馬玉恒 劉中光 李永旺 張樹峰 劉 帆 韓月鵬 陳 陽

第二炮兵總醫(yī)院腦血管病研究所手術(shù)中心，北京 100088

依托咪酯是一種超短時效的非巴比妥類催眠性 靜脈麻醉藥，它具有麻醉效能強、起效快、誘導(dǎo)平穩(wěn)、舒適、對呼吸、循環(huán)影響輕微等優(yōu)點，尤其適用于休克、心功能不全、高齡等患者的全麻誘導(dǎo)，已成為復(fù)合全麻的常用藥物之一。 但是，依托咪酯用于麻醉誘導(dǎo)時易產(chǎn)生肌陣攣，這不僅使依托咪酯喪失循環(huán)穩(wěn)定性的優(yōu)點，還可導(dǎo)致其它不良后果。 相關(guān)研究統(tǒng)計依托咪酯誘發(fā)肌陣攣的發(fā)生率高達50%～80%[1-2]，其原因迄今沒有定論。 有學者認為，肌陣攣可能是某種形式的癲癇發(fā)作，也可能是大劑量依托咪酯抑制了大腦皮層而沒有抑制皮層下神經(jīng)活動的結(jié)果[3-5]；王新華等[6]認為肌陣攣可能是由于大腦皮層被抑制、皮層下結(jié)構(gòu)（包括錐體外系）脫抑制及內(nèi)源性多巴胺受體競爭性抑制所致，用藥前應(yīng)用鎮(zhèn)痛藥（如芬太尼）及鎮(zhèn)靜藥（如咪唑安定）可減少肌陣攣的發(fā)生率，但仍不能完全避免。 鹽酸羥考酮為阿片μ 和κ 受體激動藥，目前該藥主要用于癌痛、病理性疼痛治療及術(shù)后鎮(zhèn)痛[7-8]，因其對內(nèi)臟痛的治療較純κ 受體激動藥有更好的止痛作用并且免疫抑制作用較輕，在臨床上應(yīng)用日益廣泛。然而，它對依托咪酯誘發(fā)的肌陣攣有何影響尚未見報道，本研究組前期的臨床研究發(fā)現(xiàn)，給予0.08 mg/kg的鹽酸羥考酮鎮(zhèn)痛效果確切、起效迅速，可以更好地完成麻醉誘導(dǎo)前的有創(chuàng)操作使患者更加舒適，如果它也可以對依托咪酯誘發(fā)的肌陣攣產(chǎn)生良好的預(yù)防作用，誘導(dǎo)前鹽酸羥考酮預(yù)處理優(yōu)勢將更加明顯，為此展開此項研究，在依托咪酯全身麻醉誘導(dǎo)前應(yīng)用不同劑量的鹽酸羥考酮預(yù)處理，并以生理鹽水作為對照，觀察鹽酸羥考酮預(yù)處理對依托咪酯麻醉誘導(dǎo)引發(fā)肌陣攣的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2014 年5 月～2015 年1 月于第二炮兵總醫(yī)院（以下簡稱“我院”）擇期全麻手術(shù)患者120 例，年齡18～65 歲，體重40～100 kg，體重指數(shù)（body mass index，BMI）為18～28 kg/m2，男60 例，女60 例，美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（American Society of Anesthesiologsts，ASA）分級Ⅰ～Ⅲ級。 隨機分為A、B、C、D 四組，每組各30 例。排除標準：有長期使用鎮(zhèn)痛藥或精神類藥物者；術(shù)前肝腎功能嚴重異常者；既往有癲癇、重癥肌無力、精神類疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、高血壓病、糖尿病病史患者；術(shù)前24 h 使用阿片類、鎮(zhèn)靜類藥物者及妊娠、哺乳期婦女等。 本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會批準，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 麻醉方法

所有患者術(shù)前常規(guī)禁飲食，入手術(shù)室后常規(guī)監(jiān)測心電圖、無創(chuàng)血壓、脈搏血氧飽和度，建立靜脈通路，持續(xù)輸注乳酸鈉林格注射液，速率為10 mL/（kg·h）。A 組患者麻醉誘導(dǎo)前5 min 靜脈推注生理鹽水5 mL，B、C、D 三試驗組患者麻醉誘導(dǎo)前5 min 分別靜脈推注鹽酸羥考酮注射液 （Hamol Limited，AW189）0.04、0.08、0.12 mg/kg（均由生理鹽水稀釋到5 mL），觀察麻醉誘導(dǎo)前各組患者呼吸抑制情況。 麻醉誘導(dǎo)開始，面罩吸氧去氮，各組患者靜脈注射依托咪酯脂肪乳（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，批號：20140504）0.3 mg/kg（勻速30 s 內(nèi)注射完畢），并觀察、記錄各組患者給予依托咪酯后有無肌陣攣發(fā)生。 完成記錄后，各組再靜脈注射順阿曲庫銨0.2 mg/kg、瑞芬太尼1～2 μg/kg，肌松充分時行氣管插管。

