郭 喆，強(qiáng)烈應(yīng)，朱 哲，王 惠，畢京峰，魏振滿

國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口坎地沙坦酯膠囊人體生物等效性評(píng)價(jià)

郭 喆1，強(qiáng)烈應(yīng)1，朱 哲1，王 惠1，畢京峰2，魏振滿2

目的 評(píng)價(jià)坎地沙坦酯膠囊(受試制劑)與原研藥品坎地沙坦酯片(商品名：必洛斯)(參比制劑)是否具有健康人體生物等效性。方法 采取雙交叉設(shè)計(jì)方法，22名健康男性志愿者隨機(jī)口服國(guó)產(chǎn)坎地沙坦酯膠囊及進(jìn)口坎地沙坦酯片8 mg 后，采用高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法測(cè)定不同時(shí)刻血漿中坎地沙坦的濃度，用DAS2.1.1 統(tǒng)計(jì)軟件計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，并評(píng)價(jià)其生物等效性。結(jié)果 受試制劑和參比制劑的Cmax分別為(79.62±29.99)ng/ml 和(77.74±28.46)ng/ml，AUC0-t 分別為(850.17±249.52)ng/(ml·h) 和(837.26±243.26)ng/(ml·h)，AUC0-∞分別為(908.96±249.64)ng/(ml·h)和(896.94±241.53)ng/(ml·h)。AUC0-t的90%的置信區(qū)間為88.9%～109.5%，AUC0-∞的90% 的置信區(qū)間為89.2%～109.2%，Cmax90%的置信區(qū)間為參比制劑的86.2%～112.0%，均拒絕生物不等效假設(shè)，且雙單側(cè)t檢驗(yàn)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 國(guó)產(chǎn)坎地沙坦酯膠囊與進(jìn)口坎地沙坦酯片在健康人體內(nèi)具有生物等效性。

坎地沙坦；生物等效性；藥動(dòng)學(xué)參數(shù)

坎地沙坦酯是由日本武田藥品工業(yè)株式會(huì)社研制的抗高血壓藥，后阿斯利康公司加入進(jìn)行聯(lián)合開(kāi)發(fā)。1997-12首次在瑞典上市，商品名為坎地沙坦酯，上市劑型為片劑，規(guī)格為4、8、16、32 mg，1998-04在加拿大上市，同年6月于美國(guó)上市。國(guó)內(nèi)也有由武田藥品株式會(huì)社進(jìn)口的片劑，商品名blopress(必洛斯)[1]?？驳厣程辊ツz囊是我國(guó)某制藥公司在原研發(fā)藥基礎(chǔ)上的仿制品種，與原研發(fā)藥劑型不同，但具有相同的活性成分。依據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》，本課題擬通過(guò)健康人體相對(duì)生物利用度和生物等效性研究，為科學(xué)闡明該仿制藥物與原研藥物的生物等效性提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 藥品、試劑與儀器

1.1.1 藥品 受試制劑：坎地沙坦酯膠囊，由云南龍海天然植物藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格8 mg/粒，生產(chǎn)批號(hào)20120701，藥檢結(jié)果為合格，含量97.2%。參比制劑：坎地沙坦西酯片(商品名：必洛斯)，規(guī)格8 mg/片，生產(chǎn)批號(hào)026B，藥檢結(jié)果為合格，含量96.3%。

1.1.2 儀器 安捷倫1290 infinity高效液相色譜儀，配備G4426A1290 SAMPLE高性能自動(dòng)進(jìn)樣器，G4220A1290Bin pump高效二元切換泵，G1316A溫控箱，美國(guó)agilent technologies 公司；安捷倫6410B 三重四級(jí)桿串聯(lián)質(zhì)譜儀，配有ESI電噴霧離子化源以及masshunter B 04.00定量和定性數(shù)據(jù)處理軟件，美國(guó)agilent technologies 公司；QB-600型高速震蕩混勻器，海門(mén)市其林貝爾儀器制造有限公司；Thermo R21 高速臺(tái)式離心機(jī)，美國(guó)Thermo公司；SC-3616臺(tái)式低速離心機(jī)，科大創(chuàng)新股份有限公司中佳分公司；梅特勒司1/10萬(wàn)天平。

