谷 瀟 韓琤波 王海龍 李 凱 鄒華偉

1.中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院腫瘤科，遼寧沈陽 110022；2.中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院臨床流行病教研室，遼寧沈陽 110001

肺癌已成為全世界發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤[1]。 非小細胞肺癌（NSCLC）占肺癌總數(shù)的80%以上[2]，不能手術的中晚期NSCLC 約占全部NSCLC 的3/4，這類患者預后不佳，常需要以化療為主的綜合治療。 當今世界上公認的晚期NSCLC 一線治療標準是含鉑兩藥聯(lián)合方案[3]。 但目前廣泛應用的順鉑和卡鉑具有明顯的腎毒性、耳毒性、消化道毒性和骨髓抑制，一部分患者難以耐受，尤其限制了其在老年患者及身體狀況較差患者中的應用。 奧沙利鉑（Oxaliplatin）是繼順鉑、卡鉑之后的第三代鉑族金屬抗腫瘤藥，與順鉑、卡鉑不產生交叉耐藥[4]，且腎毒性、耳毒性、消化道毒性和骨髓抑制均較輕，雖常見輕度外周神經感覺異常，但癥狀輕微，多于數(shù)天后癥狀消失[5]，可能為身體狀況較差及順鉑、 卡鉑耐藥的晚期NSCLC 患者提供治療機會。

目前，吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案（GO 方案）治療晚期NSCLC 的臨床研究雖較多，但療效尚無定論，本研究旨在較全面地評價GO 方案與吉西他濱聯(lián)合順鉑方案（GP 方案）治療晚期NSCLC 的效果和安全性， 以期為其臨床實踐與深入研究提供更可靠的證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 研究類型為隨機對照試驗。

1.1.2 研究對象 所有入選病例均是經病理/細胞學檢查證實的NSCLC 患者； 至少有一個可測量的臨床或影像學觀察指標，臨床分期為Ⅲ或Ⅳ期，且均已失去手術機會； 年齡≥18 周歲；Karnofsky 評分≥60 分或美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評分為0～2 分；治療前4 周內未接受過其他抗腫瘤治療；治療前無化療禁忌證。

1.1.3 干預措施 GO 組為吉西他濱加奧沙利鉑化療，GP 組為吉西他濱加順鉑化療。

1.1.4 結局測量指標 化療后有效率、 腫瘤控制率、不良反應（按照WHO 毒性反應分級標準，分為0～Ⅳ度，其中Ⅲ/Ⅳ度為重度）、1 年生存率、中位生存期、中位無進展生存期、生活質量、治療相關死亡。 療效根據(jù)WHO 實體瘤客觀療效評定標準：完全緩解+部分緩解為有效，完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定為腫瘤控制。

1.2 排除標準

所有歷史性對照研究、病例對照研究；研究所述資料有誤或無法獲取；當同一試驗先后發(fā)表了多篇研究時，只納入發(fā)表的最新研究；伴有嚴重內科疾患及感染者；治療前后序貫其他抗腫瘤治療；不包含結局測量指標研究。

1.3 檢索策略

計算機檢索Cochrane Library、EMbase、PubMed、CBM、CNKI、VIP、WanFang Data 數(shù)據(jù)庫。各數(shù)據(jù)庫檢索時間均從建庫至2014 年12 月。英文檢索詞：Cisplatin、Oxaliplatin、Gemcitabine、non small cell lung cancer（或NSCLC 或non-small cell lung carcinoma 或non-small cell lung neoplasms）。 中文檢索詞：奧沙利鉑（或草酸鉑或艾恒或樂沙定）、吉西他濱（或健擇或澤菲）、非小細胞肺癌（或非小細胞肺腫瘤）。手工檢索相關中文醫(yī)學類核心期刊及相關會議論文集及藥廠資料、追查已納入文獻的參考文獻。

