雷小強，張 超，于 芳

Moz保護基團在鳥氨酸衍生物選擇性去保護反應中的應用研究

雷小強，張 超，于 芳

（遼寧石油化工大學 化學與材料科學學院，遼寧 撫順 113001）

使用了Moz保護基團替代了較為常用的Boc保護基團對鳥氨酸衍生物中的胺基進行保護，并成功了實現(xiàn)了在保留tBu酯的情況下選擇性的去除了Moz保護基團。為弱酸不穩(wěn)定保護基團戰(zhàn)略提供了更加多樣化組合的可能。實驗結果使用了核磁共振、高分辨質譜和旋光值對產(chǎn)物結果進行了表征。

保護基團；氨基酸；鳥氨酸衍生物；選擇性去保護

在多肽的合成中[1-4]，我們總是要使用保護基團將氨基酸的一個或多個活性基團進行保護，然后僅僅留下一個活性基團參與指定的化學反應。在反應中，對于一個分子結構所使用的保護基團的數(shù)量往往由其結構自身所具有的活性基團的數(shù)量來決定，活性基團的數(shù)目和多樣化越為明顯，所用到的保護基團的數(shù)量也就越多。而為了適應多活性官能團結構在合成中的具體需要，多種不同性質的保護基團越來越多的被使用，而多種不同類別的保護基團同時出現(xiàn)在一個結構中間體中，可以根據(jù)反應的需要有選擇的切除任一一個保護基團，而其他的保護基團不受影響，這就是多肽合成和天然產(chǎn)物合成中的保護基團戰(zhàn)略。常見的保護基團按照脫去保護的條件可以分為如下幾類：酸性條件切除，堿性條件切除，氧化條件切除，還原條件切除，催化加氫切除，自由基條件切除等等。而上述每一個保護基團的種類，還可以根據(jù)反應條件的強弱進行更加詳細的區(qū)分，例如在酸性條件切除的類別中，還可以分為強酸性條件切除型，和中等酸性條件切除型、以及弱酸性切除型。例如，Cbz(Z)[5-7]為強酸性切除型(高濃度的路易斯酸[8])，tBu酯[9-11]、Boc[12]為中等酸性保護基團(2-5摩爾每升的質子濃度),圖1所示。

對于同為中等酸性不穩(wěn)定的tBu酯、Boc兩個保護基團，雖然一些文獻報道了可以在保留tBu酯的情況下選擇性的切除Boc保護基團[8]，但是很顯然這樣的反應條件是很難掌控的。本文在合成H-Orn(Z)-tBu的過程中，幾乎無法實現(xiàn)tBu酯和Boc兩個保護基團的選擇性去保護(產(chǎn)率小于 5%)，因此選擇了另外一種對酸極不穩(wěn)定的保護基團Moz[13]來替代Boc保護基團，從而實現(xiàn)了鳥氨酸衍生物 H-Orn(Z)-tBu[14,15]的高產(chǎn)率合成(圖2所示)，并且為弱酸不穩(wěn)定保護基團戰(zhàn)略提供了更加多樣化的可能。

1 實驗部分

1.1 試劑及儀器

MozON, (Boc)2O, H-Orn(z)-OH 等分析純試劑，美國Aldrich公司。核磁共振儀：Varian Mercury 400。(FAB)-質譜儀：Typs Jeol SX 102 A。旋光儀：Schmidt + Haensch HH8，Na-D-Linie。

1.2tBu酯和Boc保護基團的選擇性去保護嘗試

實驗首先選擇了tBu酯和Boc的保護基團戰(zhàn)略，先用Boc酐對氨基酸的胺基進行了保護，之后使用tBu試劑[16]對氨基酸的羧基端進行了保護，之后在酸性情況下選擇性脫除Boc保護基團，但是僅僅得到了小于5%的產(chǎn)率。反應路線如圖3所示。

