曹滌非，吳瓊，姜洋，薛佳瑩，黃國(guó)慶，孫堯（黑龍江省科學(xué)院高技術(shù)研究院，哈爾濱150020）

PI3K/Akt通路在結(jié)腸癌中的研究進(jìn)展

曹滌非，吳瓊，姜洋，薛佳瑩，黃國(guó)慶，孫堯
（黑龍江省科學(xué)院高技術(shù)研究院，哈爾濱150020）

結(jié)腸癌是我國(guó)常發(fā)的惡性腫瘤之一，近幾年來發(fā)病率逐年上升。PI3K/Akt信號(hào)傳導(dǎo)通路與細(xì)胞的增殖和凋亡密切相關(guān)，是細(xì)胞內(nèi)調(diào)控的重要通路之一。本文對(duì)結(jié)腸癌中的PI3K/Akt信號(hào)傳導(dǎo)通路的作用機(jī)制進(jìn)行介紹，有助于加深我們對(duì)結(jié)腸癌發(fā)生、發(fā)展的認(rèn)識(shí)，為結(jié)腸癌的治療提供新的研究思路。

結(jié)腸癌；PI3K/Akt信號(hào)通路；機(jī)制

結(jié)腸癌是我國(guó)常發(fā)的惡性腫瘤之一，近幾年來發(fā)病率逐年上升［1］。PI3K/Akt通路是細(xì)胞內(nèi)重要的信號(hào)通路，它與細(xì)胞增殖相關(guān)，并在細(xì)胞內(nèi)一系列的生長(zhǎng)因子的刺激下活化，啟動(dòng)信號(hào)通路中的關(guān)鍵蛋白，逐級(jí)傳遞活化信號(hào)，直至傳導(dǎo)到細(xì)胞核［2］。近幾年來，隨著對(duì)細(xì)胞凋亡的研究發(fā)現(xiàn)，PI3K/Akt通路在結(jié)腸癌中發(fā)揮重要的作用，本文就對(duì)PI3K/Akt在結(jié)腸癌中的研究進(jìn)行介紹。

1　PI3K/Akt信號(hào)通路的基因

1.1PTEN

PTEN（phosphatase and tensin homolog deleted on chmmosome10）基因是1997年發(fā)現(xiàn)的具有蛋白磷酸酶活性和脂質(zhì)磷酸酶活性雙重性的抑癌基因，脂質(zhì)磷酸酶活性與其抑癌性相關(guān)［3］。PTEN在PI3K/Akt信號(hào)通路中對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)、遷移等方面進(jìn)行負(fù)調(diào)控，這種調(diào)控的機(jī)制對(duì)腫瘤細(xì)胞的生存具有重要的價(jià)值，因此是癌癥治療領(lǐng)域的新靶點(diǎn)。

1.2PI3K

磷脂酰肌醇-3激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）是PI3Ks家族的成員之一。根據(jù)其結(jié)構(gòu)和底物的不同，可分為I、Ⅱ、Ⅲ型。I型又可分為IA和IB兩個(gè)亞型，其中酪氨酸激酶是IA亞型的受體，G蛋白藕聯(lián)受體是IB亞型的受體［4］。PI3K的亞型中I型PI3研究最多，有文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)I型PI3與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)［5］。

1.3Akt

Akt（protein kinaseB，PKB）蛋白激酶B，大小為57kD，位于PBK的下游，存在3種分子形式：AKTl、AKT2和AKT3，每種形式編碼不同的蛋白。Akt蛋白的主要活性區(qū)PH結(jié)構(gòu)域能通過調(diào)節(jié)Akt與PI-3，4，5-P3的結(jié)合，引起構(gòu)象發(fā)生變化，發(fā)生磷酸化后調(diào)控細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖以及糖代謝［6］。

1.4m TOR的作用

雷帕霉素靶蛋白（targetof rapamycin，TOR）是Akt下游的靶基因。在哺乳動(dòng)物中因其序列的高度保守性被稱為m TOR［7］。m TOR可參與蛋白質(zhì)的合成調(diào)控，主要通過核糖體蛋白p70S6K（ribosomal70S 6 kinase，RSK）磷酸化程序性細(xì)胞死亡蛋白4，經(jīng)泛素一蛋白酶體降解后解除對(duì)eIF4E的抑制，從而啟動(dòng)蛋白質(zhì)的合成［8］。

2　PI3K/Akt信號(hào)傳導(dǎo)通路與結(jié)腸癌發(fā)生的關(guān)系

PI3K/Akt信號(hào)傳導(dǎo)通路在結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展中具有重要的作用，該通路活化可促進(jìn)癌癥的發(fā)展和轉(zhuǎn)移，并抑制癌細(xì)胞的凋亡。主要表現(xiàn)在以下幾方面：

