康靜波，趙向飛，朱 奇，方恒虎，路澤軍，李建國(guó)，齊文杰

·臨床研究·

γ-體部立體定向放療配合熱療及替吉奧治療局部晚期胰腺癌的療效分析

康靜波，趙向飛，朱 奇，方恒虎，路澤軍，李建國(guó)，齊文杰

目的探討γ-體部立體定向放療(stereotactic body radiation therapy with γ-knife，γ-SBRT)配合熱療及替吉奧治療局部晚期胰腺癌療效。方法2012年6月—2013年4月，收治54例胰腺癌患者，30例行γ-SBRT配合熱療，24例行γ-SBRT配合熱療及替吉奧治療。結(jié)果治療后3個(gè)月總的有效率為79.6%(43/54)。γ-SBRT配合熱療的1年生存率為30.0%、中位生存期為9.4個(gè)月，γ-SBRT配合熱療及替吉奧的1年生存率為41.7%、中位生存期為12.2個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論采用γ-SBRT配合熱療及替吉奧治療局部中晚期胰腺癌是較有效的治療方法。治療過(guò)程安全，多數(shù)患者能耐受治療。

局部晚期胰腺癌；γ-體部立體定向放射治療；熱療；替吉奧

胰腺癌是臨床上常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，治療首選手術(shù)治療。由于胰腺解剖位置特殊，癥狀缺乏特異性，早期診斷非常困難，約80%的患者在確診時(shí)已為中晚期，能夠進(jìn)行手術(shù)者為10%～15%，術(shù)后5年生存率為15%～20%。中晚期胰腺癌患者的生存期不到3個(gè)月，5年生存率不到5%[1-3]。立體定向放射治療逐漸被認(rèn)為是治療不能手術(shù)切除胰腺癌的主要方法[4-6]。海軍總醫(yī)院腫瘤診療中心自2012年6月—2013年4月對(duì)局部晚期胰腺癌行γ-體部立體定向放療(stereotactic body radiation therapy with γ-knife，γ-SBRT)配合熱療及替吉奧治療，分析其治療效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 自2012年6月—2013年4月，收治54例胰腺癌患者，男性33例、女性21例，年齡34～84歲、中位年齡60歲。病理證實(shí)37例，采用PET-CT或經(jīng)內(nèi)鏡逆行膽胰管造影、典型病史和癥狀等并結(jié)合腫瘤標(biāo)志物作出診斷17例。按美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)胰腺癌臨床分期標(biāo)準(zhǔn)判斷，Ⅲ期39例、Ⅳa期15例。按隨機(jī)分組分為2組，A組：30例行γ-SBRT配合熱療；B組：24例γ-SBRT配合熱療及替吉奧治療。病例資料見(jiàn)表1。

表1 54例局部晚期胰腺癌臨床資料(例)

注：與B組比較，P均>0.05

1．2 方法

1.2.1 γ-SBRT 采用OUR-QGD型立體定向體部γ射線立體定向放射治療系統(tǒng)。治療的患者仰臥或俯臥于三維立體定位床中，負(fù)壓袋放置于定位床中，將真空袋抽真空固定患者軀體，采用CT模擬定位，3～5 mm層距掃描病灶區(qū)域，記錄N型尺值、重復(fù)定位尺值及患者體表標(biāo)志點(diǎn)的X、Y、Z坐標(biāo)參數(shù)并仔細(xì)核對(duì)，之后將獲得的圖像資料和相關(guān)數(shù)據(jù)傳輸至治療計(jì)劃系統(tǒng)進(jìn)行三維重建,勾畫(huà)腫瘤靶區(qū)及計(jì)劃靶區(qū)；用50%～65%等劑量線包繞計(jì)劃靶區(qū)；劑量每次3.6～4.5 Gy，治療次數(shù)為10～13次，處方總放射劑量給予36.0～49.5 Gy；每日或隔日治療。54例均給予γ-SBRT。

1.2.2 熱療 采用長(zhǎng)春邁達(dá)公司生產(chǎn)的內(nèi)生場(chǎng)熱療機(jī)(Ⅱ型)進(jìn)行熱療。該熱療機(jī)采用2組電磁波，頻率為40.68 MHz、35.70 MHz，單機(jī)最大輸出功率1 200 W,加熱深度20 cm以上，具有8點(diǎn)測(cè)溫儀、一針多點(diǎn)測(cè)溫傳感器，采取耳道、肛門腔隙測(cè)溫(無(wú)創(chuàng)測(cè)溫)，測(cè)溫系統(tǒng)誤差±0.2 ℃。每次熱療在γ-SBRT后4 h內(nèi)進(jìn)行,每次治療維持溫度41.5～44.5 ℃，共1 h；每周2次，共4～6次。54例均給予熱療。

1.2.3 替吉奧治療 24例在γ-SBRT前1 d開(kāi)始服用替吉奧，每次40 mg，2/d，早、晚餐后口服，服用14 d、休息7 d為1周期；至少6個(gè)周期。如出現(xiàn)Ⅲ/Ⅳ級(jí)限制性不良反應(yīng)，酌情劑量減半或停藥。本組除2例用至4個(gè)周期外，其余均完成6個(gè)周期用藥。

