作者單位：100069北京市　首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院肝病消化中心

第一作者：韓瑩：女，37歲，博士研究生，副主任醫(yī)師。研究方向：肝臟病學(xué)。E-mail: gladyshanying@163.com

通訊作者：丁惠國，E-mail: dinghuiguo@medmail.com.cn

（收稿：2015-06-30）

Antiviral therapy of patients with hepatitis B- induced liver cirrhosis:The past, present and future

Han Ying，Ding Huiguo. Department of Gastroenterology and Hepatology，Youan Hospital Affiliated to Capital Medical University，Beijing 100069

【Key words】Hepatitis B；Cirrhosis；Nucleos（t）ide analogue；Prognosis

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.05.002

乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）感染是肝硬化、原發(fā)性肝癌發(fā)生的重要原因。慢性HBV感染進(jìn)展為肝硬化的5 a累積發(fā)生率約為8%~20%，代償期肝硬化5 a生存率為85%～90%。一旦進(jìn)展為失代償期，患者常因門靜脈高壓導(dǎo)致的食管胃靜脈曲張出血、腹水、肝性腦病、肝腎綜合征等并發(fā)癥，使死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，其5 a生存率僅為14%~35% [1]。研究顯示，持久有效地抑制HBV復(fù)制，可改善肝纖維化，延緩或阻止代償期肝硬化向失代償期進(jìn)展，減少門靜脈高壓及相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，延長(zhǎng)患者生存期 [2～7]。因此，對(duì)乙型肝炎肝硬化抗病毒治療也由最初的“謹(jǐn)慎”，到2015年APASL和EASL指南“積極推薦”。本文重點(diǎn)就乙型肝炎肝硬化抗病毒治療的變遷、現(xiàn)狀和未來做一概述。

1　乙型肝炎肝硬化抗病毒的變遷

1991年，普通干擾素及1998年第一個(gè)核苷類藥物-拉米夫定（LAM）獲批作為慢性乙型肝炎（CHB）的治療，開啟了真正的抗HBV時(shí)代。2003～2008年間，阿德福韋酯（ADV）、聚乙二醇干擾素、恩替卡韋（ETV）和替比夫定（LdT）相繼問世，并推薦用于CHB的治療 [8]。2005年，我國才首次將乙型肝炎肝硬化抗病毒治療列入《慢性乙型肝炎防治指南》 [9]。迄今，已積累了10年的臨床經(jīng)驗(yàn)。大量臨床研究表明，持久抑制HBV復(fù)制可防止代償期肝硬化進(jìn)展為失代償期肝病，并可出現(xiàn)肝纖維化的逆轉(zhuǎn)。

1.1抗病毒的藥物選擇

1.1.1 α-干擾素　薈萃分析 [10]表明，干擾素治療慢性乙型肝炎患者HBeAg血清轉(zhuǎn)換率、HBsAg消失率、肝硬化發(fā)生率、肝細(xì)胞癌發(fā)生率均優(yōu)于未經(jīng)干擾素治療的患者。我國《慢性乙型肝炎防治指南（2010版）》 [11]指出，因干擾素有導(dǎo)致肝功能失代償?shù)炔l(fā)癥的可能，在治療肝硬化時(shí)應(yīng)十分慎重。對(duì)于代償期肝硬化患者，在有經(jīng)驗(yàn)的專科醫(yī)師指導(dǎo)下可以謹(jǐn)慎使用。根據(jù)患者的耐受情況調(diào)整劑量，但絕大部分患者耐受性和病毒學(xué)應(yīng)答差；對(duì)于失代償期肝硬化患者則屬禁忌證。