1.1.3 試劑 坎地沙坦對(duì)照品(純度99.8%)，購(gòu)于Toronto Research Chemicals Inc，批號(hào)4-APR-147-1，cat# C175575；對(duì)乙酰氨基酚對(duì)照品，購(gòu)于中國(guó)食品藥品檢定研究院，批號(hào)100018-20040；甲酸為HPLC級(jí)(dikma公司)，乙腈為色譜純(fisher公司)，空白血漿由解放軍302醫(yī)院血站提供。

1.2 受試者例數(shù) 根據(jù)文獻(xiàn)[6,7]，坎地沙坦酯膠囊各藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的變異性較小，本研究的樣本量參考中國(guó)CFDA《化學(xué)藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》[8]確定，計(jì)劃完成受試者例數(shù)為22例。

1.3 受試者選擇

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)簽署知情同意書(shū)；(2)男性, 18～40歲，體重指數(shù)(BMI)19～24 kg/m2，體重>50 kg；(3)生命體征及體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查正常，12導(dǎo)聯(lián)心電圖、胸部X線檢查合格。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)因腦功能不全、精神發(fā)育障礙或言語(yǔ)等問(wèn)題，不能與醫(yī)護(hù)合作或交流；(2)有心血管、肝、腎、消化道、神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等既往病史；(3)嗜酒或在用藥前48 h內(nèi)飲酒；(4)試驗(yàn)前14 d內(nèi)用過(guò)任何藥物；(5)試驗(yàn)前3個(gè)月內(nèi)曾有過(guò)失血或獻(xiàn)血達(dá)200 ml、參加過(guò)其他藥物臨床試驗(yàn)。

1.4 分組、給藥及樣本采集 采用SAS 9.1軟件生成隨機(jī)表，依據(jù)受試者入組順序?qū)⑹茉囌唠S機(jī)分為2組，每組各11人，第一組先服用受試制劑，1周后服用參比制劑；第二組先服用參比制劑，1周后服用受試制劑，劑量均為8 mg。參考文獻(xiàn)[1]結(jié)果，應(yīng)用靜脈留置針采集血樣，受試者于兩次用藥前和用藥后0.5、1、2、3、4、5、6、8、10、12、24、36、和48 h于上肢靜脈取血約4 ml，離心(3000 r/min)10 min，取血漿，立即置于-70 ℃冰箱中保存?zhèn)錅y(cè)。

1.5 血漿樣本的處理

1.5.1 標(biāo)準(zhǔn)系列溶液的配置 精密稱取10.8 mg坎地沙坦對(duì)照品，放置于25 ml容量瓶中，加乙腈水(7∶3，v/v)溶解，并稀釋至刻度，配置成相當(dāng)于坎地沙坦0.432 mg/ml的儲(chǔ)備溶液，即432 μg/ml,用乙腈水(7∶3，v/v)稀釋成4320 ng/ml的母液，在分別用乙腈水(7∶3，v/v)稀釋至16.875、33.75、67.5、270、540、1080、2160 ng/ml的坎地沙坦儲(chǔ)備液。

1.5.2 質(zhì)控(QC)溶液的配置 取配置好的坎地沙坦儲(chǔ)備液(濃度為4320 ng/ml)，分別用乙腈水(7∶3，v/v)稀釋至33.75、270、1728 ng/ml，配置低、中、高3個(gè)濃度的QC溶液。

1.5.3 內(nèi)標(biāo)溶液的配置 精密稱取對(duì)乙酰氨基酚25.5 mg對(duì)照品，放置于10 ml容量瓶中，加乙腈水(7∶3，v/v)溶解，并稀釋至刻度，配置成1.02 mg/ml的對(duì)乙酰氨基酚儲(chǔ)備液，取儲(chǔ)備液適量，用乙腈水(7∶3，v/v)稀釋至1020 ng/ml。

