顧 政綜述，洪蘇玲審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院耳鼻咽喉科，重慶400016）

變應(yīng)性鼻炎的皮下免疫治療策略

顧 政綜述，洪蘇玲審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院耳鼻咽喉科，重慶400016）

鼻炎，變應(yīng)性； 皮下免疫； 綜述

變應(yīng)性鼻炎（allergic rhinitis，AR）是一種由IgE介導(dǎo)的鼻腔黏膜炎癥性疾病，其發(fā)病由變應(yīng)原誘發(fā)并受T淋巴細(xì)胞調(diào)節(jié)[1]。AR屬于鼻科臨床的常見病，并且與嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量的鼻竇炎、鼻息肉、哮喘和中耳炎等多種疾病的發(fā)生密切相關(guān)，已成為全球性健康問題[2]。有文獻(xiàn)報(bào)道，AR在全球的發(fā)病率約10%～20%[3]，且近幾年來，其發(fā)病率呈快速上升趨勢(shì)[4]。既往對(duì)中國(guó)西部城市的AR進(jìn)行了流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，重慶、成都、烏魯木齊、南寧地區(qū)AR患病率分別為32.30%、34.33%、37.90%、30.32%[5]。世界衛(wèi)生組織推薦AR的治療主要包括4個(gè)方面：（1）避免接觸變應(yīng)原；（2）藥物治療；（3）變應(yīng)原特異性免疫治療；（4）患者教育。因此，AR的首選治療方法應(yīng)該是避免過敏原接觸，但在很多情況下無法完全避免；使用抗組胺藥、抗白三烯藥、抗膽堿能藥、減充血?jiǎng)┘疤瞧べ|(zhì)激素等緩解癥狀、抗炎藥物是常用的藥物治療方法，但往往只是對(duì)癥治療；而特異性免疫治療（SIT）是全球公認(rèn)有可能改變AR自然病程的療法[6]。該療法具有很多優(yōu)點(diǎn)，如能減輕甚至完全控制過敏癥狀，提高患者的生活質(zhì)量；可產(chǎn)生持久的臨床療效；通過重塑免疫系統(tǒng)從而預(yù)防新變態(tài)反應(yīng)；降低AR發(fā)展成哮喘的風(fēng)險(xiǎn)及防止出現(xiàn)新的過敏原；減少甚至停用對(duì)癥處理藥物等。目前，AR的免疫治療主要有皮下免疫治療（SCIT）、舌下免疫治療（SLIT）。然而，SCIT是最常用的免疫療法，由于是全身給藥，因此其安全性一直是關(guān)注的首要問題。有文獻(xiàn)報(bào)道，SLIT對(duì)AR也同樣有效[7]，但其療效與SCIT相比，還需要大樣本臨床研究來證實(shí)。

1 皮下免疫治療的作用機(jī)制

AR是特應(yīng)性個(gè)體接觸變應(yīng)原后，主要由IgE介導(dǎo)的介質(zhì)釋放，并有肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞等多種免疫活性細(xì)胞和細(xì)胞因子參與的鼻黏膜非感染性疾病。SCIT的機(jī)制包括3個(gè)方面：（1）有研究表明[8-10]，經(jīng)過皮下免疫治療的患者血清可產(chǎn)生抗原特異性IgG阻止抗原刺激產(chǎn)生的IgE與B細(xì)胞結(jié)合，同時(shí)對(duì)變應(yīng)原呈遞反應(yīng)、變應(yīng)原特異性T細(xì)胞的活化及外周血嗜堿性粒細(xì)胞活化產(chǎn)生抑制作用；（2）免疫治療可通過抑制鼻黏膜中肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞等效應(yīng)細(xì)胞的聚集和活化來改善患者癥狀。在花粉播散季節(jié)，接受免疫治療可以有效減少花粉過敏患者鼻黏膜中的效應(yīng)細(xì)胞，從而減輕過敏癥狀[11]；（3）免疫治療可抑制輔助性T細(xì)胞2（Th2）免疫反應(yīng)，促進(jìn)Th1免疫反應(yīng)，調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞間的平衡。Radulovic等[12]在經(jīng)過皮下免疫治療的患者鼻黏膜內(nèi)發(fā)現(xiàn)表型標(biāo)志為Foxp3+ CD4+和Foxp3+CD25+的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞顯著增加。通過免疫治療誘導(dǎo)產(chǎn)生調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cells，Treg），而調(diào)節(jié)性T細(xì)胞除了可以直接抑制Th2型細(xì)胞免疫外，還可產(chǎn)生白介素-10（IL-10）和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（transforming growth factor β，TGFβ），前者調(diào)控產(chǎn)生IgG4，后者調(diào)控產(chǎn)生IgA。

