李 斌 唐今揚(yáng) 周彩云 寇秋愛 房定亞

(1 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院風(fēng)濕病科，北京，100091； 2 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院中醫(yī)藥保健中心，北京，100091)

臨床研究

清熱解毒活血法外治類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床研究

李 斌1唐今揚(yáng)1周彩云1寇秋愛2房定亞1

(1 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院風(fēng)濕病科，北京，100091； 2 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院中醫(yī)藥保健中心，北京，100091)

目的：評(píng)價(jià)清熱解毒活血法外治類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)活動(dòng)期關(guān)節(jié)炎癥的臨床療效和安全性。方法：納入120例辨證為熱毒蘊(yùn)結(jié)、氣滯血瘀型RA活動(dòng)期的患者。隨機(jī)分為治療組60例，對(duì)照組60例，治療組采用具有清熱解毒活血作用的消炎止痛膏，對(duì)照組采用安慰劑，1貼/d，選擇1個(gè)受累關(guān)節(jié)外用。每個(gè)療程7 d，共治療2個(gè)療程，觀察關(guān)節(jié)腫痛總積分(包括疼痛、腫脹、關(guān)節(jié)發(fā)熱、壓痛等)；疼痛視覺模擬評(píng)分法(Visual Analogue Scale/Score，簡(jiǎn)稱VAS評(píng)分)及血沉(ESR)變化。結(jié)果：治療組總效率(60.4%)明顯優(yōu)于對(duì)照組(20.0%)。完成治療后治療組的關(guān)節(jié)癥狀總積分、VAS評(píng)分均明顯改善(P<0.01)，且顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.01)。治療組ESR較治療前明顯下降(P<0.01)，但與對(duì)照組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組不良事件無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：清熱解毒活血外治法能明顯改善類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎活動(dòng)期關(guān)節(jié)紅腫熱痛癥狀，起效較快，安全性好，值得進(jìn)一步深入研究并在臨床推廣應(yīng)用。

清熱解毒活血法；消炎止痛膏；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；活動(dòng)期；外治法

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid Arthritis,RA)是一種以對(duì)稱性、侵襲性、進(jìn)行性關(guān)節(jié)炎為特征的全身性自身免疫性疾病，發(fā)病原因及發(fā)病機(jī)制至今尚不能完全明確。西醫(yī)治療通常應(yīng)用非甾體抗炎藥(NSAIDs)、改善病情抗風(fēng)濕藥(DMARDs)、糖皮質(zhì)激素、生物制劑等。但西藥治療存在不良反應(yīng)較多、生物制劑價(jià)格昂貴等問題，故發(fā)揮中醫(yī)藥有效、安全、價(jià)廉的優(yōu)勢(shì)尤為重要。

由于RA是一種系統(tǒng)性自身免疫疾病，內(nèi)服藥物是其治療基礎(chǔ)和核心，但中醫(yī)外治法作為重要的輔助性手段，也有其不可替代的價(jià)值。外治法具有增強(qiáng)療效、起效較快、作用直接、不良反應(yīng)少等優(yōu)勢(shì)。本研究使用具有清熱解毒、活血逐瘀、消腫止痛的作用的“消炎止痛膏”外治活動(dòng)期RA，采用雙盲、隨機(jī)、安慰劑平行對(duì)照的試驗(yàn)方法，通過倫理委員會(huì)審查，觀察2010年3月至2011年9月的活動(dòng)期RA患者120例，取得較好療效。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取符合納入標(biāo)準(zhǔn)的RA活動(dòng)期患者120例，中央隨機(jī)分成2組，治療組60例，對(duì)照組60例。其中治療組1例因過敏退出、2例失訪、2例訪視時(shí)超過觀察時(shí)間窗，共納入FAS集(全分析集)58例，PPS集(符合方案集)55例。對(duì)照組1例因過敏退出，2例訪視時(shí)超過觀察時(shí)間窗，共納入FAS集60例，PPS集57例。SS集(安全數(shù)據(jù)集)120例。兩集統(tǒng)計(jì)結(jié)論一致，限于篇幅，本文列舉FAS集的統(tǒng)計(jì)結(jié)果。2組基線時(shí)性別、年齡、關(guān)節(jié)癥狀總積分、ESR等方面均衡性良好，詳見表1。