1.1.2核苷（酸）類似物（NUCs）　目前，獲得批準(zhǔn)用于治療CHB的NUCs包括LAM、ADV、ETV、LdT、TDF，是治療乙型肝炎肝硬化的主要抗病毒藥物。LAM是左旋核苷類似物，安全性較好，但耐藥率較高。在CHB和肝硬化患者中應(yīng)用的經(jīng)驗(yàn)最多。多項(xiàng)研究表明 [12]，應(yīng)用LAM治療失代償期肝硬化患者，血清白蛋白水平升高，凝血功能改善，血清膽紅素、Child-Pugh評(píng)分降低。一項(xiàng)多中心研究 [13]顯示，對(duì)等待肝移植手術(shù)的失代償期乙型肝炎肝硬化患者采用抗病毒治療，不僅可以使肝功能改善，生存率提高，而且可以降低肝移植術(shù)后乙型肝炎病毒再感染率。有學(xué)者對(duì)154例應(yīng)用LAM治療的失代償期肝硬化患者進(jìn)行了觀察，平均抗病毒時(shí)間為16個(gè)月，結(jié)果21%患者死于肝衰竭，其中有78%死亡發(fā)生在抗病毒治療的最初6個(gè)月內(nèi)，生存時(shí)間超過6個(gè)月的患者3年估計(jì)生存率為88%，表明早期病毒學(xué)應(yīng)答與肝硬化患者的生存率無關(guān)。另外，因?yàn)長(zhǎng)AM耐藥率較高，失代償期肝硬化患者一旦發(fā)生耐藥，肝癌、肝衰竭發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。在2015年，APASL和EASL指南均強(qiáng)調(diào)，乙型肝炎肝硬化需要長(zhǎng)期，甚至終身抗病毒治療，規(guī)避耐藥及不良反應(yīng)十分重要。因此，對(duì)肝硬化患者選擇LAM應(yīng)慎重，不應(yīng)作為一線方案。ADV是單磷酸脫氧阿糖腺苷的無環(huán)類似物，對(duì)乙型肝炎病毒野生株和LAM耐藥株均有作用。ADV起效慢，抑制乙型肝炎病毒復(fù)制相對(duì)弱，且有潛在的腎毒性。一項(xiàng)長(zhǎng)期隨訪 [14]研究觀察了226例等待肝移植患者和241例肝移植后乙型肝炎復(fù)發(fā)（LAM耐藥）患者，經(jīng)過48周和96周的ADV治療，等待肝移植組HBV DNA陰轉(zhuǎn)率和ALT復(fù)常率分別為59%和65%，而肝移植后肝炎復(fù)發(fā)率則分別為40%和65%。另一項(xiàng)研究 [15]對(duì)128例失代償期肝硬化等待肝移植的患者進(jìn)行了觀察，這些患者都是LAM治療失敗者，改用ADV每日10 mg治療48周后，有81%等待肝移植的患者達(dá)到HBV DNA檢測(cè)不出、肝功能指標(biāo)正常，90%患者Child-Pugh評(píng)分改善，1 a生存率為84%。也有研究顯示，LAM治療失敗后如采用ADV單藥治療可能會(huì)導(dǎo)致多耐藥的發(fā)生，使后續(xù)抗病毒治療更加困難。ETV是脫氧鳥嘌呤核苷類似物，對(duì)HBV野生株具有很強(qiáng)的抑制作用，5 a累積耐藥率為1.2%，但對(duì)LAM耐藥患者，ETV的5 a耐藥率高達(dá)40%。一項(xiàng)對(duì)482例ETV抗病毒治療的失代償期肝硬化患者回顧性研究 [16]顯示，與69例未抗病毒治療相比，抗病毒組肝硬化并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)和肝病相關(guān)病死率均明顯降低，提示ETV治療失代償期乙型肝炎肝硬化患者可獲得較好的療效。韓國對(duì)70例失代償期肝硬化患者研究 [17]發(fā)現(xiàn)，患者經(jīng)過12個(gè)月的ETV抗病毒治療后，Child-Pugh評(píng)分明顯改善（8.1對(duì)6.6，P<0.05），MELD評(píng)分降低（11.1對(duì)8.8，P<0.05）。因此，2015年APASL和EASL指南均推薦ETV作為肝硬化患者的一線方案。LdT是左旋核苷類似物，具有較強(qiáng)的抗HBV活性。在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲多中心研究發(fā)現(xiàn) [18]，給予LdT 300 mg/d，與給予LAM 100 mg/d比，雖然LdT在降低HBV DNA水平方面更有優(yōu)勢(shì)，但LdT組肝癌累計(jì)發(fā)生率和病死率分別為15%和16%，LAM組則分別為16%和22%，且兩組人群中耐藥風(fēng)險(xiǎn)均較高。新西蘭Edward J Gane et al [19]在為期2年的研究中發(fā)現(xiàn)，替比夫定治療組腎功能得到改善（平均腎小球?yàn)V過率上升了8.5%），這種效果可持續(xù)4～6年。LdT在乙型肝炎肝硬化患者中的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)尚有限，其潛在的腎臟保護(hù)作用值得臨床關(guān)注。TDF是一種強(qiáng)有效的HBV聚合酶抑制劑。土耳其一項(xiàng)多中心研究 [20]顯示，長(zhǎng)期使用LAM、ETV或TDF抗病毒治療，平均Child-Pugh評(píng)分下降大于1分的比例在TDF組為29.6%，ETV組為37.7%，LAM組為21.9%（P=0.35）。TDF組MELD評(píng)分下降分?jǐn)?shù)大于ETV組（P=0.04），而肝硬化靜脈曲張出血間歇期和肝性腦病發(fā)作的間隔期，在ETV組要長(zhǎng)于TDF組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有學(xué)者對(duì)331例患者應(yīng)用TDF300 mg/d治療240周 [21]，292例（88%）患者肝臟組織學(xué)改善，即Knodell組織壞死性炎癥評(píng)分減少至少2分，而Knodell纖維化評(píng)分無惡化。在基線時(shí)已有肝硬化（Ishak評(píng)分5分）的94例患者中有69例（73%）患者肝硬化逆轉(zhuǎn)，有68例（72%）Ishak評(píng)分至少降低2分。迄今，沒有TDF耐藥的報(bào)道。因此，2015年，APASL和EASL指南均推薦TDF作為肝硬化患者的一線方案。1.2抗病毒藥物的安全性