1.3 觀察指標

觀察患者有無肌陣攣發(fā)生，根據(jù)相關(guān)文獻[3]進行判別：輕度肌陣攣為患者肢體某一部分微小的運動，如一個手指或肩膀的運動；中度為兩塊不同的肌肉或肌肉群的輕微運動，如臉或腿；重度肌陣攣為兩塊或者更多的肌肉的強烈地攣縮，如肢體的快速外展。

觀察患者有無呼吸抑制，出現(xiàn)以下情況之一者視為呼吸抑制：①呼吸頻率＜10 次/min；②呼吸暫停時間＞10 s；③血氧飽和度（SpO2）＜90%。對于呼吸抑制明顯、持續(xù)時間較長的患者，立即給予吸氧、加壓通氣等處理。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計學軟件進行分析，計量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標準差（）表示，兩組間比較采用t 檢驗；多組間比較采用單因素方差分析；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

四組患者年齡、性別構(gòu)成、BMI 以及ASA 分級差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。 見表1。

表1 四組患者一般資料比較（例，）

表1 四組患者一般資料比較（例，）

注：BMI：體重指數(shù)；ASA：美國麻醉醫(yī)師協(xié)會

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2.2 肌陣攣及呼吸抑制情況比較

四組均有部分患者出現(xiàn)了不同程度的肌陣攣，但是，與A 組比較，B、C、D 三試驗組患者發(fā)生肌陣攣的數(shù)量相對較少，差異均有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）。 同時，B、C、D 三組患者中隨著鹽酸羥考酮劑量的增加肌陣攣發(fā)生率逐漸降低，其中，B 組與C、D 兩組比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）；C 組和D 組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。對于發(fā)生肌陣攣的患者，本研究完成記錄后依次給予順阿曲庫銨、瑞芬太尼，均順利完成插管，未發(fā)生肌陣攣相關(guān)不良反應(yīng)。 見表2。

隨著鹽酸羥考酮劑量的增加，A、B、C、D 三組患者呼吸抑制的發(fā)生率逐漸升高，四組間總體差異有高度統(tǒng)計學意義（P ＜0.01）。其中，B 組與C 組比較差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）；但是，B、C 兩組與D 組患者比較差異均有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）。 發(fā)生呼吸抑制者在給予面罩純氧吸入、加壓通氣等處理后，SpO2均恢復(fù)至正常水平。 見表2。

表2 四組患者肌陣攣及呼吸抑制發(fā)生情況比較[n（%）]

3 討論

依托咪酯無組胺釋放作用，不影響交感神經(jīng)張力及自主神經(jīng)系統(tǒng)反射，對心血管系統(tǒng)影響輕微，有很好的血流動力學穩(wěn)定性，適用于血流動力學不穩(wěn)定或心肌缺血的患者[9]，但是，依托咪酯誘導(dǎo)引起肌陣攣發(fā)生時又可引起血流動力學的即刻波動和其它后續(xù)不良反應(yīng)，雖然這種血流動力學波動在大多數(shù)患者中是短暫的，但這對于伴有高血壓、腦動脈瘤、冠心病等疾病的患者極為不利。 周琪等[10]觀察到依托咪酯誘導(dǎo)發(fā)生肌陣攣時，心率和血壓均有升高；同時，Hueter 等[11]發(fā)現(xiàn)依托咪酯注射引起的肌陣攣可導(dǎo)致患者血鉀改變、眼壓升高以及術(shù)后肌肉困乏甚至肌痛等不良后果；劉俊平等[12]通過臨床試驗也發(fā)現(xiàn)依托咪酯誘導(dǎo)時，發(fā)生輕到中度肌陣攣的患者血鉀無明顯改變，嚴重肌陣攣者可見血鉀明顯升高。 對于手術(shù)患者，伴隨肌陣攣發(fā)生的這些反應(yīng)對其生理影響不容忽視。