2 皮下免疫治療的分類

SCIT包括劑量累加階段和劑量維持階段。按照不同的劑量累加階段，將SCIT分為常規(guī)免疫治療和加速免疫治療，后者又可分為集群免疫治療和沖擊免疫治療[13-14]。而劑量維持階段，可每4～8周注射1針。見表1。

表1 劑量累加階段治療方法比較

3 適應(yīng)證

根據(jù)免疫治療的作用機(jī)制，由IgE介導(dǎo)的變應(yīng)性疾病均可行皮下免疫治療。由花粉導(dǎo)致的季節(jié)性AR，以及由螨蟲和動(dòng)物毛導(dǎo)致的常年性AR，對(duì)常規(guī)藥物治療無效或不能耐受，無法有效避免接觸變應(yīng)原的患者，適宜接受SCIT[15]。接受免疫治療之前應(yīng)該行皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)明確變應(yīng)原種類，而且患者要能夠理解治療的風(fēng)險(xiǎn)性和局限性。

4 禁忌證

日本、法國(guó)、德國(guó) SCIT的禁忌證比較[13，16-17]，見表2。日本和法國(guó)變態(tài)反應(yīng)相關(guān)指南建議不要給年齡小于5歲的患者進(jìn)行皮下免疫治療，但可以選擇風(fēng)險(xiǎn)性更低的舌下免疫治療[13，16]；有文獻(xiàn)報(bào)道，以色列接受氣源性過敏原SCIT的患者平均年齡26.2歲（6～73歲），接受膜翅目類昆蟲過敏源免疫療法的患者平均年齡25.5歲（3～60歲）[18]；而德國(guó)最新SCIT指南并沒有對(duì)年齡加以限制[17]。懷孕不是SCIT特別的禁忌證，但在懷孕期間不應(yīng)增加使用藥物的計(jì)量和濃度，以免過敏反應(yīng)的發(fā)生；但不推薦在孕婦患者開始新的SCIT[13，17]。英國(guó)變態(tài)反應(yīng)和臨床免疫學(xué)工作組不推薦慢性哮喘和輕度季節(jié)性哮喘進(jìn)行SCIT[15]；而日本和德國(guó)指南建議禁用于FEV1＜70%的哮喘患者。

表2 日本、法國(guó)、德國(guó)SCIT禁忌證比較

5 皮下免疫治療的不良反應(yīng)及處理措施

5.1 不良反應(yīng) SCIT是免疫治療的經(jīng)典方式，該療法應(yīng)用已100余年。近年來，由于使用了標(biāo)準(zhǔn)化疫苗已使全身反應(yīng)明顯減少。SCIT的不良反應(yīng)分局部不良反應(yīng)和全身不良反應(yīng)。有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，局部不良反應(yīng)的發(fā)生率分別占治療人數(shù)的26%～82%及注射次數(shù)的0.7%～4.0%[19]。局部不良反應(yīng)雖然常見，但癥狀一般較為輕微，可不需要特殊處理[20]。與局部不良反應(yīng)相比，全身不良反應(yīng)的發(fā)生相對(duì)少見，但可引發(fā)較為嚴(yán)重的后果。根據(jù)世界變態(tài)反應(yīng)組織（World Allergy Organization，WAO）推薦的全身不良反應(yīng)分級(jí)系統(tǒng)[21]，國(guó)外大樣本調(diào)查顯示，全身不良反應(yīng)的發(fā)生率為0.08%，其中1、2、3級(jí)全身不良反應(yīng)占總的全身不良反應(yīng)的67.5%、28.8%和3.7%[22]。有文獻(xiàn)報(bào)道，每10 000次注射有10.2例發(fā)生全身不良反應(yīng)，但其中97%屬于輕中度全身不良反應(yīng)[23]。不良反應(yīng)發(fā)生往往與患者的病情，患者對(duì)變應(yīng)原的敏感性，疫苗的劑量和濃度、疫苗所含的佐劑、防腐劑及注射的時(shí)機(jī)和方式等因素相關(guān)[24]。SCIT的局部不良反應(yīng)主要為因在同一部位反復(fù)注射而出現(xiàn)硬結(jié)及出現(xiàn)局部風(fēng)團(tuán)紅斑、瘙癢。全身性不良反應(yīng)包括皮膚紅腫、全身瘙癢、鼻炎（流涕、噴嚏、鼻癢、鼻塞）、喉癢或咳嗽、胸悶不適，嚴(yán)重的引發(fā)哮喘、眼癢或流淚、腹痛，嘔吐或腹瀉，罕見的有過敏性休克甚至死亡。

