何潔玉，吳建云，李良娟，武　鑫（西南大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院，重慶400715）

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神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)GnRH 神經(jīng)元的調(diào)控機(jī)制研究進(jìn)展

何潔玉，吳建云，李良娟，武鑫
（西南大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院，重慶400715）

摘 要：促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）神經(jīng)元是控制生殖的主要神經(jīng)元。下丘腦GnRH神經(jīng)元的適時(shí)激活，興奮性和抑制性信號(hào)跨突觸傳遞的嚴(yán)格控制，決定了性腺發(fā)育和成年個(gè)體的繁殖能力。研究表明，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞是調(diào)控GnRH神經(jīng)元的主要細(xì)胞，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞利用胞體和突起，通過(guò)多種細(xì)胞和分子機(jī)制調(diào)控GnRH神經(jīng)元，包括分泌旁分泌因子調(diào)控GnRH神經(jīng)元，通過(guò)黏合分子和具有重塑性的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞覆蓋GnRH神經(jīng)元來(lái)完成神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和GnRH神經(jīng)元之間的接觸依賴性通訊。論文對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)控GnRH神經(jīng)元活性和分泌的機(jī)制進(jìn)行了綜述，以期對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在生殖調(diào)控中的作用有更深入的了解。

關(guān)鍵詞：促性腺激素釋放激素；星形膠質(zhì)細(xì)胞；伸長(zhǎng)細(xì)胞；生殖；神經(jīng)元

促性腺激素釋放激素（GnRH）是一種10肽激素，大量特定的神經(jīng)元分泌GnRH來(lái)控制生殖活動(dòng)。GnRH神經(jīng)元主要位于嚙齒動(dòng)物的海馬和視前葉區(qū)域，它們的神經(jīng)分泌軸突到達(dá)下丘腦的中央隆起，中央隆起釋放GnRH經(jīng)垂體門(mén)脈運(yùn)輸?shù)酱贵w前葉，引起腺垂體分泌促卵泡素（Folide-stimulating hormone，F(xiàn)SH）和促黃體素（Futeinizing hormone，LH），這兩種激素促進(jìn)性腺發(fā)育并維持生殖機(jī)能。初生時(shí)GnRH神經(jīng)元存在于下丘腦，到青春期都未完全發(fā)育成熟。在雌性嚙齒動(dòng)物發(fā)情前期，GnRH神經(jīng)元適時(shí)激活，分泌大量的GnRH，導(dǎo)致LH巨增，引起卵巢排卵［1］。GnRH神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞親密接觸，星形膠質(zhì)細(xì)胞圍繞著GnRH神經(jīng)元的核周體，在下丘腦的中央隆起，伸長(zhǎng)細(xì)胞和GnRH神經(jīng)元軸突交互作用。同時(shí)，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞利用多種分子機(jī)制調(diào)控GnRH神經(jīng)元。本文就這些機(jī)制進(jìn)行簡(jiǎn)單綜述。

1　神經(jīng)膠質(zhì)和GnRH神經(jīng)元通過(guò)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的旁分泌因子進(jìn)行信息傳遞

前列腺素E2和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β家族是最具特色的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞旁分泌因子，它們通過(guò)旁分泌方式調(diào)控GnRH神經(jīng)元。

1.1神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)前列腺素E2調(diào)控GnRH神經(jīng)元

前列腺素E2是磷脂的衍生分子，是GnRH神經(jīng)元強(qiáng)有力的刺激物［2］。下丘腦神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，包括星形膠質(zhì)細(xì)胞和伸長(zhǎng)細(xì)胞，都是前列腺素E2的主要來(lái)源。

