS，de Reyniès A，et al.Transcriptome classification of HCC is related to gene alterations and to new therapeutic targets.Hepatology，2007，45（1）:42-52.

[34]Huang X，Hollinger FB.Occult hepatitis B virus infection and hepatocellular carcinoma:a systematic review.J Viral Hepat，2014，21（3）:153-162.

[35]Chen CH，Changchien CS，Lee CM，et al.A study on sequence variations in pre-S/surface，X and enhancer II/core promoter/precore regions of occult hepatitis B virus in non-B，non-C hepatocellular carcinoma patients in Taiwan.Int J Cancer，2009，125（3）:621-629.