【摘要】雌激素在各類慢性肝病患者均有不同程度的異常變化。雌激素水平的異常不僅是疾病進展的結果，同時可能還參與了各類慢性肝炎發(fā)生發(fā)展的全過程。本文重點介紹雌激素在病毒性肝炎、自身免疫性肝病、肝癌等慢性肝炎發(fā)病中的作用。

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.05.033

*基金項目：國家自然科學基金項目（編號：81373860）

作者單位：200030上海市上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院肝病科

第一作者：趙雷，男，27歲，碩士研究生。主要從事中西醫(yī)結合肝病診治研究。E-mail：woyuchengxian2@163.com

通訊作者：張瑋，E-mail:ww44doctor@aliyun.com

（收稿：2015-01-26）

Changes of serum　estrogen and estrogen receptors in patients with chronic liver diseases

Zhao Lei，

Zhang Wei. Department of liver Diseases，Longhua Hospital，Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 200030，China

【Abstract】　The abnormal expression of estrogen is found in many kinds of chronic liver diseases，and the changes of serum estrogen may be the results of disease progress，and might participate in the development of various chronic liver diseases. The influence of estrogen in viral hepatitis，autoimmune liver diseases and liver cancer is reviewed in this paper.

【Key words】Chronic liver disease；Hepatoma；Estrogen；Receptor

肝病是影響人類健康的重要殺手。隨著醫(yī)學科學的發(fā)展，影響慢性肝炎發(fā)生發(fā)展的因素也在不斷深入研究中。研究者們關注到各類慢性肝炎中男女患者比例有不同程度的差異，如慢性乙型肝炎（Chronic hepatitis B，CHB）、慢性丙型肝炎（Chronic hepatitis C，CHC）以及肝細胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）均以男性較多見，而自身免疫性肝炎（Autoimmune hepatitis，AIH）和原發(fā)性膽汁性肝硬化（Primary biliary cirrhosis，PBC）則以女性患者居多，故學者們認為性激素可能在慢性肝炎發(fā)生發(fā)展中扮演著重要的角色。本文就雌激素這一影響因素在不同肝病中的作用機制進行闡述。

1　雌激素與病毒性肝炎

1.1雌激素與乙型肝炎（Hepatitis B virus，HBV）HBV感染是一個全球性的健康問題，全世界約有20億人感染過HBV病毒，其中慢性感染者約有3.5億人；HBV感染后可導致肝細胞損傷發(fā)生急性肝炎、慢性肝炎乃至肝硬化以及肝癌或發(fā)生肝衰竭 [1，2]。慢性乙型肝炎的發(fā)病過程中，男性發(fā)病率更高，男女之比為2.14:1 [3]。有研究表明男女發(fā)病率的差異可能與雌激素水平有關，作為一種強效的內源性抗氧化劑，雌激素在男性和絕經后女性之中會保持相對較低的水平，而低雌激素的產生和較少雌激素作用的應答也是疾病進展的相關因素，這可以解釋臨床上男性和絕經后女性更易發(fā)展至終末期肝病的事實，同時男性慢性肝病患者中變異雌激素受體的表達顯著高于女性患者 [4]。還有研究表明雌激素及其受體在HBV感染后疾病進展的過程中可以調控細胞增殖和凋亡，雌激素受體α（estrogen receptor α，ERα）和雌激素受體β（estrogen receptor β，ERβ）在細胞增殖與凋亡中起重要作用，二者扮演著相反的角色，相反相成共同調節(jié)細胞增殖與凋亡，其中ERα介導細胞的增殖反應，而ERβ具抗細胞增殖和促細胞凋亡作用 [5]。在乙型肝炎病毒感染者中，在特定的增強子I的作用下，雌激素能通過上調的ERα抑制HBV基因的轉錄，并改變HNF-4α與HBV增強子I的結合和相互作用，而ERα所介導的HBV基因轉錄抑制無需ERα與HBV-DNA及組蛋白脫乙酰酶的直接結合，可用于說明女性較男性病毒載量更低和不容易發(fā)展至肝細胞癌的原因[6]。因此，在乙型肝炎患者中，人體內雌激素和其受體水平與疾病進展密切相關。

