李春潔 孫海濱 門乙 楊文賓 李一 李龍江

口腔疾病研究國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 華西口腔醫(yī)院頭頸腫瘤外科（四川大學(xué)），成都 610041

由于人體口腔所存在的解剖位置較為特殊，因此發(fā)生于口腔的惡性腫瘤容易侵犯下頜骨[1]。因?yàn)橄骂M骨侵犯與否對于口腔癌的治療策略及預(yù)后有著很大的影響[2]，所以治療開始前檢查患者的下頜骨是否受到口腔癌的侵犯已成為臨床診治常規(guī)[3]。目前，常用的口腔癌術(shù)前檢查方法包括CT、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、曲面斷層片、正電子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像（positron emission tomograph/CT，PΕT/CT）等，然而，目前尚無一種檢查方法在診斷口腔癌下頜骨侵犯時能夠達(dá)到100%的診斷準(zhǔn)確率；因此診斷方法的選擇是口腔頜面外科醫(yī)師非常關(guān)注的問題。

目前，CT是臨床上應(yīng)用最為廣泛的術(shù)前診斷技術(shù)，特別是增強(qiáng)CT在顯示口腔癌的范圍、頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況時具有十分明顯的優(yōu)勢。然而，增強(qiáng)CT是否能夠準(zhǔn)確診斷口腔癌下頜骨侵犯并顯示侵犯深度目前尚無定論[4]。本研究擬通過系統(tǒng)評價的方法，評價增強(qiáng)CT在診斷口腔癌下頜骨侵犯時的診斷效能。

1 材料和方法

明確研究目的后，制定詳盡的計劃書，并在整個系統(tǒng)評價過程中嚴(yán)格遵照計劃書執(zhí)行。在文獻(xiàn)納入、方法學(xué)質(zhì)量評價及數(shù)據(jù)提取部分均由兩名研究者獨(dú)立完成并進(jìn)行交叉核對，存在爭議處通過討論解決。

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)如下。試驗(yàn)設(shè)計：隊(duì)列研究；患者：術(shù)前活檢明確為口腔惡性腫瘤并且腫瘤邊界距離下頜骨小于2 cm者；檢測方法：增強(qiáng)CT；金標(biāo)準(zhǔn)：病理學(xué)檢查；結(jié)局指標(biāo)：真陽性、假陽性、假陰性、真陰性。排除標(biāo)準(zhǔn)：不符合該納入標(biāo)準(zhǔn)的研究均被排除。

1.2 文獻(xiàn)檢索及納入

共對5個電子數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，包括PubMed、荷蘭醫(yī)學(xué)文摘ΕMBASΕ、歐洲灰色文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫及重慶維普數(shù)據(jù)庫，檢索時間截至2014年1月3日。檢索策略為主題詞與自由詞相結(jié)合的形式[5]，使用的主題詞包括：mouth neoplasm，neoplasm invasiveness，jaw，computed tomography，sensitivity and specif icity。為避免漏查文獻(xiàn)，手工檢索四川大學(xué)圖書館和四川大學(xué)華西口腔醫(yī)學(xué)院圖書館館藏的19種中文口腔醫(yī)學(xué)雜志，同時對納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行追索。文獻(xiàn)檢索無語言及時間限制。

兩位研究者通過閱讀檢索到的文獻(xiàn)題目及摘要獨(dú)立初篩出可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，再根據(jù)全文內(nèi)容進(jìn)一步確定是否納入。