1.5.4 質(zhì)控樣本的配置 用空白人血漿，制備含坎地沙坦低、中、高三個(gè)濃度(分別是6.75、54、345.6 ng/ml)的血漿QC樣本。

1.5.5 血漿樣本處理 取200 μl血漿，分別加入50 μl內(nèi)標(biāo)液，50 μl乙腈-水(40∶60, v/v)，渦旋1 min，混勻，然后再加入800 μl乙腈沉淀蛋白，渦旋震蕩10 min，14 000 r/min離心10 min，取上清液轉(zhuǎn)移至進(jìn)樣瓶中，待進(jìn)行LC-MS/MS分析。

1.6 血漿樣本的測(cè)定條件

1.6.1 色譜條件 色譜柱：agilent ZORBAX ECLIPSE Plus C18，rapid resolution HD 2.1×100 mm, 1.8 μm粒徑，美國(guó)agilent公司。流動(dòng)相為乙腈-0.2%甲酸水溶液(40∶60，v/v)；流速0.4 ml/min；柱溫30 ℃；進(jìn)樣量5.0 μl。

1.6.2 質(zhì)譜條件 離子源為ESI源；Gas Temp為350 ℃，Gas Flow(N2)10 ml/min, Nebulizer 35 psi,正離子檢測(cè)模式。Positive capillary 4000 V；掃描方式為多重反應(yīng)監(jiān)測(cè)(MRM)。用于定量分析的離子反應(yīng)分別為：(1) 0→1.5 min 對(duì)乙酰氨基酚；母離子 152→子離子 110；駐留時(shí)間500 ms，毛細(xì)管電壓106 V，碰撞能16 eV；碰撞池加速電壓3 eV；(2) 1.6→4.0 min 坎地沙坦：母離子 441.2→子離子 263；駐留時(shí)間500 ms， 毛細(xì)管電壓116 V， 碰撞能8 ev；碰撞池加速電壓3 eV。

1.7 分析方法確證

1.7.1 特異性 分別取6名受試者的血漿各200 μl，分別加入50 μl乙腈，50 μl乙腈-水(40∶60, v/v)，其余步驟按“血漿樣本處理”項(xiàng)下操作。結(jié)果表明空白血漿中的內(nèi)源性物質(zhì)并不干擾坎地沙坦的測(cè)定。取空白血漿200 μl，分別加入50 μl內(nèi)標(biāo)液，50 μl乙腈-水(40∶60, v/v)，其余步驟按“血漿樣本處理”項(xiàng)下操作，得到質(zhì)譜圖，結(jié)果表明血漿中，內(nèi)標(biāo)物出峰未被干擾。

1.7.2 基質(zhì)效應(yīng) 取18份空白血漿(6個(gè)不同來(lái)源的)各200 μl， 加入800 μl乙腈沉淀蛋白，渦旋1 min，震蕩10 min，然后加入50 μl內(nèi)標(biāo)液，50 μl低、中、高三個(gè)濃度(33.75、270、1728 ng/ml)的QC溶液,每個(gè)濃度6個(gè)樣本，渦旋1 min，渦旋震蕩10 min，然后14 000 r/min離心10 min，取上清液轉(zhuǎn)移至進(jìn)樣瓶中進(jìn)行LC-MS/MS分析，每個(gè)濃度樣本6份，獲得坎地沙坦和對(duì)乙酰氨基酚的峰面積，記錄為M1。同樣的方法，用18份200 μl流動(dòng)相代替空白血漿，三個(gè)濃度的樣本各6個(gè)，渦旋震蕩后14 000 r/min離心10 min，取上清液轉(zhuǎn)移至進(jìn)樣瓶中進(jìn)行LC-MS/MS分析，獲得流動(dòng)相配置的樣本中坎地沙坦和對(duì)乙酰氨基酚的峰面積，記錄為M2。以下列公式計(jì)算基質(zhì)效應(yīng)：基質(zhì)效應(yīng)=M1/M2×100%。結(jié)果低、中、高三個(gè)血漿樣本中坎地沙坦的基質(zhì)效應(yīng)均值分別為：97.29%、100.65%、98.87%，且低、中、高濃度的基質(zhì)效應(yīng)的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差(RSD)均小于15%。對(duì)乙酰氨基酚的基質(zhì)效應(yīng)均值為100.52%，其基質(zhì)效應(yīng)的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差(RSD)<15%。