1.4 文獻的篩選及質量評價

兩位研究人員獨立地對所有檢索到的文章進行篩選、納入。 采用Cochrane 手冊5.1.0[6]推薦的工具對所納入的文獻的方法學進行質量評價。

1.5 資料提取

兩位研究者獨立地對符合納入標準的試驗提取資料，交叉核對提取的資料。 提取的資料主要包括：①一般信息：文獻題目、作者及聯(lián)系方式、研究地點、原始文獻的出處；②試驗的基本情況，兩組患者的基線情況及疾病情況；③納入研究的質量評估：隨機方法、隨機隱藏方法、盲法與否、是否使用意向性處理，隨訪情況；④試驗設計、干預及對照措施、研究和隨訪時間、結局測量指標。

1.6 統(tǒng)計學方法

定量分析采用RevMan5.3 軟件。選用相對危險度（relative risk，RR）作為效應量，區(qū)間估計采用95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）。異質性檢驗采用χ2檢驗，若各研究結果間無統(tǒng)計學異質性（I2≤50%，P ≥0.1），應用固定效應模型進行Meta 分析；若各研究結果間存在統(tǒng)計學異質性（I2＞50%，P ＜0.1），首先分析其異質性來源，對可能導致異質性的因素進行亞組分析，當各研究結果間無臨床異質性或臨床異質性較小時，則采用隨機效應模型進行Meta 分析。以漏斗圖分析發(fā)表偏倚。若納入的研究提供的數(shù)據(jù)不能進行定量分析，則進行定性分析。

2 結果

2.1 檢索結果

初檢出相關文獻357 篇，通過剔重、閱讀文題和摘要初篩、閱讀全文復篩，最終納入21 個研究[7-27]，共1447 例晚期NSCLC 患者， 其中GO 組735 例，GP 組712 例；各研究的GO 組和GP 組可比性良好。 納入研究的基本特征見表1，納入研究的方法學質量評價見表2。

2.2 統(tǒng)計分析

2.2.1 近期療效 ①化療后有效率：納入WHO 實體腫瘤客觀療效評價標準為標準評價療效的19 個研究[8-14,16-27]。各研究間無統(tǒng)計學異質性（I2= 0%，P = 1.00），使用固定效應模型。 合并結果顯示：GO 組與GP 組的有效率差異無統(tǒng)計學意義[RR = 1.10，95%CI（0.98，1.24），P =0.10]（圖1）。 對老年患者進行亞組分析， 結果同上[RR = 1.10，95%CI（0.78，1.54），P = 0.60]。②腫瘤控制率：共納入19 個研究[8-14,16-27]。 各研究間無統(tǒng)計學異質性（I2= 0%，P = 1.00），使用固定效應模型。 合并結果顯示： 兩組腫瘤控制率差異有統(tǒng)計學意義 [RR =1.07，95%CI（1.01，1.13），P = 0.02]。 對老年患者進行亞組分析，二組腫瘤控制率差異無統(tǒng)計學意義[RR =1.07，95%CI（0.89，1.27），P = 0.49]。