1.3 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價

參照QUADAS-2的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)[6]評價納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險。QUADAS-2將方法學(xué)質(zhì)量定義為偏倚風(fēng)險和適用性的綜合體，對納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價包括患者的選擇、測試的診斷方法、金標(biāo)準(zhǔn)、測試步驟及時間間隔共四部分，每個部分包括數(shù)個信號問題，具體內(nèi)容見表1。采用“是”、“否”、“不清楚”對信號問題進(jìn)行回答，根據(jù)信號問題的答案確定納入研究的方法學(xué)質(zhì)量。若某一部分中所有信號問題的回答均為“是”，則該部分的偏倚風(fēng)險評價的結(jié)果為“低偏倚風(fēng)險”；若某一部分中有一個信號問題回答為“否”，則該部分的偏倚風(fēng)險記為“高偏倚風(fēng)險”；否則偏倚風(fēng)險將被記為“偏倚風(fēng)險情況不清”。對于適用性的評價不參考信號問題的回答，研究者通過原始作者提供的資料評價該部分與本系統(tǒng)評價之間的適合性，其結(jié)果分別記為“適用性高”、“適用性低”及“適用性不詳”。

表1 QUADAS-2評價內(nèi)容Tab 1 Contents of QUADAS-2

1.4 數(shù)據(jù)提取

采用自制的數(shù)據(jù)提取表格提取數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)提取表格包含了以下內(nèi)容：納入標(biāo)準(zhǔn)再證實(shí)、納入文獻(xiàn)基本信息、納入患者特征、試驗(yàn)實(shí)施環(huán)境、影像診斷法方法情況、金標(biāo)準(zhǔn)情況、試驗(yàn)設(shè)計、試驗(yàn)結(jié)果。

1.5 統(tǒng)計分析

采用Meta Disc 1.4軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析[7]。Meta分析時，首先評價各合并研究之間的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，再進(jìn)行合并分析；若納入研究數(shù)量超過10篇時，則考慮進(jìn)行Meta回歸以檢測各研究之間細(xì)微差別對結(jié)果的影響。

1.5.1 異質(zhì)性分析 采用I2檢驗(yàn)以檢測各研究之間的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性。檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)為α=0.10。若I2＞50%或P＜0.10，則使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若I2≤50%或P≥0.10，則使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。

1.5.2 Meta分析 Meta分析的檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)為α=0.05。效應(yīng)統(tǒng)計量為合并敏感度（sensitivity，SΕN）、合并特異度（specif icity，SPΕ）、合并陽性預(yù)測值（positive likelihood ratio，+LR）、合并陰性預(yù)測值（negative likelihood ratio，-LR）及合并診斷比值比（diagnostic odds ratio，DOR），并計算其95%可信區(qū)間（conf idence interval，CI）。同時，繪制各研究Meta分析結(jié)果的合并受試者工作特征曲線（summery receiver operating characteristic curve，SROC），并計算曲線下面積（area under curve，AUC）和Q*值（即SROC曲線上當(dāng)SΕN等于SPΕ時的數(shù)值）。

1.5.3 Meta回歸 若納入研究數(shù)量超過10篇，則可進(jìn)行Meta回歸。收集各納入研究中細(xì)微的臨床異質(zhì)性及方法學(xué)異質(zhì)性的要素，使之進(jìn)入Meta回歸分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)置為α=0.10。若某一因素P＜0.10，則利用該因素使用亞組分析的方法對該影像學(xué)方法診斷效能進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

最初檢索出文獻(xiàn)1 257篇；初篩后排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)1 207篇；獲取全文后，再排除文獻(xiàn)36篇，其中17篇文獻(xiàn)未使用CT，15篇文獻(xiàn)未明確CT是否增強(qiáng)或使用了平掃CT，2篇文獻(xiàn)未明確報告數(shù)據(jù)，1篇文獻(xiàn)為病例—對照設(shè)計，1篇文獻(xiàn)未單純納入口腔癌患者；最終納入文獻(xiàn)14篇[4,8-20]。

2.2 納入研究的特征

14篇文獻(xiàn)中，7篇為前瞻性研究，其余7篇為回顧性研究。所有納入患者均患有口腔癌。所有研究共納入患者648名，其中642名接受了增強(qiáng)CT檢查，經(jīng)病理證實(shí)，314名患者存在口腔癌下頜骨侵犯。納入研究的特征見表2。

表2 納入研究的特征Tab 2 Characteristics of included studies

2.3 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量

14篇文獻(xiàn)中，1篇存在低偏倚風(fēng)險[10]，其余研究偏倚風(fēng)險情況不清。所有研究適用性均較好，其方法學(xué)質(zhì)量見表3。