1.7.3 標(biāo)準(zhǔn)曲線 取200 μl空白血漿，加入坎地沙坦系列標(biāo)準(zhǔn)溶液，其余步驟按照“血漿樣本處理”項(xiàng)下操作，配制成含坎地沙坦的濃度分別為3.375、6.75、13.5、27、54、108、216、432 ng/ml的血漿樣本系列，以血漿中待測(cè)物質(zhì)濃度為橫坐標(biāo)，待測(cè)物質(zhì)與內(nèi)標(biāo)物的峰面積比值為縱坐標(biāo)，用加權(quán)(W=1/X2)最小二乘法進(jìn)行回歸分析，求得線性回歸方程，即標(biāo)準(zhǔn)曲線。每個(gè)分析批次均建立一條標(biāo)準(zhǔn)曲線。坎地沙坦的線性范圍為：3.375～432 ng/ml,定量下限為3.375 ng/ml。

1.7.4 定量下限(LLOQ) 定量下限能滿足測(cè)定3～5個(gè)t1/2時(shí)樣本中的藥物濃度，由至少6個(gè)標(biāo)準(zhǔn)樣本測(cè)試結(jié)果證明，其RE應(yīng)在±20%內(nèi)，相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差(RSD)應(yīng)小于20%。

1.7.5 精密度和準(zhǔn)確度 按照“血漿樣本處理”項(xiàng)下進(jìn)行操作，用空白人血漿，制備含坎地沙坦低、中、高3個(gè)濃度(分別是6.75、54.0、345.6 ng/ml)的血漿QC樣本。每個(gè)濃度6個(gè)樣本，連續(xù)測(cè)定3個(gè)分析批次，以同一批次的標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算QC樣本的濃度，根據(jù)QC樣本結(jié)果計(jì)算本方法的精密度與準(zhǔn)確度。結(jié)果顯示，批間、批內(nèi)精密度均在±15%以內(nèi)。

1.7.6 提取回收率 取18份空白血漿(6個(gè)不同來(lái)源的)各200 μl，加入800 μl乙腈沉淀蛋白，渦旋1 min，震蕩5 min，然后加入50 μl內(nèi)標(biāo)液，50 μl低、中、高3個(gè)濃度(33.75、270、1728 ng/ml)的溶液,每個(gè)濃度6個(gè)樣本，渦旋1mins，震蕩10 min，然后14 000 r/min離心10 min，取上清液轉(zhuǎn)移至進(jìn)樣瓶中進(jìn)行LC-MS/MS分析，每個(gè)濃度樣本6份，獲得坎地沙坦和對(duì)乙酰氨基酚的峰面積，記錄為b1。同樣的方法，用18份200 μl空白血漿，分別加入50 μl內(nèi)標(biāo)液和50 μl低、中、高3個(gè)濃度(33、660、5280 ng/ml)的溶液，每個(gè)濃度的樣本各6個(gè)，渦旋震蕩后14 000 r/min離心10 min，取上清液轉(zhuǎn)移至進(jìn)樣瓶中進(jìn)行LC-MS/MS分析，獲得流動(dòng)相配置的樣本中坎地沙坦和對(duì)乙酰氨基酚的峰面積，記錄為b2。以下列公式計(jì)算提取回收率：提取回收率=b2/b1×100%。結(jié)果表明，低、中、高3個(gè)血漿樣本中坎地沙坦的提取回收率分別為94.69%、93.48%、96.47%，血漿樣本中對(duì)乙酰氨基酚的提取回收率均值應(yīng)為：100.76%(以峰面積計(jì)算)。