1.2雌激素與丙型肝炎（Hepatitis C virus，HCV）　目前HCV全球患者數量約占世界總人口的2.35%，約有1.6億人感染HCV病毒后發(fā)展為慢性丙型病毒性肝炎 [7]。HCV感染者中男性比例高于女性，而且女性比男性預后佳，女性與男性感染HCV后不同的臨床和生物學表現提示雌激素及其受體可能起重要作用，一項研究發(fā)現雌激素受體基因rs4986938的A等位基因可增加男性HCV易感性并顯著降低女性HCV感染風險，而攜帶rs4986938的AA基因型的女性更容易自發(fā)清除HCV，同時每增加一個等位基因可降低約34%的發(fā)展為慢性肝炎的風險；此外，rs1256049和rs4986938基因型聯合，在降低HCV感染風險方面存在顯著的累加作用 [8]。而且雌激素水平的高低與疾病進展密切相關，絕經期女性雌激素及其受體水平大幅變化，而絕經后女性肝纖維化比率較絕經前高，因為她們失去了雌激素的保護：雌激素和雌激素受體在肝臟保護肝細胞免受氧化應激、炎癥損傷和細胞死亡起重要作用 [9]而丙型肝炎后肝硬化的發(fā)生主要是由于在清除HCV時所發(fā)生的失敗的免疫應答反應所導致的慢性炎癥反應，有研究者發(fā)現循環(huán)基質金屬蛋白酶9（Matrix metalloprotease-9，MMP-9）的活性受雌激素影響，在HCV患者中，男性和女性循環(huán)護骨素（Osteoprotegerin，OPG）均明顯升高，同時男性MMP-9的水平較女性顯著升高 [10]。而當患者體內雌激素水平較低時，聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林抗病毒治療的靈敏度同時也會比較低 [11]。同時，雌激素通過雌激素受體介導信號轉導，ERα的遺傳變異可能對于HCV的易感性以及感染HCV后的預后有著重大影響，其中ERα所包含的rs2077647、rs9340799、rs2234693、rs1801132和rs2228480基因變異可以影響HCV易感性及感染預后：其中rs2234693的C等位基因與HCV易感性的增長顯著相關，主要影響中青年人群（≤55歲）和血液透析相關感染；rs2077647基因表現為顯著的男性相關性；rs9340799則與獻血有關；rs1801132基因主要與年輕群體相關；而rs2228480 A基因型更易發(fā)展為慢性HCV感染，該風險在女性和獻血者中尤為明顯；關于單倍型（rs2077647，rs9340799，rs2234693）分析顯示，與最常見的TAT型相比，CAC型顯著增加青年和男性人群感染HCV的風險，而單倍型的CAT可降低女性感染風險達32%；由此推斷，在HCV感染致病過程中性別相關差異可能會對HCV相關疾病的感染風險評估、預防、治療以及預后開辟全新的思路與途徑 [12]。在利用JFH-1病毒培養(yǎng)系統(tǒng)篩選HCV病毒抑制劑中，發(fā)現選擇性雌激素受體調節(jié)劑（SERMs）（如他莫昔芬、氯米芬、雷洛昔芬等）和ERα拮抗劑可抑制HCV病毒感染，采用SERMs治療初始感染2小時以內和2~24小時內感染模型發(fā)現HCV-RNA產生均較對照組顯著降低，SERMs對于細胞外HCV-RNA的抑制作用優(yōu)于細胞內HCV-RNA；而選擇性雌激素受體調節(jié)劑似乎針對HCV病毒生命周期的多個步驟，如連接、進入、復制以及復制后的事件有密切關系；在HCV基因型2a或1b中，選擇性雌激素受體調節(jié)劑可抑制HCV RNA復制和病毒蛋白NS5A組裝，因此選擇性雌激素受體調節(jié)劑和ERα拮抗劑可能是未來治療HCV感染的潛在選擇 [13]。