下丘腦中，一系列有效的信號(hào)系統(tǒng)刺激星形膠質(zhì)細(xì)胞表皮生長(zhǎng)因子受體，erbB酪氨酸激酶，引起星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放前列腺素E2。嚙齒動(dòng)物下丘腦星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)3類erb B受體，包括erbB1（表皮生長(zhǎng)因子受體）、erbB2和erbB4［3-4］。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α（transforming growth factor-alpha，TGFα）和神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白共同激活erbB1/erbB2異二聚體和erb B4/erbB2異二聚體，從而釋放前列腺素E2。前列腺素E2反過(guò)來(lái)刺激能分泌GnRH的細(xì)胞和中間隆起外植體［5］釋放GnRH。由于GnRH神經(jīng)元缺乏erbB受體［3］，因此，以上這個(gè)信號(hào)系統(tǒng)刺激GnRH神經(jīng)元分泌GnRH，必須通過(guò)星形膠質(zhì)細(xì)胞這個(gè)中間體來(lái)完成。此外，谷氨酸的跨膜輸入能實(shí)現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元之間的信號(hào)傳遞。谷氨酸的跨膜輸入激活神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤中的離子型谷氨酸受體和代謝型谷氨酸受體，通過(guò)重新分配細(xì)胞膜上的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α-erbB1和神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白-erbB4，隨后金屬蛋白酶反式激活erbB受體信號(hào)［4，6］，刺激星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌前列腺素E2。星形膠質(zhì)細(xì)胞中谷氨酸受體和erbB信號(hào)之間的聯(lián)系說(shuō)明，在哺乳動(dòng)物的青春期，神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)控能加大谷氨酸能神經(jīng)元的神經(jīng)傳遞，增強(qiáng)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞到GnRH神經(jīng)元的信號(hào)反饋。Lomniczi A等的試驗(yàn)證明，在體內(nèi)，表皮生長(zhǎng)因子信號(hào)通路也能調(diào)控GnRH神經(jīng)元。隨著青春期下丘腦谷氨酸輸入增加，表皮生長(zhǎng)因子信號(hào)通路激活胞內(nèi)的腫瘤壞死因子α轉(zhuǎn)化酶、TGFα、erbB1、erbB2、erbB4，同時(shí)胞外區(qū)域轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α脫去金屬蛋白酶并激活erbB1［6］，引發(fā)星形神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分泌前列腺素E2。另外，體內(nèi)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α/erb B1異常，或者erb B2信號(hào)異常，或者抑制腫瘤壞死因子α轉(zhuǎn)化酶活性［8］，都會(huì)影響雌性青春期發(fā)育。星形神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞erbB信號(hào)能控制生殖活動(dòng)，轉(zhuǎn)基因小鼠星形神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)大量低活力的erbB4受體，這些低活力的erbB4受體降低了配體激活erbB4、erbB2受體，影響前列腺素E2分泌，導(dǎo)致GnRH分泌減少，從而影響生殖發(fā)育。因此，在成年早期，轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)出性成熟推遲以及生育能力低下。此外，erbB1，erbB4協(xié)同作用調(diào)控生殖，erbB1、erbB4信號(hào)紊亂的小鼠和只缺乏erbB1或者erbB4的小鼠相比，青春期時(shí)生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，生殖能力低下［5］。

催產(chǎn)素能觸發(fā)下丘腦星形神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞釋放前列腺素E2［7］。催產(chǎn)素能有效地刺激性成熟動(dòng)物下丘腦外植體分泌GnRH。雌性和雄性動(dòng)物性成熟后會(huì)加快GnRH的脈沖分泌。雌性大鼠發(fā)情期，下丘腦中催產(chǎn)素及其受體都會(huì)增加。但是，在青春期以前，下丘腦外植體阻止前列腺素E2合成，抑制因催產(chǎn)素引起的GnRH脈沖頻率的增加。在GnRH神經(jīng)元中并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)催產(chǎn)素的受體［7］。但是，與GnRH神經(jīng)元相鄰的星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放前列腺素E2，調(diào)控與表皮生長(zhǎng)因子相關(guān)的多肽刺激催產(chǎn)素作用于GnRH神經(jīng)元。