表1 2組患者基線情況比較(FAS集)

注：*P>0.05。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)所有病例符合1987年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)關(guān)于RA的分類標(biāo)準(zhǔn)及活動(dòng)期標(biāo)準(zhǔn)[1]。2)年齡在18～75歲。3)關(guān)節(jié)X線分期為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期。4)VAS評(píng)分≥3分。5)簽署知情同意書。6)符合經(jīng)專家論證擬定的“熱毒蘊(yùn)結(jié)、氣滯血瘀證”中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)：主要癥狀：關(guān)節(jié)疼痛。次要癥狀：關(guān)節(jié)腫脹、發(fā)熱，或有發(fā)紅，關(guān)節(jié)屈伸不利，關(guān)節(jié)壓痛、晨僵。身熱，口渴，小便黃，大便干。舌質(zhì)紅，苔黃厚、膩，脈滑數(shù)或弦滑。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、感染性關(guān)節(jié)炎等其他疾病引起的關(guān)節(jié)腫痛。不符合基礎(chǔ)用藥及合并用藥規(guī)定的患者。過敏體質(zhì)或?qū)Ρ局苿┧幬锝M成成分過敏者。合并心、腦、肝、腎、造血、精神系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病者。1個(gè)月內(nèi)參加過或正在參加其他藥物臨床試驗(yàn)者。

1.4 治療方案 本研究以隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照為基本原則，采用中央隨機(jī)的方法。選取一個(gè)RA累及的關(guān)節(jié)(在近端指間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)中選取)，按照隨機(jī)號(hào)，將所選膏藥貼于患處1貼/關(guān)節(jié)/次，以覆蓋局部腫痛面積為準(zhǔn)，每24 h換藥1次，連續(xù)用藥7 d后停止用藥1 d，再連續(xù)用藥7 d結(jié)束。分別于第1、2療程結(jié)束時(shí)進(jìn)行訪視。

1.5 療效觀察指標(biāo) 主要觀察指標(biāo)為關(guān)節(jié)癥狀總積分(包括觀察關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、關(guān)節(jié)局部發(fā)熱、壓痛等)以及VAS評(píng)分。療效指標(biāo)選取ESR，安全性指標(biāo)選取貼敷處皮膚癥狀，血、尿常規(guī)，肝、腎功能及心電圖。

1.6 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 采用《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則2002年修訂版》治療RA的療效判定標(biāo)準(zhǔn)，以積分法(尼莫地平法)判定中醫(yī)證候療效[1]

1.7 統(tǒng)計(jì)方法 采用SAS 9.12統(tǒng)計(jì)軟件，所有檢驗(yàn)使用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P≤0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P≤0.01為有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。計(jì)量資料符合正態(tài)分布，使用t檢驗(yàn)分析(獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)和配對(duì)樣本t檢驗(yàn))，非正態(tài)分布進(jìn)行秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料：2組組間構(gòu)成比的比較采用R×C表的卡方檢驗(yàn)方法，總有效率采用秩和檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 2組療效觀察 治療組總有效率為60.4%，對(duì)照組為20.0%，治療組療效顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.01)。

表2 2組療效比較

注：組間比較，**P<0.01。

2.2 主要療效指標(biāo) 治療后2組關(guān)節(jié)癥狀總積分均有明顯下降(P<0.01)，兩次訪視治療組改善均顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.01)。

表3 2組關(guān)節(jié)癥狀總積分比較

注：與治療前比較，**P<0.01；組間比較，△△P<0.01。

2.3 治療前后2組VAS比較 在治療前后2組VAS均明顯下降(P<0.01)，兩次訪視中治療組對(duì)VAS的改善均明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.01)。

表4 2組VAS改善情況比較

注：治療前后比較，**P<0.01；組間比較，△△P<0.01。

2.4 治療前后2組ESR比較 治療組ESR較治療前明顯改善，但和對(duì)照組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

2.5 安全性評(píng)價(jià) 治療組皮疹1例，退出試驗(yàn)3 d后緩解；對(duì)照組皮疹3例，1例退出試驗(yàn)，停藥2 d后緩解，另2例癥狀輕微，未停藥自行緩解。此外，肝腎功能、血尿常規(guī)及心電圖方面，2組治療后未發(fā)現(xiàn)與藥物明顯相關(guān)的異常值。消炎止痛膏除個(gè)別有過敏反應(yīng)外，無(wú)其他明顯不良反應(yīng)。安慰劑組亦出現(xiàn)過敏反應(yīng)，故可能與膏藥基質(zhì)有關(guān)。