操作步驟：

將1.5 g (5.6 mmol) 的鳥氨酸衍生物4溶于50 mL的1,4-二氧六環(huán)和水的混合溶液中(按照體積比1∶1混合)，再向溶液中加入10 mL 2 mol/L的氫氧化鈉溶液。之后在0 ℃情況下向反應體系中緩慢滴加1.83 g (8.39 mmol) (Boc)2O，滴加結束后將反應升至室溫，并攪拌16 h。之后用鹽酸將反應的pH值調整至2，然后將反應液用30 mL乙酸乙酯萃取三次，再將合并的有機相用30 mL的飽和食鹽水洗滌一次，并用無水硫酸鈉干燥。旋干溶劑后，用柱層析提純，以95%的產(chǎn)率得到化合物5。

將0.6 g (1.4 mmol) 化合物5和0.28 g (1.4 mol)的tBu試劑6溶于25 mL THF中，在40 ℃情況下攪拌2 h。之后再次加入0.28 g (1.4 mol)的tBu試劑6，而后加熱回流6 h。冷卻至室溫后，向反應液中加入30 mL水，并用10 mL的乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機相用30 mL的飽和食鹽水洗滌一次，并用無水硫酸鈉干燥。旋干溶劑后，用柱層析提純，以60%的產(chǎn)率得到化合物1。

將0.1 g (0.24 mmol) 化合物1溶于1,4-二氧六環(huán)和水的混合溶液中(按照體積比1∶1混合)中，并使用不同濃度的酸進行反應，結果僅僅在0 ℃時，以3 mol/L的鹽酸水溶液攪拌4 h的情況下得到少于5%產(chǎn)率的產(chǎn)物3。除此之外，如果酸性濃度較大(大于4 mol/L)并且者反應時間較長(5 h以上)，得到的是全脫保護的化合物4；如果酸性濃度較低(2 mol/L以下)并且反應時間較短（小于3 h），則得到?jīng)]有參與反應的原料化合物 1。而如果反應液中酸的濃度控制在3 mol/L的時候，監(jiān)測反應得到的則是全脫保護的化合物4與反應原料1的混合物。實驗結果說明，對于本實驗條件而言，Boc和tBu酯在被切斷的時候是幾乎沒有選擇性的。

1.3tBu酯和Moz保護基團的選擇性去保護

由于幾乎無法實現(xiàn)tBu酯和Boc兩個保護基團的選擇性去保護，所以本實驗選擇了Moz保護基團替代了Boc保護基團，反應路線如圖4所示。

操作步驟：

將1.0 g (3.76 mmol) 的鳥氨酸衍生物4和1.17 mL (8.27 mmol) 的三乙胺溶于20 mL的1,4-二氧六環(huán)和水的混合溶液中(按照體積比1∶1混合)，之后在 0 ℃情況下向反應體系中緩慢滴加 1.4 g (4.51 mmol) 的MozON 7，滴加結束后將反應升至室溫，并攪拌16 h。之后用鹽酸將反應的pH值調整至2，然后迅速將反應液用10 mL乙酸乙酯萃取三次，再將合并的有機相用10 mL的飽和食鹽水洗滌一次，并用無水硫酸鈉干燥。旋干溶劑后，用柱層析提純，以100%的產(chǎn)率得到化合物8。

將0.6 g (1.39 mmol) 化合物8和0.28 g (1.4 mol)的tBu試劑6溶于25 ml THF中，在40 ℃情況下攪拌2 h。之后再次加入0.28 g (1.4 mol)的tBu試劑6，而后加熱回流6 h。冷卻至室溫后，向反應液中加入30 mL水，并用10 mL的乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機相用30 mL的飽和食鹽水洗滌一次，并用無水硫酸鈉干燥。旋干溶劑后，用柱層析提純，以62%的產(chǎn)率得到化合物2。

在室溫條件下，將1 g (2.79 mmol) 化合物2溶于10 mL的1,4-二氧六環(huán)和水的混合溶液中(按照體積比 1∶1混合)，之后加入鹽酸，并將濃度調至 2 mol/L。經(jīng)過即時監(jiān)控反應，反應在2 h后結束。再向反應溶液中加入10 mL水，并用10 mL的乙酸乙酯洗滌三次，將合并的有機相用10 mL的飽和食鹽水洗滌一次，并用無水硫酸鈉干燥。旋干溶劑后，以75%產(chǎn)率得到目標化合物3。Boc和tBu酯同時被消去的副產(chǎn)物4占20%左右。