表1 納入研究的基本特征（例）

表2 納入研究的方法學質量評價

圖1 GO 組與GP 組化療后有效率比較

2.2.2 毒副作用及生存質量 ①重度白細胞下降：共18 個研究[7-20,22,24,27]報道了化療后Ⅲ/Ⅳ度白細胞下降的信息，但其中5 個研究[8,19,22,24-25]使用出現(xiàn)毒副作用的周期數(shù)進行比較，1 個研究[12]使用NCI 分級標準，故對另12 個研究[7,9-11,13-18,20,27]提取數(shù)據(jù)。 各研究間無統(tǒng)計學異質性（I2= 0%，P = 0.95），使用固定效應模型。 合并后GO 組的重度白細胞下降低于GP 組，差異有統(tǒng)計學意義[RR = 0.62，95%CI（0.44，0.88），P = 0.008]（圖2）。對老年患者進行亞組分析， 合并后GO 組與GP 組的重度白細胞下降差異無統(tǒng)計學意義[RR = 0.94，95%CI（0.34，2.57），P = 0.90]。 ②重度血紅蛋白下降：共納入9 個研究[7,9-11,15-18,27]，各研究間無統(tǒng)計學異質性（I2= 0%，P = 0.51），使用固定效應模型。 合并后GO 組的重度血紅蛋白下降低于GP 組，差異有統(tǒng)計學意義[RR =0.49，95%CI（0.31，0.76），P = 0.001]。 ③重度血小板下降：共納入11 個研究[7,9-11,13,15-18,20,27]，各研究間無統(tǒng)計學異質性（I2=0%，P=0.89），使用固定效應模型。合并后GO 組與GP 組的重度血小板下降差異無統(tǒng)計學意義[RR = 0.84，95%CI（0.59，1.19），P = 0.33]。對老年患者進行亞組分析，結果同上[RR=1.42，95%CI（0.61，3.29），P=0.42]。④重度惡心嘔吐：共納入10個研究[7,9-11,13,15-17,20,27]，各研究間無統(tǒng)計學異質性（I2= 28%，P = 0.19），使用固定效應模型。合并后GO 方案組后惡心嘔吐輕于GP組，差異有統(tǒng)計學意義[RR=0.37，95%CI（0.23，0.59），P ＜0.01]。⑤周圍神經毒性：共納入10 個研究[9-11,13-15,18,20,23,27]，各研究間存在統(tǒng)計學異質性（I2= 56%，P = 0.02），故采用隨機效應模型。 合并后GO 組周圍神經毒性重于GP 組，差異有統(tǒng)計學意義[RR=2.86，95%CI（1.64，4.97），P=0.0002]。⑥肝功能損害：共納入7 個研究[9-11,13,15,26-27]，各研究間無統(tǒng)計學異質性（I2= 0%，P = 0.94），使用固定效應模型。 合并后GO 組與GP 組化療后肝功能損害差異無統(tǒng)計學意義[RR = 0.92，95%CI（0.64，1.31），P = 0.64]。⑦腎功能損害：共納入8 個研究[9-11,13,15,20,23,27]，各研究間無統(tǒng)計學異質性（I2=29%，P=0.20），使用固定效應模型。 合并后GO組化療后腎功能損害輕于GP組，差異有統(tǒng)計學意義[RR=0.49，95%CI（0.31，0.78），P =0.003]。 ⑧生存質量：共有4 個研究[13,16,18,23]進行了生存質量評價，3 個研究[13,18,23]結果顯示GO 方案提高生存質量方面優(yōu)于GP 方案，1 個研究[16]顯示無顯著性差異。 ⑨治療相關死亡：全部21 個研究[7-27]均未報道治療相關性死亡。

圖2 GO 組與GP 組化療后重度白細胞下降比較

2.2.3 生存時間 ①1 年生存率：共納入5 個研究[8,14,20,23-24]。各研究間無統(tǒng)計學異質性（I2=0%，P=0.83），使用固定效應模型。 合并結果顯示，GO 組與GP 組的1 年生存率差異無統(tǒng)計學意義[RR = 1.06，95%CI（0.82，1.38），P = 0.65]。 ②中位生存期：研究孫清等[8]、左獻軍等[20]、李海金等[23]、李之曦等[7]、趙迎喜[24]、閆平釗等[27]報道GO/GP 組中位生存期分別為11.2/11.8 個月、10.9/11.0個 月、12.5/10.5 個 月、10.3/8.4 個 月、10.9/11.3 個 月、7.1/6.5 個月，各研究兩組中位生存期比較差異均無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。③中位無進展生存期：研究左獻軍等[20]、李之曦等[7]報道GO/GP 組中位無進展生存期分別為6.2/6.3 個月、5.6/4.2 個月，各研究兩組無進展生存時間比較差異均無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。