下丘腦正中隆起中的伸長(zhǎng)細(xì)胞是前列腺素E2的另一個(gè)來(lái)源。星形神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和伸長(zhǎng)細(xì)胞中的erbB1配體激活erbB1/erbB2異二聚體，分泌前列腺素E2。門(mén)靜脈周圍的有孔毛細(xì)血管上皮細(xì)胞也能釋放前列腺素E2。激活內(nèi)皮型一氧化氮合酶，釋放氣態(tài)的一氧化氮。一氧化氮迅速擴(kuò)散到伸長(zhǎng)細(xì)胞，直接激活環(huán)氧合酶，促使合成前列腺素E2［8］。此外研究證明小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞靠近GnRH神經(jīng)元的側(cè)枝能表達(dá)環(huán)氧合酶，促使合成前列腺素E2，調(diào)控GnRH神經(jīng)元分泌GnRH［9］。

神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞合成前列腺素E2，直接運(yùn)輸?shù)紾n-RH神經(jīng)元，激活前列腺素受體［10］。分析下丘腦正中隆起外植體和分泌GnRH的細(xì)胞表明，前列腺素E2通過(guò)激活前列腺素受體和調(diào)控細(xì)胞內(nèi)外鈣的運(yùn)輸來(lái)誘導(dǎo)神經(jīng)末梢釋放GnRH［10］。前列腺素E2被運(yùn)輸?shù)紾nRH神經(jīng)元細(xì)胞體，調(diào)控神經(jīng)元的腦電活動(dòng)。Clasadonte J等證明，氟乙酸或者星形神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞前列腺素E2的合成受損都會(huì)抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞的新陳代謝。由于星形神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中erbB信號(hào)缺陷，導(dǎo)致腦片中GnRH神經(jīng)元的自發(fā)放電活動(dòng)被抑制［11］。上述結(jié)論表明前列腺素E2是重要的神經(jīng)膠質(zhì)遞質(zhì)，星形膠質(zhì)細(xì)胞是調(diào)控GnRH神經(jīng)元活性的主要細(xì)胞。此外，星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的前列腺素E2能夠調(diào)控γ-氨基丁酸能輸入GnRH神經(jīng)元［13］。然而，在GnRH神經(jīng)元末梢，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)什么機(jī)制調(diào)控GnRH神經(jīng)元的腦電活動(dòng)從而影響神經(jīng)肽的分泌，這個(gè)機(jī)制還需進(jìn)一步研究。

1.2神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和GnRH神經(jīng)元通過(guò)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1傳遞信息

體外研究發(fā)現(xiàn)，星形神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞能夠合成并分泌轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β家族，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β能刺激合成GnRH的細(xì)胞分泌GnRH。合成GnRH的細(xì)胞能表達(dá)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β受體及其下游的效應(yīng)蛋白（Smad蛋白）［14］。體外研究證實(shí)，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1隨著發(fā)情周期的變化而變化，并選擇性在星形膠質(zhì)細(xì)胞圍繞的GnRH神經(jīng)元中表達(dá)。在小鼠視神經(jīng)區(qū)域的GnRH神經(jīng)元胞體中有轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1受體和Smad蛋白的表達(dá)。GnRH神經(jīng)末梢缺乏轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1受體，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1不能直接刺激GnRH神經(jīng)末梢釋放GnRH，而是刺激GnRH神經(jīng)元胞體，使其釋放GnRH。

2　GnRH神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的接觸依賴性通訊

2.1細(xì)胞黏附分子

對(duì)非人類的靈長(zhǎng)類動(dòng)物和實(shí)驗(yàn)鼠的體內(nèi)、體外研究表明，下丘腦星形膠質(zhì)細(xì)胞和GnRH神經(jīng)元通過(guò)受體酪氨酸蛋白磷酸酶β、接觸蛋白、接觸蛋白相關(guān)蛋白1的絡(luò)合物相互黏附，而跨膜受體酪氨酸蛋白磷酸酶β、接觸蛋白和接觸蛋白相關(guān)蛋白1形成的二聚體和酪氨酸蛋白磷酸酶β共同存在于GnRH神經(jīng)元表面［15］。值得注意的是，GnRH神經(jīng)末梢表達(dá)接觸蛋白，但是GnRH核周體不表達(dá)接觸蛋白。這些黏附分子相互作用對(duì)GnRH分泌的影響還不是很清楚。但是觀察發(fā)現(xiàn)，在發(fā)情前期，酪氨酸蛋白磷酸酶βmRNA在雌性大鼠下丘腦中選擇性地表達(dá)增加，在大腦皮層中卻沒(méi)有改變［15］。通過(guò)受體酪氨酸蛋白磷酸酶β、接觸蛋白、接觸蛋白相關(guān)蛋白1絡(luò)合物，增強(qiáng)了GnRH軸突和星形神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞之間的聯(lián)系，這種交流也許是性成熟時(shí)神經(jīng)元-神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞之間的通訊機(jī)制。

