朱 煜，王 睿，田鵬飛，周文樂

(上海石油化工研究院，上海201263)

隨著環(huán)境問題日益嚴(yán)重，開發(fā)可降解高分子材料逐漸成為高分子材料研究領(lǐng)域的一個(gè)熱點(diǎn)。其中脂肪族聚酯是研究最多、應(yīng)用最廣的可降解合成高分子材料。聚乙醇酸(PGA)和聚乙丙交酯(PGLA)是兩種常見的生物可降解聚酯，常被應(yīng)用于手術(shù)縫合線、骨材料以及藥物控釋載體等高附加值領(lǐng)域［1－8］。例如PGA合成方法有兩種:一是將乙醇酸直接脫水縮聚得到PGA，也叫一步法，此方法得到的PGA相對(duì)分子質(zhì)量低、機(jī)械強(qiáng)度差，無法用于制備醫(yī)用手術(shù)縫合線;另一種是首先將乙醇酸縮聚得到乙醇酸低聚物，然后使其解聚得到環(huán)狀的乙交酯。利用乙交酯進(jìn)行開環(huán)聚合可以得到相對(duì)分子質(zhì)量為105～106的聚合物，此方法也叫兩步法［9－13］。目前，工業(yè)上制備較高相對(duì)分子質(zhì)量PGA通常采用第二種方法。

通過乙醇酸低聚物在高溫以及真空條件下解聚，得到的乙交酯蒸氣冷凝下來的粗產(chǎn)物為淡黃色晶體(簡(jiǎn)稱為粗乙交酯)。粗乙交酯中含有諸如游離水、乙醇酸以及乙醇酸線性低聚體等雜質(zhì)。含有活潑氫的雜質(zhì)會(huì)對(duì)開環(huán)聚合產(chǎn)生阻聚作用，使得乙交酯開環(huán)聚合得到的聚合物相對(duì)分子質(zhì)量下降，聚合物的機(jī)械性能下降。為獲得相對(duì)分子質(zhì)量大于1×105的手術(shù)縫合線用PGA，用于開環(huán)聚合的乙交酯的純度需要達(dá)到99%以上。因此乙交酯的精制工藝顯得尤為關(guān)鍵。乙交酯的精制方法，主要有溶劑重結(jié)晶法、溶劑萃取法、熔融結(jié)晶法以及耦合法等。作者詳細(xì)描述了各種方法的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)，并展望了其工業(yè)化應(yīng)用前景。

1 乙交酯精制方法

1.1 溶劑重結(jié)晶法

溶劑重結(jié)晶法是實(shí)驗(yàn)室常用的一種提純手段，操作簡(jiǎn)單，精制效果好。目前文獻(xiàn)報(bào)道中的很多乙交酯的提純都是使用溶劑重結(jié)晶的方法。已報(bào)道的用于乙交酯重結(jié)晶的溶劑主要有醇類、醚類、酮類以及酯類等，或者幾種溶劑的混合溶劑。由表1可見，乙交酯室溫下在丙酮中的溶解度較大，用作重結(jié)晶溶劑則損失較大;乙交酯在醇類溶劑中的溶解度較低，通常會(huì)形成分層液相。相比較而言，乙酸乙酯是比較理想的乙交酯的重結(jié)晶溶劑。

表1 乙交酯以及乙醇酸在溶劑中的溶解度Tab.1 Solubility of glycolide and glycolic acid in solvents

目前有很多專利文獻(xiàn)報(bào)道了利用乙酸乙酯重結(jié)晶對(duì)乙交酯進(jìn)行精制［14－18］。C.E.Lowe 等［14］采用乙酸乙酯溶劑進(jìn)行2～3次重結(jié)晶，得到的乙交酯可以聚合得到用于熔融紡絲的聚合物。還有許多文獻(xiàn)報(bào)道了使用數(shù)種溶劑的混合溶劑進(jìn)行精制［19－20］。吳清云等［20］利用乙酸乙酯和丙酮的混合溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，其中乙酸乙酯和丙酮體積比為(3～9)∶1，經(jīng)過3次重結(jié)晶后收率為78%，純度達(dá)到99.9%以上。申雄軍等［21］將粗乙交酯溶解在異丙醇或者異丙醇和丙酮的混合溶劑中，通過加熱過濾除去不溶物，再將濾液放在冷水中迅速冷卻結(jié)晶，得到純度達(dá)99.6% ～99.7%的乙交酯。

溶劑重結(jié)晶過程受到多種因素的影響，如結(jié)晶初始溫度和終止溫度、降溫速率、溶劑用量及配比等，即便采用同一溶劑，不同的結(jié)晶過程也會(huì)得出不同的結(jié)果。除此之外，影響乙交酯重結(jié)晶純度的因素還有重結(jié)晶前物質(zhì)中的雜質(zhì)種類和含量。