2.2.4 發(fā)表偏倚 以腫瘤控制率為指標對納入研究進行漏斗圖分析。 漏斗圖對稱性較好，提示存在發(fā)表偏倚的可能性較?。▓D3）。

圖3 漏斗圖分析

3 討論

如今，三代化療新藥治療晚期NSCLC 的效果進入平臺期，如何在不影響療效的前提下，降低化療毒副作用、增強患者耐受性、改善患者生活質量已成為當前晚期NSCLC 治療方面的重要課題。研究提示，奧沙利鉑藥理學特性與其他鉑類藥物相似，抗癌機制均是以鉑原子嵌入DNA 內的堿基上形成復合體而破壞DNA 功能，阻斷DNA 復制與轉錄，從而抑制DNA 的合成，使細胞死亡[28]。國內外許多研究評價了GO 方案治療晚期NSCLC 的療效及安全性，Mitchell 等[29]研究顯示，GO 方案治療晚期NSCLC 反應率為30%（13/43），中位生存期為6.8 個月，只發(fā)生1 例Ⅲ度神經毒性， 顯示出GO 方案較好的療效及較輕的毒副作用，但國內外尚無大樣本的隨機雙盲對照試驗。

鄧穎等[30]的Meta 分析顯示，GO 方案與GP 方案治療晚期NSCLC 相比，療效相似，耐受較好。 但上述研究存在納入的文獻數(shù)量較少、在比較兩方案時沒有考慮順鉑和卡鉑的異質性、納入了一些質量不高的研究、觀察指標不甚全面等不足之處，也影響了該Meta分析結果作為臨床證據(jù)的可靠性。 因此，有必要對現(xiàn)有研究加以總結分析，為臨床治療方法的選擇提供幫助。本Meta 分析討論了GO 方案與傳統(tǒng)的一線GP 方案治療晚期NSCLC 的效果及安全性， 較上述研究補充了腫瘤控制率、周圍神經毒性及肝功能損害方面的評價及對老年患者的亞組分析。 本研究結果顯示：GO組在腫瘤控制率方面略優(yōu)于GP 組，有效率、1 年生存率方面二者不存在統(tǒng)計學差異，說明兩個方案療效相似。就毒副作用進行定量Meta 分析的結果提示：GO組的重度白細胞下降、重度血紅蛋白下降、重度惡心嘔吐的情況較少，腎功能損害輕于GP 組，但具有相對高的周圍神經毒性；在重度血小板下降、肝功能損害方面，兩個化療方案不存在統(tǒng)計學差異。 對GO 方案周圍神經毒性情況， 本Meta 分析納入的研究中少有重度周圍神經炎的發(fā)生， 經避免冷刺激及保暖處理后，癥狀可很快自行緩解，不影響治療進程[15]。 奧沙利鉑的周圍神經毒性還表現(xiàn)為蓄積性，即累積劑量越多毒副作用持續(xù)時間也會越長，一般停藥后數(shù)月會逐漸恢復[31-32]。 對老年患者進行亞組分析，兩組在有效率、腫瘤控制率、重度白細胞下降、重度血小板下降方面均無統(tǒng)計學差異，可能與納入文獻數(shù)量和質量不高以及病例數(shù)較少有關。希望今后增加針對老年患者等特定人群的研究報道。

本Meta 分析的局限性及對以后相關研究的建議：①本研究納入的21 個研究中，8 個研究[7-9,15,17,19,22,25]描述了隨機分組序列的產生方法，所有研究均未提及使用分配隱藏及盲法，這可能導致選擇偏倚及測量偏倚的產生。 但是考慮到腫瘤化療的特殊性，往往難以采用分配隱藏和盲法，故本文納入的研究仍可認為是較高質量的隨機對照研究。希望以后研究能詳細描述隨機序列的產生方法及隨機分配隱藏和盲法的實施情況。 ②個別研究結局存在發(fā)表偏倚，可能與未納入未發(fā)表研究、部分研究設計不嚴謹、數(shù)據(jù)不完整、結局觀測指標不一致、 參照標準不統(tǒng)一未被納入等有關，希望以后的研究能提高研究質量、 統(tǒng)一評價標準，控制產生偏倚的各種情況。③國外相關研究均不符合納入標準而被排除，導致缺乏國外數(shù)據(jù)，可能造成分布偏倚。④大部分研究缺乏腫瘤進展時間、生存時間、食欲狀況、經濟學指標等方面的報告，建議以后的研究完善相關指標的統(tǒng)計，以及進行具體用藥方式及劑量等深入研究，以利于對GO 方案的全面評價。