NUCs是治療乙型肝炎肝硬化主要的抗病毒藥物，其總體安全性和耐受性良好。但也存在少見的不良反應(yīng)，主要為藥物的線粒體毒性所產(chǎn)生的全身系統(tǒng)性病變，包括肌病、腎毒性、神經(jīng)病變、胰腺炎、脂肪肝、乳酸酸中毒等。

1.2.1肌酶升高　單用LdT或與干擾素聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)肌病。GLOBE研究顯示 [22]，在接受LdT治療2年的患者中，有12.9%可能出現(xiàn)3級(jí)或4級(jí)肌酸激酶（CK）升高，并且有個(gè)別患者出現(xiàn)肌痛、肌無力等有癥狀的肌病。任江波 [23]對(duì)49例應(yīng)用LdT治療的CHB患者觀察發(fā)現(xiàn)，血清CK升高發(fā)生率和嚴(yán)重程度與LdT用藥治療長(zhǎng)短有關(guān)，治療1年血清CK呈現(xiàn)1~4級(jí)累積升高發(fā)生率為61.2%，5年時(shí)可達(dá)到95.9%。大多數(shù)患者雖然CK升高，但程度較輕，且很少有肌病的發(fā)生，多數(shù)患者無需特殊處理，也可不停藥，CK即可下降。但對(duì)這些患者應(yīng)加強(qiáng)隨訪。

1.2.2腎功能損傷　由于核苷酸類似物主要通過腎臟排泄，治療前后均應(yīng)評(píng)估并密切監(jiān)測(cè)患者腎臟功能。ADV和TDF引起腎損傷的機(jī)制可能與線粒體毒性及腎小管上皮細(xì)胞主動(dòng)分泌異常有關(guān)，同時(shí)也影響了腎小管重吸收功能。ADV [24]和TDF [25]可能導(dǎo)致Fanconi綜合征、腎功能不全、低磷性骨病和骨密度下降等，這些不良反應(yīng)多見于長(zhǎng)期大使應(yīng)用ADV時(shí)。因此，對(duì)用ADV或TDF治療的肝硬化患者，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)腎功能、血磷和骨密度等。

1.2.3乳酸酸中毒　有報(bào)道ETV治療基線MELD評(píng)分≥22的HBV相關(guān)肝硬化患者出現(xiàn)乳酸酸中毒，其風(fēng)險(xiǎn)與疾病嚴(yán)重性相關(guān)。因此，在高M(jìn)ELD評(píng)分肝硬化患者的抗病毒治療過程中，發(fā)生乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)可能增高，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)。

1.2.4罕見的個(gè)案報(bào)道　如LAM相關(guān)的肌病、神經(jīng)病變、胰腺炎和ETV在動(dòng)物模型中引起實(shí)體腫瘤的發(fā)生率增高等，均應(yīng)引起注意。因此，乙型肝炎肝硬化抗病毒治療必須跟蹤隨訪、長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)。