解聚得到的粗乙交酯中的主要雜質(zhì)為水、乙醇酸以及乙醇酸線性低聚體。其中一些低相對(duì)分子質(zhì)量的雜質(zhì)容易通過重結(jié)晶的方法除去，但是一些大相對(duì)分子質(zhì)量的雜質(zhì)如乙醇酸線性低聚體利用重結(jié)晶的方法精制效果不明顯。此外，重結(jié)晶次數(shù)增加會(huì)造成產(chǎn)物的收率急劇下降，例如用乙酸乙酯對(duì)乙交酯進(jìn)行4次重結(jié)晶后收率只有64%左右;同時(shí)溶劑重結(jié)晶用于工業(yè)生產(chǎn)還需要解決多級(jí)重結(jié)晶過程母液的循環(huán)利用及溶劑回收等問題，大量有機(jī)溶劑的使用可能造成環(huán)境污染。這些問題如果不能得到很好地解決，溶劑重結(jié)晶法提純技術(shù)就很難應(yīng)用到工業(yè)生產(chǎn)中。

1.2 溶劑萃取法

乙交酯中的主要雜質(zhì)如水以及乙醇酸等易溶于醇類溶劑，而乙交酯本身在這些溶劑中的溶解度要低很多，將粗乙交酯和溶劑充分接觸混合，萃取出其中的雜質(zhì)，可以有效地降低乙交酯中上述雜質(zhì)的含量，同時(shí)乙交酯的損失也較小。

杜邦的 K.K.Bhatia等［22］在乙醇酸低聚物解聚過程中利用氮?dú)鈱⑸傻臍鈶B(tài)乙交酯攜帶出后，利用和異丙醇混合的方法對(duì)乙交酯進(jìn)行精制，該方法省去了重結(jié)晶步驟，得到的乙交酯的純度也滿足了后續(xù)聚合的要求。但是乙交酯的生成速率和收率都相對(duì)較低。

無論是溶劑重結(jié)晶法還是溶劑萃取法，對(duì)于除去小分子的雜質(zhì)如水和乙醇酸比較有效，但是很難除去一些相對(duì)分子質(zhì)量相對(duì)較高且在有機(jī)溶劑中溶解度較低的雜質(zhì)，如乙醇酸的線性低聚物，此外，大量使用有機(jī)溶劑也會(huì)造成環(huán)保方面的壓力。

1.3 熔融結(jié)晶法

熔融結(jié)晶法是一種相對(duì)較為綠色的方法。熔融結(jié)晶法是根據(jù)不同組分的凝固點(diǎn)不同實(shí)現(xiàn)分離的方法，具有操作溫度低、選擇性高及環(huán)境污染少等特點(diǎn)。日本吳羽化學(xué)報(bào)道了在精制塔中利用熔融結(jié)晶的方法精制乙交酯［23－28］。吳羽化學(xué)在PGA生產(chǎn)的工業(yè)化方面開展了大量的研究，其熔融結(jié)晶方法是采用豎型筒狀精制塔將粗乙交酯投入到精制塔底部的加料口中，用在塔中設(shè)置的攪拌裝置，邊使原料上升邊攪拌，精制塔內(nèi)精制結(jié)晶組分的下降熔融液與上升的乙交酯結(jié)晶對(duì)流接觸，在清洗附著在晶體表面上的母液及雜質(zhì)的同時(shí)，將包夾在結(jié)晶內(nèi)部的母液及雜質(zhì)通過發(fā)汗作用除去，如此可以在精制塔上部的出料口得到精制的乙交酯。通過這種方法可得到純度為99.99%以上的乙交酯，精制速度達(dá)18.3 kg/h。

熔融結(jié)晶法一般是在原料純度相對(duì)較高的條件下使用，而解聚所得的粗乙交酯中的雜質(zhì)種類和含量一般較高，因此需要首先采用其他方法增濃，再用熔融結(jié)晶的方法制備高純乙交酯。

1.4 耦合法

除了上述幾種精制方法外，許多文獻(xiàn)和專利還報(bào)道了將幾種方法結(jié)合起來提純乙交酯的方法。這些方法主要是針對(duì)粗乙交酯中一些相對(duì)分子質(zhì)量較大較難溶的雜質(zhì)，這些雜質(zhì)使用普通的精制方法難以除去。