星形膠質(zhì)細(xì)胞和GnRH神經(jīng)元都表達(dá)的軸突細(xì)胞黏附分子1通過(guò)胞質(zhì)區(qū)域親同性結(jié)合，調(diào)控細(xì)胞之間的黏附［16］。在非人類的靈長(zhǎng)類雌性動(dòng)物發(fā)情期時(shí)，下丘腦中的軸突細(xì)胞黏附分子表達(dá)增加［17］，若有選擇的破壞星形膠質(zhì)細(xì)胞中依靠軸突細(xì)胞黏附分子1的細(xì)胞外信號(hào)傳導(dǎo)，將會(huì)延遲青春期，擾亂發(fā)情周期，降低雌性的生殖能力［18］。下丘腦星形膠質(zhì)細(xì)胞中，突觸細(xì)胞黏附分子1和erbB4的信號(hào)通路在功能上是耦合的。erbB4受體的配體促進(jìn)erbB4和突觸細(xì)胞黏附分子1通過(guò)細(xì)胞內(nèi)區(qū)域的物理作用，激活突觸細(xì)胞黏附分子1的基因轉(zhuǎn)錄，并激發(fā)其黏附反應(yīng)［16，18］。突觸細(xì)胞黏附分子1是活化依靠神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的erbB4所必需的，erbB4可誘導(dǎo)神經(jīng)末梢釋放GnRH和星形神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞釋放前列腺素E2［18］。erbB和突觸細(xì)胞黏附分子1在下丘腦中形成一個(gè)信號(hào)復(fù)合體，共同調(diào)節(jié)星形神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和GnRH神經(jīng)元之間的黏附。

2.2可塑性神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞覆蓋GnRH神經(jīng)元

神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在應(yīng)對(duì)多種不同刺激時(shí)，形態(tài)方面發(fā)生了很大的變化［20］。超微結(jié)構(gòu)顯示，在分泌少量促性腺激素的情況下，例如間情期，伸長(zhǎng)細(xì)胞包繞分泌GnRH的神經(jīng)末梢，阻止其直接接觸血管周圍的區(qū)域。但是，這種現(xiàn)象只針對(duì)GnRH神經(jīng)元，對(duì)下丘腦中間隆起的其它神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞神經(jīng)末梢不明顯。在排卵期前的發(fā)情期，伸長(zhǎng)細(xì)胞重塑結(jié)構(gòu)，清除物理屏障以便直接接觸GnRH神經(jīng)末梢和基底層毛細(xì)血管，順利的釋放GnRH進(jìn)入血液中［22］。隨著年齡的增大，大鼠的GnRH神經(jīng)末梢和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞之間的隔膜明顯減少［23］，提高了中間隆起的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞結(jié)構(gòu)重塑的可能性，減少生育年齡階段GnRH的分泌。

神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和GnRH神經(jīng)元之間的旁分泌因子能夠通過(guò)不同的機(jī)制調(diào)控神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在形態(tài)學(xué)上的重塑。表皮生長(zhǎng)因子和轉(zhuǎn)化因子β的信號(hào)系統(tǒng)集中在伸長(zhǎng)細(xì)胞，調(diào)控神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的結(jié)構(gòu)重塑。伸長(zhǎng)細(xì)胞表達(dá)erbB和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β的受體和配體。伸長(zhǎng)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞都能分泌轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α，激活erbB1和erbB2的異二聚體，刺激伸長(zhǎng)細(xì)胞分泌前列腺素E2和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1，刺激GnRH神經(jīng)元分泌GnRH。但是，這個(gè)刺激只針對(duì)伸長(zhǎng)細(xì)胞，因?yàn)?，?dāng)伸長(zhǎng)細(xì)胞分泌前列腺素E2和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1的時(shí)候，下丘腦星形神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分泌的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α不會(huì)增加，而分泌的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1會(huì)增多。伸長(zhǎng)細(xì)胞衍生的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1以自分泌的方式通過(guò)金屬蛋白酶調(diào)控細(xì)胞外基質(zhì)降解，誘導(dǎo)伸長(zhǎng)細(xì)胞的回縮。