2　乙型肝炎肝硬化抗病毒治療長(zhǎng)期獲益

2.1肝組織炎癥壞死改善，肝纖維化逆轉(zhuǎn)　一項(xiàng)研究評(píng)估了69例患者應(yīng)用ETV抗病毒治療中位時(shí)間為6年的肝活檢結(jié)果，88%患者Ishak纖維化評(píng)分降低≥1分，包括所有在基線時(shí)肝纖維化或肝硬化（Ishak評(píng)分≥4分）的10例患者。Liaw的研究結(jié)果顯示，在348例接受TDF治療240周且有基線和240周肝活檢結(jié)果的患者中，304例（87%）患者肝組織學(xué)有改善，176例（51%）在240周時(shí)發(fā)生了肝纖維化逆轉(zhuǎn)，96例（28%）基線為肝硬化（Ishak纖維化評(píng)分為5分或6分）的患者中，71例（74%）患者于240周肝活檢Ishak評(píng)分下降≧1分。另一項(xiàng)研究采用門靜脈壓力梯度（HVPG）評(píng)估LAM抗病毒治療對(duì)門靜脈壓力的影響，19例HVPG>10 mmHg的患者經(jīng)過12個(gè)月LAM抗病毒治療后，HVPG明顯降低（14.4 mmHg對(duì)12.4 mmHg，P=0.007）。韓國一項(xiàng)前瞻性研究納入121例HBV感染患者，其中基線時(shí)52.1%患者存在肝硬化，肝硬化患者經(jīng)過ETV抗病毒治療3年，肝臟硬度值顯著降低（17.1kPa對(duì)9.6 kPa）。這些研究結(jié)果充分顯示，有效抗病毒治療可以降低HVPG、逆轉(zhuǎn)病情。

2.2減少肝硬化相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率　在香港 [33]一項(xiàng)回顧-前瞻性隊(duì)列研究中，包括ETV治療1505例慢性乙型肝炎患者和424例初治未抗病毒治療的慢性乙型肝炎患者，結(jié)果ETV組肝病事件及其死亡發(fā)生率均顯著低于未抗病毒對(duì)照組。在一項(xiàng)隨機(jī)多中心研究中，對(duì)曾經(jīng)發(fā)生過失代償期肝硬化患者進(jìn)行平均168周的抗病毒治療，分別給予TDF300 mg/d單藥治療，或TDF聯(lián)合恩曲他濱（200 mg/d）聯(lián)合抗病毒治療，與ETV（0.5 mg/d）治療比較，基線時(shí)MELD評(píng)分中位數(shù)為10分（7～12分），Child-Pugh評(píng)分中位數(shù)為7分（7～12），治療48周后，3組病毒學(xué)應(yīng)答（即HBV DNA<400 copies/ml）分別為71%、88%和73%，ALT復(fù)常率分別為57%、76%和55%。我們對(duì)肝硬化患者2年抗病毒治療結(jié)果顯示，與未抗病毒組患者比，抗病毒組（無論是單用LAM、ADV、ETV、LdT，還是聯(lián)合抗病毒藥物）患者M(jìn)ELD、Child-Pugh評(píng)分、住院次數(shù)均明顯下降。2011年有學(xué)者對(duì)6項(xiàng)研究（3644例患者）進(jìn)行Meta分析 [6]，其中有4項(xiàng)研究中包括代償期肝硬化患者，接受NUCs治療的肝硬化患者長(zhǎng)期并發(fā)癥發(fā)生率（8.5%，65/745）明顯低于未接受抗病毒治療的患者（26.9%, 125/465，RR:0.28,95%CI:0.13～0.58）。上述多項(xiàng)研究提示，無論采用哪種抗病毒治療方案，只要病毒學(xué)應(yīng)答良好，患者肝功能可以得到顯著改善，并發(fā)癥減少，肝病進(jìn)展可以得到延緩。2.3降低了肝癌發(fā)生率　臺(tái)灣多中心研究顯示，包括1123例接受ETV單藥治療的肝硬化患者和503例未接受治療的患者，ETV組平均隨訪3.6年，對(duì)照組平均隨訪6.8年，結(jié)果抗病毒組肝癌發(fā)生率顯著低于對(duì)照組。有學(xué)者進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)肝硬化患者經(jīng)過抗病毒治療，肝癌發(fā)生率為3.9%，高于肝炎患者的1.8%，但遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于肝硬化未抗病毒治療組患者的22.4%。我們對(duì)198例抗病毒治療的乙型肝炎肝硬化患者進(jìn)行了2年的隨訪，其中162例獲得了完全應(yīng)答，36例出現(xiàn)了耐藥。在耐藥組患者中有30.6%患者發(fā)生了肝癌，顯著高于完全應(yīng)答組的4.3%和未抗病毒組的10.3%，特別是挽救治療失敗的患者中肝癌發(fā)生率為55.6%（5/9）。因此，對(duì)于乙型肝炎肝硬化患者，抗病毒治療失敗或耐藥發(fā)生，患者獲益顯著減少，肝癌發(fā)生率增加。