5.2 處理措施

5.2.1 SCIT的局部不良反應(yīng) 如注射局部出現(xiàn)明顯風(fēng)團(tuán)紅斑或瘙癢甚至偽足，可局部用類固醇乳劑或口服抗組胺劑；難以控制或嚴(yán)重者可用腎上腺素的稀釋液（1∶1 000）在注射部位周圍進(jìn)行封閉，必要時(shí)可多次注射，每15分鐘注射1次。

5.2.2 全身不良反應(yīng) 當(dāng)并發(fā)鼻炎、結(jié)膜炎、擴(kuò)散性皮疹或蕁麻疹等輕度全身不良反應(yīng)時(shí)，可局部用類固醇乳劑，口服或肌內(nèi)注射抗組胺劑；引發(fā)哮喘者可使用β2受體激動(dòng)劑，嚴(yán)重時(shí)可使用氨茶堿。藥物注射后早期出現(xiàn)手足心及頭皮瘙癢、全身皮膚潮紅、風(fēng)團(tuán)樣皮疹，提示不良反應(yīng)重。此時(shí)，應(yīng)在變應(yīng)原注射部位上方扎止血帶，在另一手臂上建立靜脈通道；同時(shí)，持續(xù)監(jiān)測(cè)患者生命體征，肌內(nèi)注射或靜脈使用抗組胺劑并抽腎上腺素0.5 mL備用。當(dāng)出現(xiàn)皮膚濕冷、血壓下降等休克癥狀或吸入性呼吸困難、聲音嘶啞、支氣管哮喘發(fā)作或兒童出現(xiàn)腹痛、惡心、嘔吐，大小便失禁。此時(shí)，應(yīng)立即肌內(nèi)注射腎上腺素、保持氣道通暢、予以高流量吸氧、心電監(jiān)護(hù)、建立新靜脈通道；快速擴(kuò)充血容量；靜脈注射糖皮質(zhì)激素。如伴發(fā)支氣管痙攣可予以吸入β2受體激動(dòng)劑，必要時(shí)使用氨茶堿；伴發(fā)喉頭水腫時(shí)用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行霧化治療，做好氣管插管或氣管切開準(zhǔn)備；讓患者保持側(cè)臥位，以防窒息；盡快把患者轉(zhuǎn)到急診搶救室。如出現(xiàn)意識(shí)喪失、呼吸消失、頸動(dòng)脈搏動(dòng)消失，應(yīng)立即心肺復(fù)蘇，呼叫急救人員，盡快進(jìn)行急診搶救。

6 皮下免疫治療不良反應(yīng)的預(yù)防

SCIT治療應(yīng)在具有搶救嚴(yán)重過敏反應(yīng)條件的正式醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行，并由經(jīng)過正規(guī)培訓(xùn)的醫(yī)務(wù)人員操作。進(jìn)行SCIT之前，應(yīng)準(zhǔn)備好搶救的藥物和設(shè)施；醫(yī)務(wù)人員在每次注射前需要認(rèn)真核對(duì)免疫制劑的濃度和劑量，并詢問患者的病史以了解患者既往是否出現(xiàn)不良反應(yīng)；注意注射技巧，比如：注射時(shí)不宜太淺，否則容易出現(xiàn)局部反應(yīng)；避免每次在同一個(gè)部位注射以及將藥液注入血管；每次注射完后，要求患者留觀0.5 h，以免發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。如因接種疫苗、嚴(yán)重感冒等原因中斷了免疫治療，則應(yīng)重新調(diào)整免疫治療的劑量。

綜上所述，為了保證SCIT的規(guī)范性及安全性，國(guó)內(nèi)從事AR的醫(yī)生需要及時(shí)掌握國(guó)內(nèi)外最新指南信息的變動(dòng)，并且要結(jié)合患者情況給予個(gè)體化診療方案。由于AR疾病的多樣性、患者存在個(gè)體差異；我國(guó)的醫(yī)療資源及各地的醫(yī)療水平均存在不均衡；國(guó)內(nèi)醫(yī)療環(huán)境的復(fù)雜性，患者對(duì)皮下免疫治療安全性和局限性是否理解等多種因素影響。因此，應(yīng)該在確保免疫治療安全性的前提下，根據(jù)患者意愿、經(jīng)濟(jì)等實(shí)際情況選取合適的治療方式。

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國(guó)家自然科學(xué)青年基金（81300811）；國(guó)家臨床重點(diǎn)?？平ㄔO(shè)資助項(xiàng)目（衛(wèi)辦醫(yī)政函[2012]649號(hào)）。

顧政（1988-），男，四川中江人，碩士研究生，主要從事耳鼻喉工作；E-mail：yizhe215@163.com。