1.7.7 樣本穩(wěn)定性 取坎地沙坦配制好的低、中、高3個(gè)濃度的溶液,每個(gè)濃度6個(gè)樣本，分別測(cè)定室溫放置穩(wěn)定性、處理后放置進(jìn)樣器中穩(wěn)定性、反復(fù)凍融穩(wěn)定，以及凍存4個(gè)月穩(wěn)定性，結(jié)果表明樣本的RE均在15%以內(nèi)。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 用DAS 2.1.1軟件處理血漿中坎地沙坦的濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)，用非房室模型方法計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。相對(duì)生物利用度(F)=(AUC受試制劑/AUC參比制劑)×100%，分別以AUC0-t和AUC0-∞計(jì)算受試制劑的相對(duì)生物利用度F0-t和F0-∞。AUC0-t、AUC0-∞和Cmax對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)，然后用雙向單側(cè)t檢驗(yàn)和90%置信區(qū)間的方法評(píng)價(jià)和判斷藥物間是否具有生物等效性。

2 結(jié) 果

2.1 血藥濃度-時(shí)間曲線及藥動(dòng)學(xué)參數(shù) 口服單劑量受試制劑和參比制劑后血漿中坎地沙坦?jié)舛绕骄鶟舛?時(shí)間曲線見(jiàn)圖1，各時(shí)間點(diǎn)濃度接近，受試制劑的F0-t和F0-∞分別為(102.4±27.6)%、(102.4±27.9)%。主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)見(jiàn)表1。

圖1 22名受試者口服單劑量受試制劑和參比制劑后血漿中坎地沙坦平均濃度-時(shí)間曲線

(n=22；

2.2 生物等效性評(píng)價(jià) 見(jiàn)表2、3。兩制劑間、周期間參數(shù)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但個(gè)體間及服藥順序間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。雙向單側(cè)t檢驗(yàn)結(jié)果表明受試制劑沒(méi)有超過(guò)規(guī)定的參比制劑的高限和低限(P<0.01)；90%置信區(qū)間計(jì)算結(jié)果表明受試制劑均數(shù)在高方向沒(méi)有大于或等于參比制劑均數(shù)的125%(P<0.01) ，在低方向也沒(méi)有小于或等于參比制劑均數(shù)的80%(P<0.05)。試驗(yàn)藥的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)AUC0-t、AUC0-∞和Cmax均符合生物等效的判定標(biāo)準(zhǔn)。

表2 受試制劑和參比制劑的AUC0-t、AUC0-∞、Cmax對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)化后方差分析的P值情況

表3 受試制劑和參比制劑的AUC0-t、AUC0-∞、Cmax對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)化后雙向單側(cè)t檢驗(yàn)和[1-2α]置信區(qū)間

3 討 論

坎地沙坦酯是非肽類(lèi)血管緊張素Ⅱ(AⅡ)受體拮抗藥[4]，通過(guò)與受體1(AT1)的特異性結(jié)合來(lái)阻斷AT1收縮血管和促進(jìn)醛固酮釋放的效應(yīng)，可松弛血管平滑肌，增加鹽排泄，降低血壓而不改變心率或心輸出[5]?？驳厣程沟奶攸c(diǎn)是和AⅡ的受體結(jié)合較緊密，優(yōu)于其他AT1受體阻滯藥，且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，不會(huì)因AT2濃度增加而受到影響，能夠發(fā)揮長(zhǎng)效降壓的作用[6]。另外，坎地沙坦在降低血壓的同時(shí)，能有效地阻止高血壓患者的心臟重構(gòu)，避免腎素-血管緊張素對(duì)心、腦、腎及血管內(nèi)膜的損害，同時(shí)可阻斷血管神經(jīng)收縮并通過(guò)抑制腎上腺分泌醛固酮而發(fā)揮一定的降壓作用[7，8]。長(zhǎng)期有效降壓可減少心血管疾病的危險(xiǎn)[9]。目前已被列為一線降壓藥。