2.1促癌細(xì)胞增殖作用

有研究表明，PI3K/AKT通路激活后能促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖，該研究在結(jié)腸癌患者中發(fā)生PBKCA的突變，并且這種突變與微衛(wèi)星有關(guān)，但也有研究表明，PBK、RAS激活和PTEN基因的缺失在結(jié)腸癌的發(fā)生中也起重要作用［9］。Akt能磷酸化m TOR、p70S6K、4EBPl發(fā)出傳導(dǎo)信號(hào)，抑制不依賴p53途徑的細(xì)胞凋亡，促進(jìn)癌細(xì)胞生存［10］。以上研究均表明PI3K/Akt通路在結(jié)腸癌發(fā)生過程中的復(fù)雜機(jī)制。

2.2參與結(jié)腸癌血管形成的調(diào)控

腫瘤細(xì)胞中當(dāng)?shù)脱跽T導(dǎo)因子1α（HIF-1α）的表達(dá)激活血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelialgrow th factor，VEGF）的轉(zhuǎn)錄時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞會(huì)遷移增生形成新生的血管，增加向癌細(xì)胞的供血量［11］。有研究發(fā)現(xiàn)，HGF通過PI3K/Akt信號(hào)通路能通過誘導(dǎo)VEGF表達(dá)激活NF-KB（nuclear factor-kappa B）促進(jìn)腫瘤血管形成［12］，但有研究證實(shí)這種促進(jìn)血管生成的作用與抑制腫瘤細(xì)胞凋亡有關(guān)，但具體是何種機(jī)制還尚不確定，但Akt信號(hào)通路對(duì)促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞新血管的生成有明確的作用。

2.3調(diào)控細(xì)胞周期

現(xiàn)有研究表明，PI3K/Akt信號(hào)通路可促進(jìn)細(xì)胞周期的進(jìn)展，這其中的作用與細(xì)胞周期素（cyclin）和p21表達(dá)有關(guān)。PBK可通過Akf、m TOR將信號(hào)傳遞給下游的p70S6K1，激活cyclin的表達(dá)，上調(diào)G1期，并且Akt活化可以使細(xì)胞逃避不依賴p53的G2/M期檢查點(diǎn)，逃避由DNA損傷誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡［13］。因此，Akt的激活與不依賴于p53的信號(hào)傳導(dǎo)有一定的相關(guān)性，但具體的作用機(jī)制目前尚不明確。

2.4促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲

腫瘤細(xì)胞的侵襲是腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵，在這過程中細(xì)胞發(fā)生一系列的變化，細(xì)胞外基質(zhì)的降解是這過程中的重要步驟。研究在結(jié)腸癌細(xì)胞株HT-29中發(fā)現(xiàn)，PI3K/Akt通路可以通過上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）的表達(dá)來提高結(jié)腸癌細(xì)胞的侵襲能力［13］。

3　結(jié)語(yǔ)

隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，對(duì)腫瘤治療的關(guān)注轉(zhuǎn)移到細(xì)胞內(nèi)的調(diào)控。信號(hào)通路是細(xì)胞內(nèi)一切復(fù)雜細(xì)胞傳遞的關(guān)鍵路徑，也是蛋白活化的重要途徑。PI3K/AKt信號(hào)通路是細(xì)胞內(nèi)的重要信號(hào)傳導(dǎo)途徑，與細(xì)胞增殖密切相關(guān)。但在結(jié)腸癌中PI3K/AKt信號(hào)通路的研究才剛剛開始，許多重要問題還未能解決，因此深入研究PI3K/AKt信號(hào)通路的變化有助于加深我們對(duì)結(jié)腸癌發(fā)生、發(fā)展的認(rèn)識(shí)，并為結(jié)腸癌的治療提供新的研究思路。

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PI3K/Akt Signaling Path W ay and its Advances in Co lon Cancer

CAODi-fei，WUQing，JIANG Yang，XUE Jia-ying，HUANGGuo-qing，SUN Yao
（Instituteof Advanced Technology，Heilongjiang Academy ofSciences，Harbin 150020，China）

Colon cancer is one of themostcommonmalignant tumor in China，and the incidence is increasing in recent years.PI3K/Akt signaling pathway was involved in cell proliferation and apoptosis，which was one of the important pathways for intracellular in colon cancer，and it plays an important role in occurrence and drug treatment.In this review，themechanism of PI3K/Aktsignaling pathway in colon cancerwere introduced.

Colon cancer；PI3K/Aktsignaling pathways；Mechanism

R735.35

A

1674-8646（2015）05-0026-02

2015-05-18

曹滌非（1981-），女，黑龍江哈爾濱人，博士，助理研究員，從事抗癌藥物的研究。