1.3 觀察指標(biāo) γ-SBRT后每3個(gè)月進(jìn)行療效判定。①病灶緩解：完全緩解(complete response，CR)為腫瘤完全消退至少4周以上，無(wú)新的病灶出現(xiàn)；部分緩解(partial response，PR)為腫瘤消退≥50%，至少維持4周且無(wú)新的病灶出現(xiàn)；穩(wěn)定(stable disease，SD)為腫瘤消退<50%或增大<25%；病變進(jìn)展(progressive disease，PD)為腫瘤增大≥25%或出現(xiàn)新的病灶。②局部控制率及生存率。③γ-SBRT及替吉奧不良反應(yīng)。藥物不良反應(yīng)參照美國(guó)國(guó)家癌癥研究所通用不良反應(yīng)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)第3版，分0～4級(jí)。γ-SBRT結(jié)束后3個(gè)月復(fù)查CT或MRI?？傆行?%)=[(CP例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)]×100%。

1.4 隨訪 自γ-SBRT結(jié)束開(kāi)始，截止到2014年3月31日，隨訪率為94.5%；失訪3例，其中A組2例、B組1例，均按死亡人數(shù)計(jì)算。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 17.0軟件，生存率采用Kaplan Meier法計(jì)算、經(jīng)Log Rank(Mantel-Cox)檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用率表示、組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 近期療效 影像學(xué)結(jié)果顯示總有效率為79.6%(43/54)。A組有效率為76.7%(23/30)，低于B組83.3%(20/24)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表2)。

表2 2組患者影像學(xué)復(fù)查結(jié)果

注：與A組比較，χ2=0.365,*P=0.546

2．2 局部控制率 A組1年局部控制率為33.3%(10/30)，B組1年局部控制率為41.7%(10/24)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.630,P=0.057)。

2.3 生存率及中位生存期 A組1年生存率為30.0%、中位生存期為9.4個(gè)月，B組1年生存率為41.7%、中位生存期為12.2個(gè)月，2組生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.903,P=0.048)。2組生存曲線見(jiàn)圖1。

圖1 2組患者生存曲線

2.4 生活質(zhì)量改善情況 γ-SBRT后3個(gè)月內(nèi)，A組腹部不適伴疼痛改善率為81.0%(17/21)，B組腹部不適伴疼痛改善率為86.7%(13/15)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.754,P=0.686)。

2.5 不良反應(yīng) 治療期間患者出現(xiàn)不同程度的乏力、食欲缺乏、惡心等癥狀；Ⅰ級(jí)+Ⅱ級(jí)急性骨髓抑制發(fā)生率A組為20.0%(6/30)、B組為29.2%(7/24)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.234,P=0.267)；給予對(duì)癥治療后恢復(fù)正常。

3 討論

對(duì)于無(wú)手術(shù)切除機(jī)會(huì)的局部晚期胰腺癌主要治療方法是化療、放療及靶向治療，以改善癥狀、提高生活質(zhì)量及延長(zhǎng)生存期。同步放化療是晚期胰腺癌的主要治療方法之一，放療聯(lián)合氟尿嘧啶的同步放化療患者中位生存期為8～10個(gè)月[7]。由于胰腺所處位置前方有胃、十二指腸、橫結(jié)腸覆蓋，對(duì)胰腺癌實(shí)施根治性放射治療的主要障礙是對(duì)肝、腸道的保護(hù)；γ-SBRT是近年來(lái)放射治療領(lǐng)域的新技術(shù)，其放射劑量分布的最大特征是高劑量集中在靶區(qū),靶外劑量明顯銳減，可以提高腫瘤組織劑量，降低周圍正常組織的照射劑量，使患者在接受治療的同時(shí)減少對(duì)周圍正常組織的影響，周圍正常組織器官可以得到有效保護(hù)，已有采用該項(xiàng)技術(shù)治療胰腺癌的報(bào)道[2,6]。Wang等[8]觀察了174例不適宜手術(shù)和不能手術(shù)切除的非轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，接受立體定向放療，中位劑量60 Gy，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者的中位生存期分別為19.4、13.1、7.6個(gè)月。張麗萍等[9]采用伽瑪?shù)堵?lián)合熱化療治療局部晚期胰腺癌，中位生存期達(dá)15.4個(gè)月，1年生存率為51.2%、2年生存率為26.5%。