輝瑞公司的D.Rhum等［29］將市售的乙交酯溶解于二氯甲烷后與氧化鋁混合攪拌一段時(shí)間后過濾，然后將濾液蒸發(fā)除去溶劑，可以得到手術(shù)縫合線級(jí)別的乙交酯聚合物。該方法對(duì)操作條件如攪拌時(shí)間等要求都比較苛刻。譬如，攪拌時(shí)間不夠或者僅僅通過層析的方法無法有效地降低乙交酯中的酸性物質(zhì)的含量，而攪拌時(shí)間過長(zhǎng)也會(huì)造成乙交酯的水解。該方法涉及到溶解和蒸發(fā)脫溶劑的過程，在該過程中乙交酯極容易與水發(fā)生反應(yīng)，需要全程氮?dú)獗Ｗo(hù)外，大量二氯甲烷的使用也會(huì)造成環(huán)保壓力的增大。因此該方法不適合于大規(guī)模的工業(yè)生產(chǎn)。

為了除去乙交酯中難溶的乙醇酸線性低聚體，K.Lin等［30］首先將粗乙交酯溶解于丙酮中，在室溫下過濾除去不溶物，過濾后的濾液通過蒸發(fā)的方法除去大部分溶劑丙酮后，再用乙酸乙酯對(duì)得到的固體進(jìn)行洗滌。此方法可以在過濾這一步驟中除去大部分的乙醇酸線性低聚體。但是該方法需要消耗大量的溶劑，同時(shí)乙交酯在溶劑蒸發(fā)的過程中溫度降低容易吸潮水解，造成最終收率的下降。因此，該方法也不宜用于工業(yè)化生產(chǎn)。

T.J.Uitslag 等［31］采用精餾和重結(jié)晶相結(jié)合的方法用于乙交酯精制。解聚反應(yīng)制備乙交酯的條件通常都較為苛刻，需要較高的溫度和真空度，這一過程中一些雜質(zhì)都會(huì)伴隨著乙交酯蒸氣一起從反應(yīng)體系中逸出，通過精餾分離可以實(shí)現(xiàn)乙交酯的初步提純，再結(jié)合重結(jié)晶等其他方法可以對(duì)乙交酯進(jìn)一步精制。

上海石油化工研究院開發(fā)了一種將重結(jié)晶和溶劑萃取法相結(jié)合的方法。該方法首先利用重結(jié)晶對(duì)乙交酯進(jìn)行初步精制，除去乙交酯中的大部分雜質(zhì);然后將初步精制后的乙交酯用溶劑萃取的方法進(jìn)一步降低其雜質(zhì)含量。相比于重結(jié)晶法，此方法的收率更高，提純效果優(yōu)于單純的溶劑萃取法，也更容易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

上述幾種乙交酯精制方法目前都限于實(shí)驗(yàn)室研究，如在大規(guī)模的工業(yè)裝置上使用還需要對(duì)其工藝條件作出改進(jìn)。

2 展望

目前，國(guó)內(nèi)PGA的研究開發(fā)還處于起步階段，尚無大規(guī)模生產(chǎn)，國(guó)外也只有日本吳羽化學(xué)建成了4 kt/a的PGA生產(chǎn)裝置。關(guān)于乙交酯的研究大多還集中在實(shí)驗(yàn)室制備或者中試規(guī)模，乙交酯精制技術(shù)的細(xì)節(jié)還不夠完善。

乙交酯的純度對(duì)于開環(huán)聚合得到的聚合物相對(duì)分子質(zhì)量有很大的影響，因此對(duì)于乙交酯制備過程中精制技術(shù)的研究顯得尤為重要。目前報(bào)道的各種方法中，被廣泛使用的是溶劑重結(jié)晶法和溶劑萃取法。為了降低乙交酯中一些溶解度較低的雜質(zhì)如乙醇酸低聚物的含量，一些文獻(xiàn)還報(bào)道了利用耦合法精制乙交酯。但是這些方法還僅限于實(shí)驗(yàn)室規(guī)模，在工業(yè)放大上都存在技術(shù)瓶頸。此外這些方法還涉及到溶劑回收以及重結(jié)晶母液循環(huán)的問題，這些技術(shù)細(xì)節(jié)如果無法得到解決就很難應(yīng)用到工業(yè)生產(chǎn)中。

PGA本身是一種可降解的綠色材料，其生產(chǎn)過程也應(yīng)該力求綠色環(huán)保，熔融結(jié)晶法不使用有機(jī)溶劑且能耗低，是最具前途的精制工藝。但是通過熔融結(jié)晶法得到純度足夠高的乙交酯要求粗乙交酯本身有較高的純度。今后的研究工作應(yīng)該投入到如何改進(jìn)乙交酯的制備工藝，盡可能減少其中雜質(zhì)含量上，也可以通過將其他精制方法和熔融結(jié)晶法相結(jié)合，以獲得更好的精制結(jié)果。

［1］ Gilding D K，Reed A M.Biodegradable polymers for use in surgery-Polyglycolic/poly(lactic acid)homo and copolymers:1［J］.Polymer，1979，20(12):1459 －1464.

［2］ Athanasiou K A，Agrawal C M，Niederauer G G.Sterilization，toxicity，biocompatibility and clinical applications of polylactic acid/polyglycolic acid copolymers［J］.Biomaterials，1996，17(2):93－102.