2.4 統(tǒng)計分析結(jié)果

14篇研究均報告了增強(qiáng)CT在診斷口腔癌下頜骨侵犯的診斷效能。對研究對象（0為蒙古人種，1為高加索人種）、研究類型（0為回顧性隊(duì)列研究，1為前瞻性隊(duì)列研究）、研究的偏倚風(fēng)險（0為偏倚風(fēng)險不清，1為低偏倚風(fēng)險）、骨侵犯比例（0為＜50%，1為≥50%）及CT層厚（0為＜3 mm，1為≥3 mm）進(jìn)行Meta回歸，結(jié)果顯示，除CT層厚（P=0.073 5）對結(jié)果可能存在影響外，其余各變量對結(jié)果無明顯影響（P＞0.10）。Meta分析結(jié)果見表4：增強(qiáng)CT的合并SΕN為0.718 ，95%CI為0.665～0.767，合并SPΕ為0.909（0.872～0.938），合并+LR為5.864（3.496～9.837），合并-LR為0.372（0.259～0.534），AUC為0.906 1，Q*值為0.837 8。以CT層厚作為分組變量進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，層厚＜3 mm有較好的SΕN，但所有測試的指標(biāo)之間均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。14篇研究中，有3篇研究報告了增強(qiáng)CT在診斷口腔癌下頜骨骨髓侵犯的診斷效能。Meta分析結(jié)果顯示，在診斷口腔癌下頜骨骨髓侵犯時，增強(qiáng)CT的SΕN為0.787（0.643～0.893），SPΕ為0.904（0.790～0.968），AUC為0.949 6，Q*值為0.890 0（表4）。

表3 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量Tab 3 Methodological quality of included studies

表4 Meta分析結(jié)果Tab 4 Results of Meta-analysis

3 討論

口腔癌作為頭頸部惡性腫瘤的一種，屬于在人群中較為高發(fā)的癌癥[21]?？谇话┑南骂M骨侵犯十分常見，而下頜骨侵犯會導(dǎo)致最終診斷、治療計劃及預(yù)后發(fā)生改變。在診斷方面，根據(jù)國際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control，UICC）腫瘤TNM分期，口腔癌對下頜骨骨髓的侵犯直接導(dǎo)致患者的T分期被劃為T4。在治療方面，只要患者存在下頜骨侵犯，下頜骨的切除就不可避免；雖然可以采取下頜骨箱狀切除或者L形切除等方式以保存下頜骨的連續(xù)性，但當(dāng)口腔癌侵犯到下頜骨骨髓時，必須對下頜骨進(jìn)行節(jié)段甚至半側(cè)切除。無論采取何種下頜骨的切除方式，均會導(dǎo)致患者術(shù)后生存質(zhì)量的下降[22]，因而對下頜骨切除方式的選擇十分重要[23]。除此以外，若口腔癌穿破下頜骨骨皮質(zhì)，患者的預(yù)后將受到較大影響[24]，對這類患者采取的治療措施需更加積極。由此可見，對下頜骨侵犯的診斷十分必要，若誤診，會導(dǎo)致患者下頜骨的不必要切除，影響生存質(zhì)量；若漏診，容易引起腫瘤復(fù)發(fā)，造成極為嚴(yán)重的后果。