表5 2組ESR(mm/h)治療前后比較

注：**P<0.01。

3 討論

RA是一種以反復(fù)發(fā)作的多關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的系統(tǒng)性自身免疫疾病，如未經(jīng)合理治療，5～10年的致殘率為60%左右[2]。目前單純的西藥治療RA，療效及安全性并不滿意，故發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢(shì)尤為必要。中醫(yī)外治法是能體現(xiàn)中醫(yī)優(yōu)勢(shì)的重要輔助方法，其具有起效快、效果佳、安全性好、價(jià)格低廉等特點(diǎn)。

本研究采用的“消炎鎮(zhèn)痛膏”為中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院房定亞教授所創(chuàng)制，本方自1979年開始組方應(yīng)用，最早用于內(nèi)臟炎癥，如膽囊炎、膽絞痛、闌尾炎等，具有良好的療效，逐漸將應(yīng)用范圍擴(kuò)大到RA、骨關(guān)節(jié)炎等多種風(fēng)濕病的關(guān)節(jié)腫痛及軟組織損傷等。

房定亞教授[3]觀察RA活動(dòng)期多表現(xiàn)為局部關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、發(fā)熱、發(fā)紅，或有皮下結(jié)節(jié)，并伴有身熱、口干、汗多、尿黃等全身癥狀，結(jié)合其滑膜炎、血管炎的基本病理特征，于1984年率先提出“熱毒痹阻、濕瘀互結(jié)”是本病活動(dòng)期的基本病機(jī)。房師創(chuàng)制的消炎止痛膏由大黃、馬錢子、乳香、沒藥、冰片、玄明粉組成，具有清熱解毒、活血消腫、抗炎止痛的功效，廣泛應(yīng)用于內(nèi)外科炎癥性疼痛的治療。大黃性寒味苦，具有清熱瀉火、瀉下解毒、止血活血、推陳出新之效?！侗静菪戮帯氛J(rèn)為大黃可“推陳致新，導(dǎo)瘀血……止疼痛，敗癰疽熱毒，消腫脹”[4]?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)大黃具有較好的抗炎、解熱、改善循環(huán)的作用[5-6]，在本膏藥中使用的是生大黃，其清熱解毒、抗炎止痛的作用更明顯[7]。玄明粉是芒硝風(fēng)化失去結(jié)晶水而成的白色粉末，性咸寒，具有清熱、瀉下、軟堅(jiān)的作用，其外用[8]可以治療癰瘡腫毒、跌打損傷等?，F(xiàn)代研究[9]發(fā)現(xiàn)其可有效改善外傷性血瘀模型大鼠的損傷癥狀積分，改善病理組織損傷。有研究發(fā)現(xiàn)大黃和芒硝聯(lián)合外用可以減輕關(guān)節(jié)腫脹疼痛[10]，且使其敷臍能降低TNF-α，IL-6的水平[11]。馬錢子苦寒有大毒，具有通絡(luò)消腫止痛之效?！夺t(yī)學(xué)衷中參西錄》記載其：“開通經(jīng)絡(luò)，透達(dá)關(guān)節(jié)之力，遠(yuǎn)勝它藥”[12]。藥理研究證實(shí)馬錢子具有良好的抗炎、止痛作用[13]，其作用機(jī)制包括中樞性和外周性鎮(zhèn)痛作用[14-15]。乳香性辛苦溫，具有活血止痛、消腫生肌之效。Fan等研究發(fā)現(xiàn)乳香可有效減輕動(dòng)物模型關(guān)節(jié)的炎癥水腫，并降低TNF-α和IL-1β的水平[16]；亦有研究發(fā)現(xiàn)其可以明顯抑制白細(xì)胞趨化，減少前列腺素的合成釋放[17]。由于乳香中含有的α-蒎烯、辛醇、12醇等為促透皮吸收物質(zhì)，故可能提高療效[18]。沒藥性苦平，具有行氣活血、消腫定痛的功效，用于治療癰疽腫痛、損傷瘀血等癥。乳香和沒藥是常用的中藥藥對(duì)，張錫純?cè)谄渲鳌夺t(yī)學(xué)衷中參西錄》中提出：“二藥并用，為宣通臟腑，流通經(jīng)絡(luò)之要藥，故凡心胃脅痛，肢體關(guān)節(jié)諸痛皆能治之……其通氣活血之力又善治風(fēng)寒濕痹，周身麻木，四肢不遂及一切瘡癰，或瘡硬不痛”[19]。藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)二者在抗血小板聚集和改善循環(huán)方面具有協(xié)同作用[20]。冰片性辛苦微寒，具有開竅醒神、清熱止痛之效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究[21-22]證實(shí)其具有消炎止痛、改善循環(huán)等作用?！侗静菅芰x》記載其作用特點(diǎn)是“獨(dú)行則勢(shì)弱，佐使則有功”[23]，歷代用其作為方劑的佐使藥物。冰片有可以有效提高其他藥物透皮作用，現(xiàn)代研究[24]證實(shí)其可以促進(jìn)生理屏障的開放。消炎止痛膏全方以大黃、玄明粉清熱解毒、活血止痛；乳香、沒藥活血化瘀，消腫止痛；馬錢子透達(dá)關(guān)節(jié)，通絡(luò)止痛；伍以冰片清熱透達(dá)，增強(qiáng)其他藥物清熱活血、消腫止痛之功。全方藥物精煉，配伍恰當(dāng)，臨床用途廣泛，如各種關(guān)節(jié)炎、跌打損傷、闌尾炎、膽囊炎、腮腺炎等，屬熱毒蘊(yùn)結(jié)、氣滯血瘀者。