［3］ 李孝紅，袁明龍，熊成東，等.聚乳酸及其共聚物的合成和在生物醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用［J］.高分子通報(bào)，1999(1):24－32.

［4］ 段久芳，鄭玉斌，徐亮.生物降解材料聚乙醇酸及乙醇酸共聚物的新發(fā)展［J］.塑料科技，2004(1):53－59.

［5］ 趙耀明，黃俊豪，陳軍武，等.生物降解醫(yī)用材料-聚乙丙交酯的研究［J］.合成纖維工業(yè)，1997，20(4):1 －4.

［6］ 戈進(jìn)杰.生物降解高分子材料及其應(yīng)用［M］.北京:化學(xué)工業(yè)出版社，2002:432 －455.

［7］ 林建平，吳禮光，岑沛霖.醫(yī)用可生物降解高分子材料［J］.功能高分子學(xué)報(bào)，1998，9(4):631 －637.

［8］ 汪朝陽(yáng)，趙耀明.聚乙醇酸類生物降解高分子［J］.廣州化學(xué)，2004，29(1):50－57.

［9］ Okada M.Chemical syntheses of biodegradable polymers［J］.Prog Polym Sci，2002，27(1):87 －133.

［10］吳穎，郭士明，唐聞.生物降解聚酯-聚乙丙交酯的合成研究及應(yīng)用［J］.化工新型材料，2000，28(1):22 －24.

［11］楊飛，楊亞明，劉建紅，等.聚乙交酯公斤級(jí)生產(chǎn)途徑探索［J］.北京理工大學(xué)學(xué)報(bào)，2001，21(4):518 －523.

［12］Kaihara S，Matsumura S，Mikos A G，et al.Synthesis of poly(L-lactide)and polyglycolide by ring-opening polymerization［J］.Nat Protoc，2007(2):2767 －2771.

［13］徐紀(jì)綱，陳功林，韓國(guó)義，等.聚乙交酯的合成［J］.合成纖維工業(yè)，2006，29(3):10－12.

［14］Lowe C E.Preparation of high molecular weight polyhydroxyacetic ester:US，2668162［P］.1954 －02 －02.

［15］Bellis H E.Process for preparing highly pure cyclic esters:US，4727163［P］.1988 －02 －23.

［16］Schmitt E E，Epstein M，Polistina R A，et al.Method for preparation of isomerically pure β-glycolide and polymerization method for glycolide compositions employing partial hydrolyzate of said β -glycolide:US，3435008［P］.1969 －03 －25.

［17］Schmitt E E，Polistina R A，Epstein M，et al.Preparation of glycolide polymerizable into polyglycolic acid of consistently high molecular weight:US，3597450［P］.1971 －08 －03.

［18］Schmitt E E，Epstein M，Polistina R A，et al.α -glycolide and methods for the isolation thereof:US，3457280［P］.1969 －07 －22.

［19］楊建，胡艷飛，韋嘉，等.一種乙交酯的制備方法:中國(guó)，101054371A［P］.2007 －10 －17.

［20］吳清云，周維友，何明陽(yáng)，等.乙交酯的合成［J］.精細(xì)化工，2012，29(4):413～416.

［21］申雄軍，阮建明.乙交酯的提純方法:中國(guó)，100999516A［P］.2007－07－18.

［22］Bhatia K K.Atmospheric pressure process for preparing pure cylic esters:US，4835293［P］.1989 －05 －30.

［23］Suzuki S，Yamane K，Ono T，et al.Production process of glycolide:US，20110263875［P］.2011 －10 －27.

［24］山根和銀，川上進(jìn)盟.乙交酯制備方法和乙醇酸組合物:中國(guó)，1496359A［P］.2004 －05 －12.

［25］山根和銀，川上進(jìn)盟.乙交酯生產(chǎn)方法以及用于生產(chǎn)乙交酯的乙醇酸低聚物:中國(guó)，1501923A［P］.2004－06 －02.

［26］山根和行，星智廣，小川知幸.環(huán)狀酯的精致方法:中國(guó)，101616907A［P］.2009 －12 －30.

［27］鈴木茂，山根和銀，川上進(jìn)盟，等.乙交酯的制造方法:中國(guó)，102712617A［P］.2012 －10 －03.

［28］江尻哲男，山根和銀，大田原健太郎.環(huán)酯的精制方法:中國(guó)，1432006A［P］.2003 －07 －23.

［29］Rhum D，Matthews R S.Purification of glycolide:US，4650851［P］.1987 －03 －17.

［30］Lin K.Glycolide purification process:US，5223630［P］.1993－06－29.

［31］Uitslag T J，Van Krieken J，Krul R R.Method for purifying glycolide:US，20060247449［P］.2006 －11 －02.