為解決依托咪酯導(dǎo)致的肌陣攣效應(yīng)以更好發(fā)揮其循環(huán)穩(wěn)定性的優(yōu)勢，人們做了許多臨床試驗，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)注咪唑安定、小劑量的依托咪酯和一些阿片類藥物對依托咪酯誘導(dǎo)時肌陣攣有一定的預(yù)防作用，舉例如下：李銀宏等[13]報道，誘導(dǎo)前2 min 給予0.02 mg/kg 咪唑安定預(yù)處理可將依托咪酯全身麻醉誘導(dǎo)所致的肌陣攣發(fā)生率降至4%；Doenicke 等[3]報道預(yù)注小劑量依托咪酯（0.03～0.05 mg/kg）能減少依托咪酯誘導(dǎo)時肌陣攣的發(fā)生；Hwang 等[14]發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)前靜脈注射雷米芬太尼可降低肌陣攣的發(fā)生率；Khalil等[15]報道以5ug/kg 阿芬太尼預(yù)處理可使依托咪酯誘導(dǎo)時肌陣攣的發(fā)生率降至25%；田中義等[16]觀察到舒芬太尼預(yù)處理可減少依托咪酯全麻誘導(dǎo)所致肌陣攣的發(fā)生。 較上述藥物而言，鹽酸羥考酮不導(dǎo)致組胺釋放、不引起明顯心動過緩、呼吸抑制作用較輕，對內(nèi)臟痛治療效果好并無免疫抑制作用，同時，羥考酮鎮(zhèn)痛效果確切，可明顯緩解術(shù)前有創(chuàng)操作的疼痛，非常適合麻醉誘導(dǎo)前預(yù)處理。鹽酸羥考酮是阿片類生物堿的半合成蒂巴因衍生物，為純μ、κ 受體激動藥，它與阿片μ 受體親和力不高，為嗎啡的1/10～1/5，也與κ 受體結(jié)合而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。 羥考酮具有易透過血腦屏障、起效快、作用時間適中、無活性代謝產(chǎn)物、對免疫抑制無影響、藥物相互作用少、口服生物利用度高等特點。 靜脈注射鹽酸羥考酮迅速起效（2～3 min），達峰時間（Tmax）為5 min[17]，所以，本實驗選擇在給予鹽酸羥考酮預(yù)處理5 分鐘后再給予依托咪酯。

本研究結(jié)果顯示：A 組患者肌陣攣的發(fā)生率稍低于相關(guān)報道[1-2]，考慮與依托咪酯推注速度、依托咪酯生產(chǎn)批號、陽性結(jié)果判斷偏倚和樣本量的大小有關(guān)；B、C、D 三組患者肌陣攣的總發(fā)生率和各組發(fā)生率均低于A 組，且隨著鹽酸羥考酮注射液劑量的增加，三組患者肌陣攣的發(fā)生率逐漸降低（發(fā)生率分別為26.7%、6.7%、3.3%），說明鹽酸羥考酮注射液預(yù)處理可以降低依托咪酯所致肌陣攣的發(fā)生率并有一定的劑量相關(guān)性。 其中，B 組與C 組相比較，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05），說明在預(yù)防依托咪酯導(dǎo)致的肌陣攣方面0.08 mg/kg的鹽酸羥考酮預(yù)處理效果優(yōu)于0.04 mg/kg的鹽酸羥考酮；C 組與D 組相比較差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05），說明在預(yù)防依托咪酯導(dǎo)致的肌陣攣方面0.08 mg/kg 的鹽酸羥考酮預(yù)處理與0.12 mg/kg 的鹽酸羥考酮均取得良好效果， 兩者相比較無明顯差異。同時，隨著鹽酸羥考酮劑量的增加，患者出現(xiàn)呼吸抑制的比例逐漸增加，B、C、D 三組患者呼吸抑制發(fā)生率分別為6.7%、13.3%、40.0%；其中，B 組與C 組相比較差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05），說明0.04 mg/kg 的鹽酸羥考酮與0.08 mg/kg 的鹽酸羥考酮對患者的呼吸抑制程度無明顯差異；但是，C 與D 相比較差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05），說明0.08 mg/kg 的鹽酸羥考酮比0.12 mg/kg 的鹽酸羥考酮對患者的呼吸抑制程度較輕。 Stockham 等[18]的相關(guān)研究也有類似報道，以100、250、500 μg/kg的 芬 太 尼 預(yù) 處 理 可 使 依 托 咪 酯（0.3 mg/kg）肌陣攣的發(fā)生率分別下降至33%、13%和0%，同時呼吸抑制的發(fā)生概率增大，分別增至87%、87%和100%。與上述研究相比較而言，鹽酸羥考酮預(yù)處理對依托咪酯誘發(fā)肌陣攣效果確切、呼吸抑制作用較輕。靜脈注射鹽酸羥考酮預(yù)處理減少依托咪酯所致肌陣攣的作用機制目前尚不清楚，可能與羥考酮與阿片受體結(jié)合，產(chǎn)生抗傷害性刺激作用、鎮(zhèn)痛、增強麻醉效果等有關(guān)，本試驗未能揭示其真正原因；同時，本次研究考慮到各組樣本量小、發(fā)生率等問題，未對B、C、D 三組患者肌陣攣嚴重程度和性別比例問題進行差異性分析，這些問題仍需我們進一步深入研究。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，靜注鹽酸羥考酮預(yù)處理可安全有效地降低依托咪酯誘導(dǎo)時肌陣攣的發(fā)生率及嚴重程度，綜合考慮，以0.08 mg/kg 的劑量較為適宜。

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