臨床研究結(jié)果說明消炎止痛膏對(duì)RA活動(dòng)期關(guān)節(jié)炎癥的療效肯定，對(duì)于關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、關(guān)節(jié)發(fā)熱、壓痛均有顯著改善，明顯優(yōu)于安慰劑。同時(shí)未發(fā)現(xiàn)本藥物有明顯不良反應(yīng)。綜上所述，清熱解毒活血法外治RA活動(dòng)期具有較好療效，值得進(jìn)一步深入研究。

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(2014-05-30收稿 責(zé)任編輯：徐穎)

Study on External Therapy of Rheumatoid Arthritis by Heat Detoxification and Blood Acceleration

Li Bin1，Tang Jinyang1，Zhou Caiyun1,Kou Qiu ai2,Fang Dingya1

(1RheumatologyofXiYuanHospital,ChinaAcademyofChineseMedicalSciences，Beijing100091,China；2ChineseMedicalHealthCareResearchCenterofXiyuanHospital，Beijing100091,China)

Objective:To observe the clinical efficacy and safety of the external therapy by heat detoxification and blood acceleration in treating active RA.Methods:In this double-blinded parallel controlled clinical trail,120 patients with active RA were randomly divided into two groups,with 60 cases in each.The intervention of the treatment group was sticking Xiaoyanzhitong Paste on one suffered joint one piece a day.The Patients in control group received Placebo.Clinical and laboratory parameters were observed and tested in two groups before and after the two-week treatment course.Results:The total efficiency rate of the treatment group (60.4%) was significantly better than that of the control group (20.0%) (P<0.01).Comparison of the total score of joint symptoms and VAS between two groups showed the same result (P<0.01).ESR in the treatment group decreased obviously,but no significant difference was detected between the two groups.The incidence of adverse events was similar between the two groups (P>0.05).Conclusion:The study proves that compared with placebo,Xiaoyanzhitong Paste is a better anti-inflammatory analgesic for patients with active RA.Main symptoms are significantly improved,while no obvious adverse events are seen in the study.External therapy by heat detoxification and blood acceleration may be a safe and effective treatment for active RA.

Heat detoxification and Blood acceleration；Xiaoyanzhitong-Paste; Rheumatoid arthritis；Active stage; External Therapy

“十一五”國(guó)家科技支撐項(xiàng)目：中醫(yī)外治特色療法和外治技術(shù)示范研究項(xiàng)目—消炎止痛膏治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床示范性研究(編號(hào)：2008BAI53B018)

寇秋愛，E-mail：kouqiuai@163.com

R255.6;R244.9

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2015.04.011