3　乙型肝炎肝硬化抗病毒治療未來的方向

乙型肝炎肝硬化治療的目標(biāo)是延緩疾病進(jìn)展、延長(zhǎng)患者生存時(shí)間、降低肝癌的發(fā)生率或肝移植的需求。2015年APASL和EASL指南均強(qiáng)調(diào)，乙型肝炎肝硬化需要長(zhǎng)期，甚至終身抗病毒治療。如何保證持續(xù)有效抑制HBV DNA復(fù)制，規(guī)避耐藥及不良反應(yīng)十分重要。

3.1優(yōu)化、優(yōu)選抗病毒藥物及方案　盡管2015年APASL和EASL指南均推薦ETV和TDF作為肝硬化患者一線方案。但是，這些藥物長(zhǎng)期（5年以上）療效及安全性仍不清楚。由于肝硬化患者腎臟損傷可以嚴(yán)重影響其預(yù)后，因此必須更加關(guān)注ETV和TDF長(zhǎng)期治療過程中對(duì)肝硬化患者腎臟功能的影響。以LDT為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案對(duì)這些乙型肝炎肝硬化患者的遠(yuǎn)期預(yù)后及腎臟影響值得關(guān)注。

3.2抗病毒治療與HVPG　應(yīng)用NUCs不僅可以使肝硬化患者獲得病毒學(xué)和生化學(xué)應(yīng)答以及組織學(xué)改善，而且可降低肝硬化門靜脈高壓并發(fā)癥的發(fā)生率。HVPG是評(píng)價(jià)門靜脈高壓的“金標(biāo)準(zhǔn)”。應(yīng)該重視HVPG的監(jiān)測(cè)和無創(chuàng)評(píng)價(jià)指標(biāo)的研究。3.3新的抗病毒藥物（1）替諾福韋艾拉酚胺（Tenofovir alafenamide，GS-7340）是吉利德公司研發(fā)的一種新的TDF前體廣譜抗病毒藥物。在最近HIV/AIDS III期臨床試驗(yàn)中證實(shí)了其更有效的抗病毒活性和較低的腎毒性；（2）APOBEC3A/3B酶家族是一類具有抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的蛋白，它可以特異性、非細(xì)胞毒性地通過上調(diào)載脂蛋白B mRNA編輯酶催化降解細(xì)胞內(nèi)乙型肝炎病毒cccDNA；（3）鈉-?；悄懰峁厕D(zhuǎn)運(yùn)多肽（NTCP，Na +-taurocholate cotransporting polypeptide）是位于肝細(xì)胞竇狀隙膜上的依賴鈉離子梯度從血液中攝取膽酸的轉(zhuǎn)運(yùn)體，2011年北京生命科學(xué)研究所李文輝等發(fā)現(xiàn)，NTCP還是乙型肝炎病毒和丁型肝炎病毒功能性受體。抑制HBV DNA進(jìn)入肝細(xì)胞，徹底清除乙型肝炎抗病毒感染，可能是未來新的治療選擇。

總之，持久有效地抑制HBV復(fù)制，可以使乙型肝炎肝硬化患者長(zhǎng)期獲益，無論使用何種NUCs，乙型肝炎肝硬化抗病毒治療必須跟蹤隨訪，規(guī)避耐藥和不良反應(yīng)，長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)腎功能和肝癌發(fā)生情況。