2 結果與討論

2.1 化合物3的數(shù)據(jù)表征

核磁共振數(shù)據(jù)：1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.53 (s, 9H), 1.58-1.72 (m, 2H), 1.89-1.95 (m, 2H), 3.17-3.24 (m, 2H), 3.96 (t,3J = 6.2 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 7.31-7.47 (m, 5H).13C-NMR (100 MHz, CD3OD): δ = 27.1, 28.8, 29.6, 41.5, 54.8, 68.0, 85.8, 129.4, 129.6, 130.1, 170.2. 由上述數(shù)據(jù)可知，在氫譜中，化學位移值在 1.53處為叔丁基的 9個氫，1.58～3.24處為氨基酸側鏈上的6個氫，3.96處為手性中心的氫，5.10處為芐基的2個氫，從7.31至7.47之間的5個氫為苯環(huán)上的氫；碳譜中，85.8為芐基碳，從129.4至130.1處為6個苯環(huán)碳，170.2為羰基碳。

另外，高分辨質譜測得了該化合物去掉了一個氯離子的分子量，理論值[M-Cl-]+為 323.196 5，實際測量值為323.196 4。旋光值[α]D20: + 11.7° (c = 1.0, MeOH)，見圖5-6。

2.2 作用討論

從結構上看，Moz保護基團是在Cbz保護基團的基礎上，在苯環(huán)的4號位增加了一個甲氧基基團(圖2所示)。與Cbz保護基團的耐酸穩(wěn)定性相比較，Moz之所以可以被作為一個極弱酸性不穩(wěn)定的保護基團使用，推測是由于在苯環(huán)的 4號位甲氧基具有強推電子效應，使得Moz基團的芐位處于高電子云密度的狀態(tài)，這非常有助于基團與質子的結合[13,17]，從而使得Moz成為了一個弱酸性不穩(wěn)定的保護基團。

3 結 論

（1）本文成功的使用了 Moz保護基團替代了較為常用的Boc保護基團對鳥氨酸衍生物中的胺基進行保護，并成功了實現(xiàn)了在保留tBu酯的情況下選擇性的去除了Moz保護基團。

（2）通過核磁共振、高分辨質譜以及旋光值等數(shù)據(jù)進一步證明了該實驗結果的準確性。

（3）本實驗結果為酸不穩(wěn)定保護基團提供了更加多樣化組合的可能，為鳥氨酸(H-Orn-OH)在多肽合成和天然產(chǎn)物合成中的應用提供了較好的路線基礎。

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Application of Moz Protecting Group in the Selective Deprotection for Synthesis of Ornithine Derivatives

LEI Xiao-qiang, ZHANG Chao, YU Fang
（School of Chemistry and Material Science, Liaoning Shihua University, Liaoning Fushun 113001, China）

Moz protecting group was adopted to replace common Boc protecting group to protect amino group of ornithine derivatives, which can be removed selectively whiletBu ester is retained. This protocol can provide the possibility of more diversity combination for weak acid sensitive protecting group strategy. The isolated products were characterized by NMR, HR-MS and polarimeter.

Protecting groups; Amino acids; Ornithine derivatives; Selective deprotection

TQ 028

： A

： 1671-0460（2015）05-0926-03

2014-12-23

雷小強（1990-），男，研究生，遼寧石油化工大學, 研究方向：從事天然產(chǎn)物化學和不對稱催化方面的研究。 E-mail：xqlei2014@163.com。

于芳（1984-），女，湖北恩施人，講師，博士，2011年畢業(yè)于沈陽藥科大學藥物化學專業(yè)，研究方向：從事天然產(chǎn)物化學和不對稱催化方面的研究。E-mail：yufang1112002@163.com。