一直以來(lái)，吉西他濱是治療胰腺癌的經(jīng)典化療藥物[10]，近年來(lái)，替吉奧在治療晚期胰腺癌的療效和安全性已經(jīng)在多個(gè)臨床觀察中得到證實(shí)[11-12]。Nakai等[13]研究了吉西他濱聯(lián)合替吉奧對(duì)比吉西他濱單藥治療晚期胰腺癌的療效，結(jié)果顯示吉西他濱聯(lián)合替吉奧組和吉西他濱組患者的無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)分別為5.4個(gè)月和3.6個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.036)，但2組的總生存期(overall survival，OS)分別為13.5個(gè)月和8.8個(gè)月(P=0.102)；進(jìn)一步的亞組分析顯示，Karmofsk評(píng)分100分患者的OS得到顯著延長(zhǎng)(15.0個(gè)月與8.5個(gè)月，P=0.011)，認(rèn)為替吉奧聯(lián)合吉西他濱化療可以顯著延長(zhǎng)PFS并能夠提高1年生存率，體質(zhì)評(píng)分較好的患者能夠延長(zhǎng)OS。Sudo等[14]觀察103例晚期胰腺癌患者，對(duì)照吉西他濱聯(lián)合替吉奧與吉西他濱單藥治療晚期胰腺癌的療效，認(rèn)為替吉奧聯(lián)合吉西他濱化療較單藥吉西他濱能夠改善OS和PFS。而在另一項(xiàng)大規(guī)模Ⅲ期臨床觀察研究中，Ueno等[15]觀察2007年7月2日—2009年12月期間入選的834例晚期胰腺癌患者，發(fā)現(xiàn)替吉奧組OS優(yōu)于吉西他濱組(9.7個(gè)月與8.8個(gè)月，P<0.001)，初步顯示了替吉奧在安全性和療效方面優(yōu)于吉西他濱，認(rèn)為在亞洲人群替吉奧可以成為胰腺癌的一線治療藥物。

Eguchi等[16]觀察27例晚期胰腺癌患者采用足量放療同步吉西他濱聯(lián)合替吉奧治療，未發(fā)現(xiàn)與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，認(rèn)為同步放化療治療患者耐受良好。目前替吉奧聯(lián)合立體定向放療對(duì)胰腺癌治療的國(guó)內(nèi)外研究較少。Ikeda等[17]觀察60例局部晚期胰腺癌患者接受替吉奧同步放療的平均PFS為9.7個(gè)月，平均OS為16.2個(gè)月，1年生存率為72%。學(xué)者對(duì)放療的劑量也在進(jìn)行探索，Golden等[18]將同步放化療放療劑量增加(≥54 Gy)，發(fā)現(xiàn)患者OS可達(dá)11.3個(gè)月。本研究分析γ-SBRT聯(lián)合熱療和γ-SBRT聯(lián)合熱療及替吉奧的療效以及不良反應(yīng)，結(jié)果顯示2組3個(gè)月有效率分別為76.7%和83.3%，1年局部控制率分別為33.3%和41.7%，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；γ-SBRT聯(lián)合熱療1年生存率為30.0%、中位生存期為9.4個(gè)月，γ-SBRT聯(lián)合熱療及替吉奧組的1年生存率為41.7%、中位生存期為12.2個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，顯示γ-SBRT聯(lián)合熱療及替吉奧可以延長(zhǎng)患者生存期、提高生存率；雖然治療過(guò)程中出現(xiàn)乏力、食欲缺乏、惡心等癥狀，但均能耐受，且2組不良反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

綜上所述，γ-SBRT聯(lián)合熱療及替吉奧治療局部晚期胰腺癌患者，能夠延長(zhǎng)生存期和提高生存率，不良反應(yīng)可以耐受，是治療局部晚期胰腺癌的較好方法。

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Efficacy of stereotactic body radiation therapy with knife combined with hyperthermia and tegafur in treatment of locally advanced pancreatic cancer

KANGJingbo,ZHAOXiangfei,ZHUQi,FANGHenghu,LUZejun,LIJianguo,QIWenjie

(Tumor Diagnosis and Treatment Center, Navy General Hospital, Beijing 100048, China)

Objective This study was to evaluate the efficacy of stereotactic body radiation therapy with γ-knife (γ-SBRT) combine with tegafur and thermal therapy on locally advanced pancreatic cancer. Methods From June 2012 to April 2013, 54 cases of pancreatic cancer patients were registered, 30 routine γ-SBRT with hyperthermia in the A group,24 cases of γ-SBRT with hyperthermia and tegafur in the B group. Results At 3 months after treatment, the total effective rate was 79.6% (43/54). 1 year survival rate was 30.0% and the median survival was 9.4 months in A group. 1 year survival rate was 41.7% and the median survival was 12.2 months in B group, the difference is significant(P<0.05). Conclusion The γ-SBRT with hyperthermia and tegafur for treatment of locally advanced pancreatic cancer is well tolerated and effctive.

Locally advanced pancreatic cancer; Stereotactic body radiation therapy with γ-knife (γ-SBRT); Hyperthermia; Tegafur

衛(wèi)生部中華國(guó)際交流基金(CIMF-F-H001-209)

100048 北京，海軍總醫(yī)院腫瘤診療中心(康靜波，趙向飛，朱 奇，方恒虎，路澤軍，李建國(guó)，齊文杰)

R735.9

B

2095-3097(2015)03-0141-04

10.3969/j.issn.2095-3097.2015.03.004

2014-11-30 本文編輯：張?jiān)谖?