綜上所述，GO 方案作為晚期NSCLC 化療方案與當前一線標準方案相比，不僅達到了與之相當?shù)寞熜В瑫r在提高化療耐受性、改善患者生活質量方面具有明顯優(yōu)越性，值得臨床進一步推廣應用。 限于本Meta 分析納入研究的數(shù)量和質量， 我們需要更多高質量的隨機雙盲對照試驗來提供更為優(yōu)質的臨床依據(jù)，幫助臨床醫(yī)生做出更為合理的臨床決策，為晚期NSCLC 患者的合理治療提供更為切實和有效的選擇。

[1] Jemal A，Bray F，Center MM，et al.Global cancer statistics[J].CA Cancer J Clin，2011，61（2）：69-90.

[2] Howlader N，Noone AM，Krapcho M，et al. SEER Cancer Statistics Review 1975-2011[EB/OL]. [2014-12-17]. http：//seer.cancer.gov/csr/1975-2011/.

[3] Gridelli C，Gallo C，Shepherd FA，et al.Gemcitabine plus vinorelbine compared with cisplatin plus vinorelbine or cisplatin plus gemcitabine for advanced non-small cell lung cancer：a phase Ⅲtrial of the Italian GEMVIN Investigations and the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group [J]. J Clin Oncol，2003，21（16）：3025-3034.

[4] Cvitkovic E. A historical perspective on oxaliplatin：rethinking the role of platinum compounds and learning from near misses [J]. Semin Oncol，1988，25（2 suppl 5）：1-3.

[5] 林萬隆.奧沙利鉑的藥理作用及臨床使用[J].中國腫瘤臨床，2000，2（11）：872-873.

[6] Higgins JPT，Green S. Cochrane handbook for systematic reviews of interventions[EB/OL].[2013-9-13].http：//handbook.cochrane.org/.

[7] 李之曦，侯梅，王海燕，等.吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑或順鉑一線治療老年晚期非小細胞肺癌的隨機研究[J].中國肺癌雜志，2011，14（7）：588-592.

[8] 孫清，華軍，杭曉聲，等.吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑或順鉑治療老年人晚期非小細胞肺癌的隨機對照臨床研究[J].中國肺癌雜志，2005，8（5）：451-453.

[9] 姚成才，林叢堯，安公明.吉西他濱聯(lián)合鉑類治療64 例晚期非小細胞肺癌臨床療效研究[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學，2007，15（11）：1600-1602.

[10] 馮永海.吉西他濱奧沙利鉑治療非小細胞肺癌[J].醫(yī)藥論壇雜志，2007，28（7）：6-7.

[11] 盧進，尹序德，陳萍.吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑與聯(lián)合順鉑治療老年晚期非小細胞肺癌的隨機研究[J].現(xiàn)代預防醫(yī)學，2008，35（13）：2561-2564.

[12] 欽志泉，盧麗琴，袁國榮，等.奧沙利鉑聯(lián)合吉西他濱治療晚期非小細胞肺癌的臨床療效[J].中國臨床藥學雜志，2005，14（6）：336-338.

[13] 高亮，盧麗琴，欽志泉，等.奧沙利鉑聯(lián)合化療方案與順鉑聯(lián)合化療方案治療老年晚期非小細胞肺癌的對比研究[J].中國現(xiàn)代應用藥學雜志，2007，24（4）：339-442.