2　雌激素與HCC

肝癌是全球范圍內最常見的惡性腫瘤之一，而HCC則是原發(fā)性肝癌的最主要的組織學亞型，約占全球總肝癌數的70%～85%。在全球范圍男性中，肝癌發(fā)病率排第5位，但其死亡率卻高達第2位；而在女性中，肝癌發(fā)病率則位于第7位，死亡率與發(fā)病率基本持平，為第6位；全球每年新發(fā)肝癌病例約為748300人次，而肝癌死亡病例則為約695900例，新發(fā)病例數與死亡病例數基本持平，其中大約半數的新發(fā)及死亡病例均發(fā)生在中國 [14]。而HBV感染已被證實為肝癌發(fā)生的主要病理因素，據統(tǒng)計世界范圍內約有50%~80%的HCC病例是由于HBV感染導致的 [15]。HCC也有著巨大的性別差異，男性HCC的發(fā)病率約是女性的2～4倍，相關研究發(fā)現ERα信號通路參與肝癌的發(fā)病機制，相對于相鄰的非癌組織，在腫瘤組織中的雌激素受體的表達明顯降低，CpG位點周圍的轉錄位點在腫瘤組織中顯著甲基化，而ERα的甲基化與纖維包膜的存在、微血管入侵與否、薄小梁模式以及較低的組織學分級相關，因此，雌激素受體的表達在HCC中是一個候選抑癌基因，啟動子甲基化可能抑制ERα的表達，同時ERα的甲基化程度可能代表HCC的標志狀態(tài)和進展程度 [16]。此外，非絕經期女性有著較低的HCC發(fā)病率、更好的治療效果、更佳的生存質量，由此推測可能雌激素在調節(jié)HCC風險和HCC發(fā)展中發(fā)揮作用 [17]。還有研究發(fā)現，女性HCC患者相較男性HCC患者較少有多發(fā)性腫瘤、血管侵犯和較大的腫瘤，盡管女性患者血清甲胎蛋白（Alpha-fetoprotein，AFP）較男性更高，然而AFP水平主要影響男性而非女性預后，復發(fā)方面，女性HCC患者復發(fā)后行根治性切除術的預后也較男性患者更佳 [18]。越來越多的證據表明HCC可能是一種性激素敏感的惡性腫瘤，雌激素對于早期HCC具有一定的保護作用，通過結合到其特定的細胞受體和相應的信號轉導通路，性激素可調節(jié)HBx轉錄，導致細胞微環(huán)境中的炎性細胞因子緩慢釋放，還參與肝細胞的表觀遺傳和基因變異；同時絕經后女性HCC發(fā)病率高于其他女性 [19]。雖然許多方面仍然是未知的，但雌激素抗HCC作用已被廣泛接受，其保護作用可能與其抗炎作用有關，研究發(fā)現雌激素參與HCC炎癥網絡的調節(jié)，通過抑制炎性細胞因子和下游細胞信號傳導途徑發(fā)揮其保護作用；雌激素的致癌作用也可能在HCC中發(fā)揮作用，因此雌激素的兩面性有可能同時在HCC中體現；然而雌激素可以保護女性HCC患者是因為炎癥反應是HCC發(fā)生的重要事件，因此我們認為雌激素的這種抗炎作用可能即為在HCC中起保護作用的關鍵所在 [20]。

3　雌激素與自身免疫性肝病

3.1雌激素與AIH AIH是一種較為常見的發(fā)病原因不明的多基因遺傳性疾病，可能是由于遺傳易感個體的基因因素和環(huán)境因素相互作用引起的，特定的基因變異或多態(tài)性可以增加或減少疾病的風險并藏有潛在的致病突變，其本身并不引起疾?。辉S多基因多態(tài)性可交互作用，從而影響AIH的臨床表型 [21]。觀察發(fā)現AIH患者轉氨酶以及免疫球蛋白G水平升高，并且1型AIH有著與系統(tǒng)性紅斑狼瘡類似的陽性細胞以及抗核抗體（Anti-nuclear antibody，ANA）陽性，2型則為抗肝腎微粒抗體1型（Anti-liver kidney microsomal antibody type 1，LKM-1）和抗肝胞質溶膠型1（Anti-liver cytosol type 1，LC-1）陽性；因此AIH主要采用免疫抑制方案治療 [22]。每10000人中至少有1人患有AIH，而AIH的發(fā)病率女性約為男性的3.6倍，存在明顯的性別差異 [23]，AIH在女性患者年齡段分布十分廣泛，該病患者雖主要以青年女性居多，而中老年甚至嬰幼兒女性患者也并不少見，但很多患者存在隱性發(fā)病的情況，往往無癥狀或非特異性癥狀 [21，24]。而未經治療的AIH患者最終死亡率可達80%，預后較差 [23]。雖然有研究者提示通過對比發(fā)現AIH患者雌激素濃度與正常人有很大差異，增加雌激素后抗體免疫應答反應明顯增強 [25]，但后續(xù)并無相關有力證據去證實，就AIH的男女發(fā)病率比例差異來看，似乎和雌激素有一定的相關性，但有待進一步研究證實。