本試驗(yàn)建立了LC-MS/MS法測(cè)定人血漿中的坎地沙坦?jié)舛鹊姆椒?，樣本?jīng)乙腈沉淀蛋白處理后，用MRM掃描方式，以坎地沙坦準(zhǔn)分子離子[M+H]+為母離子(m/z 441)，利用其產(chǎn)生的主要碎片離子(m/z 263.1)進(jìn)行定量分析，血漿中的內(nèi)源性物質(zhì)不干擾待測(cè)物的測(cè)定。血漿中坎地沙坦的線性范圍為3.375～432 ng/ml, 定量下限為3.375 μg/ml。本方法具有快速、專屬、準(zhǔn)確、靈敏度高的特點(diǎn)，適合人體血漿樣本中坎地沙坦?jié)舛鹊姆治鰷y(cè)定。

本研究中，測(cè)得參比藥品必洛斯的Tmax為4.38 h，t1/2為9.54 h，與文獻(xiàn) [10-12]研究相符。測(cè)得受試制劑和參比制劑的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)十分相似。與參比制劑相比，受試制劑中坎地沙坦的相對(duì)生物利用度F0-t和F0-∞為(102.4±27.6)%、(102.4±27.9)%。對(duì)受試制劑和參比制劑的AUC0-t、AUC0-∞和Cmax進(jìn)行生物等效性比較，結(jié)果表明受試制劑與參比制劑間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明國(guó)產(chǎn)坎地沙坦膠囊和日本武田藥品工業(yè)株式會(huì)社原研藥品必洛斯在人體的吸收速度和程度相當(dāng)，具有生物等效性。

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(2015-02-12收稿 2015-06-19修回)

(責(zé)任編輯 武建虎)

Bioequivalence of oral candesartan cilexetil capsules in healthy volunteers

GUO Zhe1, QIANG LieYing1, ZHU Zhe1, WANG Hui1，BI Jingfeng1，and WEI Zhenman2.

1. Department of Pharmacy, Second Hospital of Beijing Municipal Corps; Chinese People’s Armed Police Force, Beijing 100037, China；2. The Center of New Drug Clinical Trial, No.302 Hospital of PLA, Beijing 100039, China

Objective To study the bioequivalence of the tested and reference oral candesartan Cilexetil in healthy male volunteers. Methods According to the crossover design,each volunteer was orally given 8 mg candesartan cilexetil capsules or tablets. Their plasma concentrations were determined by LC/MS/MS. Pharmacokinetic parameters were obtained using DAS program. Results Cmaxwere(79.62±29.99) ng/ml and (77.74±28.46) ng/ml，AUC0-twere (850.17±249.52) ng/(ml· h)and (837.26±243.26)ng/(ml· h)，AUC0-∞were (908.96±249.64) ng/(ml· h) and(896.94±241.53) ng/(ml· h)，respectively. Two-way unilateralt-test results showed that the test preparation did not exceed the prescribed upper limit and lower limit of the reference preparation, rejected null hypothesis (P<0.05). The 90% confidence intervals of Cmax，AUC0-tand AUC0-∞were between the standard of reference tablets (80%-125%). Conclusions Candesartan cilexetil capsules and candesartan cilexetil tablets are bioequivalent.

candesartan cilexetil; bioequivalence; pharmacokinetic parameters

郭 喆，本科學(xué)歷，主任藥師，E-mail:guozhegg@sina.com

1.100037，武警北京總隊(duì)第二醫(yī)院藥劑科；2.100039 北京，解放軍第302醫(yī)院新藥臨床試驗(yàn)中心

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