3　人腦中神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)控GnRH神經(jīng)系統(tǒng)

神經(jīng)解剖學(xué)的研究表明，和嚙齒動(dòng)物一樣，成年人類下丘腦中GnRH神經(jīng)元的胞體、神經(jīng)末梢和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的胞體及突起相互交流。人類下丘腦星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)具有特定功能的erbB信號(hào)系統(tǒng)，提高了erbB受體被激活的可能性，人類星形神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞到神經(jīng)元的信號(hào)傳遞能夠刺激GnRH神經(jīng)元［24］。

嚙齒動(dòng)物星形膠質(zhì)細(xì)胞控制GnRH分泌的一些機(jī)制可能在人類中被保存下來(lái)［11，21］。神經(jīng)和激素控制排卵前期的GnRH/LH［27-28］，并引起兩者分泌量升高。從分子水平上來(lái)說(shuō)，即使他們表達(dá)相同的激酶受體，人下丘腦星形神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞可能是通過(guò)激活erbB4/erbB2的二聚體來(lái)應(yīng)答神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白，而嚙齒動(dòng)物星形神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞則是通過(guò)還原erbB4/erbB2二聚體。這些不同信號(hào)的功能還未得到證實(shí)，在以后的研究中，還有待進(jìn)一步探尋人下丘腦星形神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的功能特性。

4　結(jié)論

神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞控制GnRH神經(jīng)元的神經(jīng)內(nèi)分泌活性和電活性。體外研究表明了神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞-Gn-RH神經(jīng)元之間交流的分子機(jī)制，體內(nèi)研究則說(shuō)明星形神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞與生殖相關(guān)，這些結(jié)論為進(jìn)一步探究神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)生殖的調(diào)控作用奠定了一定基礎(chǔ)，同時(shí)，隨著轉(zhuǎn)基因動(dòng)物的發(fā)展，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞到GnRH神經(jīng)元之間的聯(lián)系將在時(shí)間和空間上被確定，但具體的調(diào)控機(jī)制還需要做進(jìn)一步的深入研究。

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Progress on Modulating Mechanisms of Glial Cells to GnRH Neurons

HE Jie-yu，WU Jian-yun，LI Liang-juan，WU Xin
（College of Animal Science and Technology，Southwest University，Chongqing，400715，China）

Abstract：Gonadotropin-releasing hormone（GnRH）neurons are the final common pathway for the central control of reproduction.The coordinated and timely activation of these hypothalamic neurons determines sexual development and adult reproductive functions，lies under the tight control of a complex array of excitatory and inhibitory transsynaptic inputs.The studies performed that the major contribution of glial cells to the control of GnRH neurons.Glial cells use a variety of molecular and cellular strategies to modulate GnRH neuron functions both at the level of their cell bodies and at their nerve terminals.These mechanisms include the secretion of bioactive molecules that exert paracrine effects on GnRH neurons，juxtacrine interactions between glial cells and GnRH neurons via adhesive molecules and the morphological plasticity of the glial coverage of GnRH neurons.This thesis summarized the mechanisms used by glial cells to control GnRH neuronal activity and secretion，in order to have a better understanding on the role of glial cells in reproductive regulation.

Key words：GnRH；astrocyte；tanycyte；reproduction；neuron

作者簡(jiǎn)介：何潔玉（1990-），女，四川綿陽(yáng)人，碩士研究生，主要重事神經(jīng)內(nèi)分泌研究。

收稿日期：2014-08-06

中圖分類號(hào)：S853.54；S857.141

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1007-5038（2015）06-0138-04