[14] 崔言剛.GP 方案和GO 方案治療晚期非小細胞肺癌的對比研究[J].山東醫(yī)藥，2006，46（32）：28-29.

[15] 劉天舟，高明.奧沙利鉑聯(lián)合吉西他濱治療晚期非小細胞肺癌的臨床研究[J].中國臨床研究，2011，24（7）：591-592.

[16] 庹秀林，肖小煒.吉西他濱分別與奧沙利鉑和順鉑治療進展期非小細胞肺癌的療效對比觀察[J].基層醫(yī)學論壇，2005，9（11）：975-976.

[17] 陳新義.吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療非小細胞肺癌[J].中國實用醫(yī)刊，2009，36（21）：87-88.

[18] 陳冬梅，王建紅.GEMOX 方案治療晚期非小細胞肺癌的臨床療效觀察[J].腫瘤基礎與臨床，2008，21（4）：308-310.

[19] 黃韻堅，黃誠，莊武，等.吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑或順鉑治療晚期非小細胞肺癌的隨機對照研究[J].中華腫瘤防治雜志，2008，15（12）：924-926.

[20] 左獻軍，馬艷麗.吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期非小細胞肺癌的療效觀察[J].臨床肺科雜志，2009，14（4）：537-538.

[21] 仲琴，馮永，夏曉天，等.吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期非小細胞肺癌療效觀察[J].山東醫(yī)藥，2009，49（37）：53-54.

[22] 韓全鄉(xiāng)，姜祖光，趙保平.奧沙利鉑聯(lián)合吉西他濱治療晚期非小細胞肺癌療效觀察[J].腫瘤基礎與臨床，2008，21（4）：351-352.

[23] 李海金，董良，李英，等.吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期非小細胞肺癌[J].浙江臨床醫(yī)學，2008，10（8）：1070-1071.

[24] 趙迎喜.澤菲聯(lián)合奧沙利鉑或順鉑治療非小細胞肺癌[J].檢驗醫(yī)學與臨床，2007，4（10）：969-970.

[25] 張繼鋒，郭峰.奧沙利鉑聯(lián)合吉西他濱治療晚期非小細胞肺癌療效觀察[J].中國保健營養(yǎng)：中旬刊，2012，（5）：247-248.

[26] 李基勝.吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑在晚期非小細胞肺癌中的療效和安全性研究[J].吉林醫(yī)學，2012，33（33）：7179-7181.

[27] 閆平釗，楊小花，胡麗娟，等.奧沙利鉑聯(lián)合吉西他濱治療晚期非小細胞肺癌的療效觀察[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學，2013，21（10）：2260-2262.

[28] 劉巖崢，田文斌.奧沙利鉑的應用研究[J].甘肅醫(yī)藥，2009，28（6）：418-419.

[29] Mitchell PL，Broad A，Rosenthal MA，et al. Randomized phase 2 sequencing and pharmacokinetic study of gemcitabine and oxaliplatin in advanced non-small cell lung cancer [J]. Asia Pac J Clin Oncol，2011，7（4）：376-384.

[30] 鄧穎，侯梅.奧沙利鉑聯(lián)合吉西他濱治療晚期非小細胞肺癌的系統(tǒng)評價[J].實用醫(yī)院臨床雜志，2009，6（2）：66-68.

[31] De Vita F，Ordituda M，Matano E，et al. A phase Ⅱstudy of biweekly oxaliplatin plus infusion 5-fluorouracil and folinic acid （FOLFOX-4）as first-line treatment of advanced gastric cancer patients [J]. Br J Cancer，2005，92（9）：1644-1649.

[32] Leonard GD，Wright MA，Quinn MG，et al. Survey of oxaliplatin-associatied neurotoxicity using an interviewbased questionnaire in patients with Metastatic colorectal cancer [J]. BMC Cancer，2006，5（3）：116.