目前，診斷口腔癌下頜骨侵犯的方式多種多樣，在診斷過程中，必須同時考慮到對腫瘤原發(fā)疾病及轉(zhuǎn)移情況的診斷。增強(qiáng)CT是常規(guī)的術(shù)前診斷方法，對腫瘤原發(fā)灶的顯示及轉(zhuǎn)移情況的診斷十分有效，但在口腔癌下頜骨侵犯中的診斷效能尚無系統(tǒng)評價來證實(shí)。本系統(tǒng)評價通過納入14篇相關(guān)文獻(xiàn)，評價了增強(qiáng)CT在診斷口腔癌下頜骨侵犯的診斷效能。本研究共涉及患者642名，其中48.5%的患者存在口腔癌下頜骨侵犯。在研究的質(zhì)量方面，50%的研究為前瞻性研究，且1篇研究為低偏倚風(fēng)險，其余研究偏倚風(fēng)險情況不清。Meta分析結(jié)果顯示，增強(qiáng)CT的合并SΕN為0.718（0.665～0.767），合并SPΕ為0.909（0.872～0.938），合并+LR為5.864（3.496～9.837），合并-LR為0.372（0.259-0.534），AUC為0.906 1，Q*值為0.837 8。較高的SΕN和SPΕ提示，增強(qiáng)CT能夠很好地診斷口腔癌下頜骨侵犯。SPΕ值達(dá)到0.909，說明增強(qiáng)CT用于下頜骨侵犯患者的確診時診斷效能較高。Meta回歸分析顯示，CT層厚對增強(qiáng)CT的診斷效能有一定影響。據(jù)此進(jìn)行的亞組分析顯示，當(dāng)層厚＜3 mm時，增強(qiáng)CT的診斷SΕN明顯提高。在診斷下頜骨骨髓侵犯時，僅3篇研究報告了相關(guān)結(jié)果，其結(jié)果顯示，增強(qiáng)CT在診斷口腔癌下頜骨骨髓侵犯時，SΕN為0.787（0.643～0.893），SPΕ為0.904（0.790～0.968），AUC為0.949 6，Q*值為0.890 0。

雖然增強(qiáng)CT具有很高的診斷效能，但其診斷準(zhǔn)確度不能夠達(dá)到100%，同樣存在一些假陽性和假陰性患者。若患者存在根尖或牙周疾病，或者存在有因拔牙等臨床操作導(dǎo)致的炎癥均可能出現(xiàn)假陽性結(jié)果。假陰性可能出現(xiàn)的主要原因是由于骨侵犯的范圍較小，增強(qiáng)CT不能夠準(zhǔn)確對其進(jìn)行掃描，主要的解決方式是減小增強(qiáng)CT的層厚。根據(jù)系統(tǒng)評價的結(jié)果可知，若采用較小的層厚，假陰性會明顯減少，增強(qiáng)CT的SΕN得以提高。若口腔癌侵犯了下頜骨骨髓，其下頜骨侵犯的范圍明顯增加，增強(qiáng)CT不容易錯過骨侵犯區(qū)域，假陰性也會明顯減少，這可以解釋為何診斷頜骨骨髓侵犯的能力高于診斷頜骨侵犯的能力。

雖然本系統(tǒng)評價顯示，增強(qiáng)CT在診斷口腔癌下頜骨侵犯中有較高的診斷效能，但系統(tǒng)評價的論證強(qiáng)度仍然受以下因素的影響：1）各納入研究的方法學(xué)質(zhì)量不一，僅1篇研究存在低偏倚風(fēng)險，其余研究的偏倚風(fēng)險情況不清；2）各納入研究存在一定的臨床異質(zhì)性，本研究使用Meta回歸對大部分的臨床異質(zhì)性進(jìn)行評估，但并不能對所有的臨床異質(zhì)性進(jìn)行評價，如影像學(xué)醫(yī)師的診斷能力等無法評估，因此可能對系統(tǒng)評價的結(jié)果造成一定影響；3）目前，臨床上診斷口腔癌下頜骨侵犯的方法較多，如MRI、錐形束CT和PΕT/CT等，在系統(tǒng)評價中無法將增強(qiáng)CT與這些診斷方法進(jìn)行比較，因此需要進(jìn)一步的系統(tǒng)評價對這些診斷方法的診斷效能進(jìn)行評估。

由本研究可見，增強(qiáng)CT在診斷口腔癌下頜骨侵犯及下頜骨骨髓侵犯時有較高的診斷效能，其SPΕ較高，適用于下頜骨侵犯的確診；選擇層厚較低的增強(qiáng)CT能夠提高診斷效能。

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