3.2雌激素與PBC PBC是一種免疫介導的以肝內中小膽管破壞、膽汁分泌障礙為特點的慢性進行性自身免疫性疾病，導致慢性膽汁淤積并最終發(fā)展至肝纖維化甚至肝硬化 [26]。與其他自身免疫性疾病諸如AIH不同，相關免疫抑制的治療方案是無效的，相關研究發(fā)現伴有ANA、抗著絲點抗體（Anti-centromere antibody，ACA）、GP210抗核抗體陽性及疲勞患者預后較差；而與AIH類似的是，PBC也是一種女性高發(fā)的疾病，PBC患者男女比例可達到1:10 [27]，目前有研究發(fā)現與健康的女性相比，PBC女性患者的外周血單個核細胞常表現出X染色體丟失的情況認為性染色體異常是PBC及其驚人的女性患病率的決定性因素，同時在男性PBC患者中，Y染色體缺失高于正常對照組男性，并且隨著年齡的老化這一現象逐漸加劇，但具體影響因素仍需進一步證實 [28]。眾所周知，雌激素可以誘導膽汁分泌障礙，肝細胞小管水通道蛋白8 （Hepatocyte canalicular aquaporin-8，AQP8）的參與，進一步引起肝內膽汁淤積，其臨床疾病包括妊娠肝內膽汁淤積以及絕經后替代療法和口服避孕藥引起的肝內膽汁淤積，實驗將載有人類編碼AQP1的重組腺病毒載體（Recombinant adenoviral vector encoding Human AQP1，Haqp1）注射到17α炔雌醇（17α-ethinylestradiol，EE）誘導的大鼠肝臟膽汁淤積模型中，誘導小管表達hAQP1，提升小管滲透膜的透水性，提高膽汁流量同時增強內源性膽鹽利膽能力，闡釋了AQP介導的小管水的滲透性在改善雌激素誘導的肝細胞膽汁淤積、膽汁分泌功能障礙的作用機制 [29]。以妊娠肝內膽汁淤積為代表，這一時期的女性雌激素急劇增加可能導致肝細胞受損繼而導致肝內膽汁淤積 [30]。但PBC好發(fā)于50歲左右的絕經期女性而通常無明顯癥狀隱性發(fā)病，這一時期雌激素水平大幅下降 [31]。我們發(fā)現雖然PBC患者外周血液中雌激素的表達與正常人無差異，但PBC患者肝組織中ERα陽性率（50.7±8.9）%較非PBC患者組（10.2±2.8）%顯著提高，PBC組肝組織ERα陽性率與血清AMA-M2、抗SP100、抗GP210陽性率呈正相關，相關系數r分別為0.898、0.819、0.814（P＜0.05），ERα與血清細胞因子IL-22、TNFα、IFNγ含量也呈正相關，相關系數r分別為0.71、0.89和0.82（P＜0.05），進一步推斷肝臟雌激素受體可能參與了激活線粒體抗原，誘導炎癥因子從而促進了PBC的發(fā)生 [32]，提示PBC與雌激素受體異常表達有關。相關的國外研究也證實PBC患者的膽管上皮細胞中有ERβ高度表達（50-65%）而正常人則無表達，而ERα于PBCⅠ期的低表達（1%陽性率）至PBCⅢ期的高表達（12%陽性率）逐漸上升，提示膽管缺失和破壞的演變與雌激素受體在膽管上皮的表達有關 [28，33]。由此推測雌激素急劇改變是導致但內膽汁淤積的主要致病因素。妊娠期間雌激素高表達，形成肝內膽汁淤積；女性PBC患者處于更年期雌激素水平同樣急劇改變，外周血雌激素下調如常人，但其受體在肝臟內異常高度表達，同樣導致肝內膽汁淤積。而女性妊娠期PBC患者十分少見，推斷與妊娠期高水平雌激素表達密切相關 [32，34]。有學者對PBC患者妊娠期進行了臨床觀察，發(fā)現大多數妊娠期PBC患者懷孕期間病情保持穩(wěn)定，但產后一般會出現病情進展，提示PBC患者在妊娠期間由于高水平的循環(huán)雌激素以及自身免疫耐受打破使患者臨床癥狀明顯改善 [34，35]。由此可見PBC的發(fā)病與雌激素及其受體表達異常密切相關。目前對于該疾病的有效藥物及治療方案乏善可陳，而雌激素與PBC相關性的研究為PBC的治療提供了新的思路。

4　小結與展望

綜上所述，雌激素是人體重要的性激素，與肝臟疾病發(fā)生發(fā)展密切相關。雌激素可能是導致疾病的發(fā)生發(fā)展主要因素之一：如在HBV、HCV和HCC疾病進展中，雌激素可起到一定的保護作用；而雌激素及其受體在PBC的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，甚至有可能是導致PBC的關鍵因素之一，但目前研究尚未完全闡明其作用機制，依然是今后研究的熱點方向之一。